Zonisamid-neuraxpharm 200 mg Tabletten

Zonisamid-neuraxpharm wird angewendet als:

• Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie (siehe Abschnitt 5.1)

• Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung - Erwachsene

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Bei Erwachsenen kann Zonisamid-neuraxpharm als Monotherapie eingesetzt oder zu einer bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Die empfohlenen Dosissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 1 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Absetzen

Muss die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an erwachsenen Patienten wurden Dosisreduktionen von 100 mg in wöchentlichen Abständen bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika vorgenommen (sofern dies erforderlich war).

Tabelle 1: Erwachsene - empfohlenes Dosissteigerungs- und Erhaltungsregime

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Zonisamid-neuraxpharm bei speziellen Patientengruppen

Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren)

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Zonisamid-neuraxpharm muss zu einer bestehenden Therapie für Kinder ab 6 Jahren hinzugefügt werden.

Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Die empfohlenen Dosissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Behandelnde Ärzte sollen Kinder und deren Eltern/Betreuer auf die in einem Kasten speziell hervorgehobenen Hinweise für Patienten zur Hitzschlagvermeidung in der Gebrauchsinformation aufmerksam machen (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Tabelle 2: Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren) - empfohlenes Dosissteigerungs- und Erhaltungsregime

Hinweis:

a. Damit eine Aufrechterhaltung der therapeutischen Dosis gewährleistet ist, sollte das Gewicht des Kindes regelmäßig kontrolliert und die Dosis an etwaige Gewichtsveränderungen bis zu einem Körpergewicht von 55 kg angepasst werden. Das Dosisschema beträgt 6 bis

8 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 500 mg/Tag.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zonisamid bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Körpergewicht unter 20 kg sind bisher noch nicht erwiesen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten.

Mit den handelsüblichen Dosisstärken von Zonisamid-neuraxpharm ist es nicht immer möglich, die genaue berechnete Dosis zu erzielen. In diesen Fällen wird deshalb empfohlen, die Gesamtdosis Zonisamid-neuraxpharm auf die nächste höhere oder niedrigere verfügbare Dosis, die mit den handelsüblichen Dosisstärken von Zonisamid-neuraxpharm (25 mg, 50 mg und 100 mg) erzielt werden kann, auf- oder abzurunden.

Absetzen

Muss die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen wurden Dosisreduktionen in Schritten von ca. 2 mg/kg (in Übereinstimmung mit dem in Tabelle 3 angegebenen Behandlungsplan) in wöchentlichen Abständen vorgenommen.

Tabelle 3: Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren) - empfohlenes Dosisreduktionsschema

Hinweis:

* Alle Dosen sind einmal täglich einzunehmen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonisamid bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte sollten auch das Sicherheitsprofil von Zonisamid bedenken (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonisamid-neuraxpharm erforderlich sein kann. Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird eine Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit geringfügiger bis mäßiger Leberfunktionsstörung. Eine langsamere Auftitrierung von Zonisamid-neuraxpharm kann erforderlich sein.

Art der Anwendung

Zonisamid-neuraxpharm Tabletten sind zum Einnehmen bestimmt.

Zonisamid-neuraxpharm 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg Tabletten:

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Zonisamid-neuraxpharm kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamide.

Hautausschläge unbekannter Ursache

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonisamid-neuraxpharm einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, die unabhängig davon Hautausschläge verursachen können.

Anfallsaktivität bei Absetzen

In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm bei Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern.

Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit Zonisamid-neuraxpharm, sobald mit Zonisamid-neuraxpharm in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen.

Sulfonamid-Reaktionen

Zonisamid-neuraxpharm ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann.

Über Fälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurde berichtet. Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einen etwaigen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokulärer Druck festgestellt werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschließlich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben.

Bei der Anwendung von Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonisamid-neuraxpharm nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nierensteine

Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonisamid-Therapie. Außerdem können Patienten, die andere potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose

Metabolische Azidose mit Hyperchloridämie und non-Anionenlücke (verringerter Serum-Bicarbonatspiegel unterhalb des Referenzbereiches ohne gleichzeitige chronisch respiratorische Alkalose) können im Zusammenhang mit einer Zonisamid-Behandlung auftreten. Metabolische Azidose kann durch vermehrte Ausscheidung von Bicarbonat-Ionen über die Niere infolge der Hemmung der Carboanhydrase durch Zonisamid verursacht werden. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Zonisamid sowie nach der Markteinführung beobachtet.

In der Regel tritt eine durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose frühzeitig während der Behandlung auf, wenngleich auch ein späteres Auftreten nicht ausgeschlossen ist. Der Umfang der Absenkung des Bicarbonatspiegels ist zumeist leicht bis moderat (durchschnittlich ~3,5 mEq/l bei einer Dosierung von 300 mg täglich für Erwachsene); seltener treten stärkere Absenkungen auf.

Begleiterkrankungen oder Behandlungen, die das Auftreten einer Azidose begünstigen (Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhö, Operationen, ketogene Diät oder Medikamente) können die durch Zonisamid hervorgerufene Absenkung des Bicarbonatspiegels noch weiter verstärken.

Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten metabolischen Azidose scheint bei jüngeren Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung gezogen werden, wenn neben der Zonisamidtherapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einem gesteigerten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Beim Auftreten und Fortbestehen einer metabolischen Azidose ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm (durch Ausschleichen oder Reduktion einer therapeutischen Dosis) zu erwägen, da sich eine Osteopenie entwickeln kann.

Insofern die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm trotz bestehender Azidose fortgesetzt werden soll, sollte eine alkalisierende Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die metabolische Azidose hat das Potenzial, zu einer Hyperammonämie zu führen. Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde während der Zonisamid-Behandlung berichtet. Das Risiko für eine Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z. B. Valproat), oder die eine zugrundeliegenden Störung des Harnstoffzyklus oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität der Leber aufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie oder mentale Veränderungen entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.

Zonisamid-neuraxpharm ist bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Carboanhydraseinhibitoren wie Topiramat oder Acetazolamid erhalten, mit Vorsicht anzuwenden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche, und Abschnitt 4.5).

Hitzschlag

Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet (ausführliche Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche). Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonisamid-neuraxpharm in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Pankreatitis

Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonisamid-neuraxpharm einnehmen und die klinischen Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und - amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Rhabdomyolyse

Für Patienten, die Zonisamid-neuraxpharm einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm und bis zu einen Monat nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Zonisamid-neuraxpharm darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Zonisamid behandelt werden, sollten fachärztlichen Rat einholen. Vor Beginn der Behandlung sollten Frauen über die möglichen Auswirkungen von Zonisamid auf den Fötus umfassend informiert werden und diese verstehen.

Die Risiken sollten im Gespräch mit der Patientin gegen den Nutzen abgewogen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm sollte bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen, bevor sie schwanger werden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt

wird. Frauen im gebärfähigen Alter, die Zonisamid-neuraxpharm einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein.

Ärzte, die Patientinnen mit Zonisamid-neuraxpharm behandeln, sollten sicherstellen, dass die Patientinnen ausführlich über die Notwendigkeit der Anwendung geeigneter wirksamer kontrazeptiver Maßnahmen informiert sind, und sollten auf der Basis der individuellen klinischen Situation der Patientin beurteilen, ob orale Kontrazeptiva beziehungsweise die Dosierung der Bestandteile oraler Kontrazeptiva geeignet sind.

Körpergewicht

Zonisamid-neuraxpharm kann zu Gewichtsverlust führen. Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Kinder und Jugendliche

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder.

Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.

Hitzschlag und Dehydratation

Überwiegend bei Kindern und Jugendlichen wurde über Fälle von vermindertem Schwitzen und erhöhter Körpertemperatur berichtet. Es wurden einige Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung diagnostiziert. Es liegen Berichte über Fälle von Hitzschlag vor, die eine stationäre Behandlung erforderten und tödlich verliefen. Die meisten Meldungen erfolgten in Phasen warmen Wetters. Die Ärzte sollten mit den Patienten und deren Betreuern über die möglichen schwerwiegenden Folgen eines Hitzschlags, über die Situationen, in denen ein

Hitzschlag auftreten kann und über die zu ergreifenden Maßnahmen im Fall von Anzeichen und Symptomen eines Hitzschlags sprechen.

Die Patienten und deren Betreuer müssen gewarnt werden, damit sie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten und die Exposition gegenüber extremen Temperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder, Jugendliche und deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Gebrauchsinformation aufmerksam machen. Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydratation, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollte ein Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm in Erwägung gezogen werden.

Zonisamid-neuraxpharm sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu gehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Körpergewicht

Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Zonisamid-neuraxpharm wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäß den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Inzidenz von zu niedrigem Körpergewicht ist quer durch alle Altersgruppen einheitlich (siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der potenziell schwerwiegenden Auswirkungen eines Gewichtsverlusts bei Kindern sollte das Körpergewicht bei dieser Patientengruppe regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, andernfalls sollte Zonisamid-neuraxpharm abgesetzt werden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Die Langzeitauswirkungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Metabolische Azidose

Das Risiko für das Auftreten einer Zonisamid-induzierten metabolischen Azidose scheint bei Kindern und Jugendlichen höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4 - Metabolische Azidose; zur Inzidenz von erniedrigten Bicarbonatspiegeln siehe Abschnitt 4.8). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zonisamid-neuraxpharm sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierensteine

Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Nierensteine). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen.

Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonisamid-Therapie. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn

der Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonisamid-neuraxpharm abgesetzt werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonisamid-neuraxpharm in Erwägung gezogen werden.

Kognition

Eine bei Epileptikern aufgetretene Beeinträchtigung der Kognition war mit der Grunderkrankung und/oder der Gabe von Antiepileptika assoziiert. In einer an Kindern und Jugendlichen durchgeführten placebokontrollierten Studie mit Zonisamid war der Anteil von Patienten mit beeinträchtigter Kognition in der Zonisamid-Gruppe zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Auswirkungen von Zonisamid-neuraxpharm auf Cytochrom-P450-Enzyme

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25 %) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das Doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonisamid-neuraxpharm die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonisamid-neuraxpharm

Antiepileptika

Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonisamid zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Natriumvalproat.

Orale Kontrazeptiva

In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-state-Dosierung von Zonisamid Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem Kombinationspräparat nicht.

Carboanhydraseinhibitoren

Zonisamid-neuraxpharm darf bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Carboanhydraseinhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid behandelt werden, nur mit Vorsicht angewendet werden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Zonisamid-neuraxpharm darf nicht als Begleitmedikation bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, die andere Carboanhydrasehemmer wie Topiramat und Acetazolamid erhalten (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

P-gp-Substrat

In einer In-vitro-Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit einer IC50 von 267 μmol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte.

Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zonisamid-neuraxpharm durch andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid. Eine Kombination von Zonisamid-neuraxpharm mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden.

Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferasen und Konjugation mit Glukuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:

• Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonisamid-neuraxpharm zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonisamid-neuraxpharm Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierungen von Zonisamid-neuraxpharm und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

• CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Expositionsparameter von Zonisamid auszuüben. Steady-state-Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zonisamid-neuraxpharm Dosis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Zonisamid-neuraxpharm Behandlung und bis zu einen Monat nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Zonisamid-neuraxpharm darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus

rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Zonisamid behandelt werden, sollten fachärztlich beraten werden. Vor Beginn der Behandlung sollten Frauen umfassend über die möglichen Auswirkungen von Zonisamid-neuraxpharm auf den Fötus informiert werden und diese verstehen. Die Risiken sollten im Gespräch mit der Patientin gegen den Nutzen abgewogen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Zonisamid sollte bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit Zonisamid erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen, bevor sie schwanger werden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird.

Wie bei allen Antiepileptika sollte ein plötzliches Absetzen von Zonisamid vermieden werden, da dies zu Durchbruchanfällen führen kann, die ernsthafte Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Das Risiko für angeborene Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten gemeldeten Fehlbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als eine Monotherapie.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zonisamid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Beim Menschen ist das potenzielle Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen nicht bekannt.

Daten aus einer Register-Studie weisen auf einen Anstieg des Anteils an Säuglingen hin, die mit niedrigem Geburtsgewicht (engl. low birth weight; kurz LBW), zu früh oder zu klein für das Gestationsalter (engl. small for gestational age; kurz SGA) geboren wurden. Diese Anstiege liegen zwischen ca. 5 % und 8 % für LBW, zwischen ca. 8 % und 10 % für Frühgeborene und zwischen ca. 7 % und 12 % für SGA, jeweils verglichen mit Müttern, die mit einer Lamotrigin-Monotherapie behandelt wurden.

Zonisamid-neuraxpharm darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wird Zonisamid-neuraxpharm während der Schwangerschaft verordnet, sollten die Patientinnen ausführlich über den potenziellen Schaden für den Fötus informiert werden, und es wird die Anwendung der minimalen wirksamen Dosis zusammen mit einer sorgfältigen Überwachung empfohlen.

Stillzeit

Zonisamid wird in die Muttermilch ausgeschieden; die Konzentration in der Muttermilch ist mit der im mütterlichen Plasma vergleichbar. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm verzichtet werden soll / die Behandlung mit Zonisamid-neuraxpharm zu unterbrechen ist. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie mit Zonisamid-neuraxpharm wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Über die Wirkungen von Zonisamid auf die menschliche Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Studien an Tieren haben Veränderungen der Fertilitätsparameter gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da es aber bei einigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung zu Benommenheit oder Konzentrationsstörungen kommen kann, muss den Patienten geraten werden, bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie beim Fahren und Bedienen von Maschinen, vorsichtig zu sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zonisamid wurde in klinischen Studien bei über 1200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zonisamid mindestens ein Jahr lang. Außerdem liegen in Japan seit 1989 und in den USA seit dem Jahr 2000 weitreichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor.

Es sollte bedacht werden, dass Zonisamid ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonisamid als Zusatztherapie waren Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und Anorexie. In einer randomisierten, kontrollierten Studie zur Monotherapie, in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen Absinken der Bicarbonatserumspiegel, Appetitverlust und Gewichtsabnahme. Die Inzidenz von stark erniedrigten Bicarbonatspiegeln im Serum (mit Abnahmen auf unter 17 mEq/l und um mehr als 5 mEq/l) lag bei 3,8 %. Die Inzidenz von deutlichen Gewichtsabnahmen von 20 % oder mehr lag bei 0,7 %.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Mit Zonisamid im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung aufgetreten sind, sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt. Die Häufigkeiten sind gemäß folgendem Schema angegeben:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100, < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1 000, < 1/100 Selten ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Sehr selten < 1/10 000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 4: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zonisamid aus klinischen Studien als Zusatztherapie und aus der Post-Marketing-Überwachung

Außerdem gab es Einzelfälle eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Patienten mit Epilepsie (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients [SUDEP]), die Zonisamid erhielten.

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus einer randomisierten kontrollierten Studie zur Monotherapie, in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde

† MedDRA Version 13.1

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine gepoolte Auswertung von Sicherheitsdaten bei 95 älteren Patienten hat eine im Vergleich zur Erwachsenenpopulation relativ höhere Meldehäufigkeit von peripheren Ödemen und Pruritus ergeben.

Eine Überprüfung der Post-Marketing-Daten lässt vermuten, dass Patienten ab 65 Jahren häufiger als die Allgemeinbevölkerung folgende Ereignisse melden: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS).

Kinder und Jugendliche

In placebo-kontrollierten klinischen Studien entsprach das Nebenwirkungsprofil von Zonisamid bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren dem von Erwachsenen.

Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschließlich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5 %; 14,6/1000 Patientenjahre): 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10 % innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4 % der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).

Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 pädiatrischen Patienten (183 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 237 Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mit einer mittleren Expositionsdauer von ungefähr 12 Monaten) zeigten eine relativ höhere Meldehäufigkeit von Pneumonie, Dehydratation, reduziertem Schwitzen, abnormalen Leberfunktionswerten, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Epistaxis und Rhinitis, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag und Ekzem sowie Fieber als die Erwachsenenpopulation (dies gilt insbesondere für Patienten unter 12 Jahren) sowie eine niedrige Inzidenz von Amnesie, Kreatininanstiegen, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Die Inzidenz einer Körpergewichtsabnahme von 10 % oder mehr lag bei 10,7 % (siehe Abschnitt 4.4). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer Überdosis von Zonisamid und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Antidote für eine Überdosierung mit Zonisamid-neuraxpharm zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertszeit, daher können seine Wirkungen anhalten.

Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.