CRYSVITA 30 MG SOLUCION INYECTABLE
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Interacciones con
Restricciones
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - CRYSVITA 30 MG
CRYSVITA está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X en niños y adolescentes de 1 a 17años con signos radiográficos de enfermedad ósea, y en adultos.
CRYSVITA está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia relacionada con FGF23 en la osteomalacia inducida por tumor asociada a tumores mesenquimales fosfatúricos que no se pueden curar por resección o que no se pueden localizar en niños y adolescentes de 1 a 17años y en adultos.
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedades óseas metabólicas.
Posología
Se deben suspender el fosfato oral y los análogos de la vitaminaD activa (p.ej., calcitriol) 1semana antes de iniciar el tratamiento. No obstante, dado que burosumab aumenta la síntesis de vitaminaD activa (ver sección5.1), se deben evaluar las necesidades de tratamiento restitutivo o complementario con vitaminaD inactiva del paciente. Se puede iniciar o continuar el tratamiento restitutivo o complementario de vitaminaD con formas inactivas de acuerdo con las directrices locales siempre que se realice un control de los niveles séricos de calcio y de fosfato. Al inicio, la concentración sérica de fosfato en ayunas debe estar por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad (ver sección4.3).
La concentración sérica de calcio se debe vigilar antes de iniciar el tratamiento y 1-2semanas después del inicio y de los ajustes de la dosis, además de los controles periódicos durante el tratamiento (ver sección4.4.)
Hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH, por sus siglas en inglés)
Administración en niños y adolescentes con XLH de 1 a 17años
La dosis de inicio recomendada en niños y adolescentes de 1 a 17años es 0,8mg/kg de peso corporal administrados cada 2semanas. Las dosis se deben redondear a los 10mg más próximos. La dosis máxima es 90mg.
Se debe vigilar la concentración sérica de fosfato en ayunas según sea adecuado durante el tratamiento con burosumab, incluido después de un ajuste de dosis, para garantizar que se mantiene dentro de los valores de referencia ajustados a la edad. Las muestras de sangre para la determinación del fosfato sérico siempre se deben obtener unas 2semanas después de la administración.
Tras iniciar el tratamiento con burosumab, se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas cada 2semanas durante el primer mes de tratamiento, cada 4semanas durante los siguientes 2meses de tratamiento y, a partir de entonces, según proceda. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe mantener la misma dosis.
Si la concentración sérica de fosfato en ayunas no está dentro de los valores de referencia, puede ser preciso ajustar la dosis (aumento/disminución) (ver más abajo). Se debe repetir la determinación de la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después de un ajuste de dosis. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores de referencia al repetir la determinación, se debe mantener la nueva dosis; de lo contrario, se debe considerar otro ajuste de dosis.
Aumento de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad, se puede aumentar la dosis de forma escalonada en incrementos de 0,4mg/kg hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg (dosis máxima de 90mg). Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después del ajuste de dosis. No se debe ajustar la dosis de burosumab con una frecuencia superior a cada 4semanas.
Disminución de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está por encima de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe suspender la siguiente dosis y se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas en un plazo de 2semanas. El paciente debe tener la concentración sérica de fosfato en ayunas por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad para volver a iniciar la administración de burosumab a la mitad de la dosis previa, redondeando la cantidad de la forma descrita anteriormente. Si la concentración sigue por debajo de los valores de referencia tras la primera dosis de reinicio, la dosis se podrá aumentar según se describe en «Aumento de la dosis» (arriba).
Conversión de la dosis a la edad de 18años
Los niños y adolescentes de 1 a 17años de edad deben ser tratados según la guía posológica descrita anteriormente. A los 18años de edad, el paciente debe pasar a la dosis para adultos y al esquema de administración que se indica a continuación.
Administración en adultos con XLH
La dosis de inicio recomendada para los adultos es de 1,0mg/kg de peso corporal, redondeada a los 10mg más próximos hasta una dosis máxima de 90mg, administrada cada 4semanas.
Después de iniciar el tratamiento con burosumab, se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas cada 2semanas durante el primer mes de tratamiento, cada 4semanas durante los siguientes 2meses y, a partir de entonces, según proceda. Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 2semanas después de la dosis anterior de burosumab. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores normales, se debe continuar con la misma dosis.
Disminución de la dosis
Si la concentración de fosfato está por encima del límite superior de los valores normales, se debe suspender la siguiente dosis y se debe volver a determinar la concentración de fosfato en un plazo de 2semanas. El paciente debe tener la concentración sérica de fosfato por debajo de los valores normales antes de reiniciar burosumab. Una vez que la concentración sérica de fosfato esté por debajo de los valores normales, se puede reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis inicial hasta una dosis máxima de 40mg cada 4semanas. Se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato 2semanas después de cualquier cambio en la dosis.
Si la concentración sigue por debajo de los valores de referencia tras la primera dosis de reinicio, la dosis se podrá aumentar a criterio del médico en incrementos de hasta 1,0mg/kg, redondeada a los 10mg más próximos (hasta una dosis máxima (total) de 90mg por administración), administrada cada 4semanas. Se debe volver a evaluar la concentración sérica de fosfato 2semanas después del ajuste de dosis.
Osteomalacia inducida por tumor (TIO, por sus siglas en inglés)
La posología en niños y adolescentes con TIO de 1año a 17años se ha determinado a partir del modelado y simulación farmacocinética (ver sección5.2).
Administración en niños con TIO de 1 a 12años
La dosis de inicio recomendada en niños de 1 a 12años es 0,4mg/kg de peso corporal administrados cada 2semanas. Las dosis se deben redondear a los 10mg más próximos. La dosis máxima es 90mg.
Aumento de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato está por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad, se puede aumentar la dosis de forma escalonada. Las dosis se deben aumentar en un incremento inicial de 0,6mg/kg con incrementos posteriores, en función de la respuesta del paciente al tratamiento, de 0,5mg/kg (hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg) redondeando la cantidad de la forma descrita anteriormente, hasta una dosis máxima de 90mg, administrada cada 2semanas. Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después del ajuste de dosis. No se debe ajustar la dosis de burosumab con una frecuencia superior a cada 4semanas.
Administración en adolescentes con TIO de 13 a 17años
La dosis de inicio recomendada en adolescentes de 13 a 17años es 0,3mg/kg de peso corporal administrados cada 2semanas. Las dosis se deben redondear a los 10mg más próximos. La dosis máxima es 180mg.
Aumento de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato está por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad, se puede aumentar la dosis de forma escalonada. Las dosis se deben aumentar en un incremento inicial de 0,3mg/kg con incrementos posteriores de entre 0,2mg/kg y 0,5mg/kg (el incremento de la dosis depende de la respuesta de la concentración sérica de fosfato del paciente al tratamiento), redondeando la cantidad de la forma descrita anteriormente, hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg (dosis máxima de 180mg), administrada cada 2semanas. Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después del ajuste de dosis. No se debe ajustar la dosis de burosumab con una frecuencia superior a cada 4semanas.
Administración en niños y adolescentes con TIO de 1 a 17años
Se debe vigilar la concentración sérica de fosfato en ayunas según sea adecuado durante el tratamiento con burosumab, incluido después de un ajuste de dosis, para garantizar que se mantiene dentro de los valores de referencia ajustados a la edad. Las muestras de sangre para la determinación del fosfato sérico siempre se deben obtener unas 2semanas después de la administración.
Después de iniciar el tratamiento con burosumab, se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas cada 2semanas durante el primer mes de tratamiento, cada 4semanas durante los siguientes 2meses y, a partir de entonces, según proceda. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe continuar con la misma dosis. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas no está dentro de los valores de referencia, puede ser preciso ajustar la dosis (aumento/disminución) (ver más abajo). Se debe repetir la determinación de la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después de un ajuste de dosis. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores de referencia al repetir la determinación, se debe mantener la nueva dosis; de lo contrario, se debe considerar otro ajuste de dosis.
Disminución de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato está por encima de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe suspender la siguiente dosis y se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas en 2semanas. Una vez que la concentración sérica de fosfato esté por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad, se puede reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis previa redondeando la cantidad de la forma descrita anteriormente. Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4semanas después del ajuste de dosis. Si la concentración sigue estando por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad después de reiniciar la dosis, esta se puede ajustar aún más.
Conversión de la dosis a la edad de 18años
A los 18años de edad, el paciente debe pasar a la dosis y al esquema de administración para adultos que se indica a continuación.
Administración en adultos con TIO
La dosis de inicio recomendada para los adultos es 0,3mg/kg de peso corporal, redondeados a los 10mg más próximos, administrados cada 4semanas.
Después de iniciar el tratamiento con burosumab, se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas cada 4semanas, 2semanas después de cada dosis durante los primeros 3meses de tratamiento y, a partir de entonces, según proceda. Si la concentración sérica de fosfato está dentro de los valores de referencia, se debe mantener la misma dosis.
Aumento de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato está por debajo de los valores de referencia, se puede aumentar la dosis de forma escalonada. Las dosis se deben aumentar en un incremento inicial de 0,3mg/kg con incrementos posteriores de entre 0,2mg/kg y 0,5mg/kg (la dosis depende de la respuesta del paciente al tratamiento), hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg (dosis máxima de 180mg), administrada cada 4semanas. Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 2semanas después del ajuste de dosis.
Para los pacientes cuya concentración sérica de fosfato siga estando por debajo de los valores de referencia, a pesar de administrar la dosis máxima cada 4semanas, se puede dividir la dosis previa y administrarla cada 2semanas, con incrementos según proceda, como se ha descrito anteriormente, hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg cada 2semanas (dosis máxima de 180mg).
Disminución de la dosis
Si la concentración sérica de fosfato está por encima de los valores de referencia, se debe suspender la siguiente dosis y se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas en 2semanas. El paciente debe tener una concentración sérica de fosfato por debajo de los valores de referencia antes de reiniciar el tratamiento con burosumab. Una vez que la concentración sérica de fosfato esté por debajo de los valores de referencia, se puede reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis previa aproximadamente, administrada cada:
- 4semanas (en los pacientes que recibían la dosis cada 4semanas antes de la interrupción)
- 2semanas (en los pacientes que recibían la dosis cada 2semanas antes de la interrupción)
Se debe determinar la concentración sérica de fosfato 2semanas después de cualquier cambio en ladosis.
Si la concentración sigue estando por debajo de los valores de referencia después de reiniciar la dosis, esta se puede ajustar aún más.
Interrupción de la dosis en pacientes pediátricos y adultos con TIO
Si un paciente se somete a un tratamiento del tumor subyacente (es decir, extirpación quirúrgica o radioterapia), se debe interrumpir el tratamiento con burosumab.
Una vez finalizado el tratamiento del tumor subyacente, se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato antes de reiniciar el tratamiento con burosumab. El tratamiento con burosumab se debe reanudar con la dosis inicial original del paciente si la concentración sérica de fosfato se mantiene por debajo del límite inferior de los valores de referencia normales. Siga el ajuste de dosis recomendado anteriormente para mantener la concentración sérica de fosfato dentro de los valores de referencia normales.
Para todos los pacientes con TIO, se debe suspender el tratamiento si el médico a cargo del tratamiento considera que no se observa una mejoría significativa en los marcadores bioquímicos o clínicos de la respuesta, a pesar de que se haya administrado la dosis máxima.
Todos los pacientes
A fin de reducir el riesgo de mineralización ectópica, se recomienda que la concentración sérica de fosfato en ayunas esté en el límite inferior de los valores de referencia normales (ver sección4.4).
Dosis olvidada
Por razones prácticas en caso necesario, los tratamientos se pueden administrar con un margen de 3días antes o después de la fecha programada de tratamiento. Si un paciente se salta una dosis, se debe reanudar la administración de burosumab lo antes posible a la dosis prescrita.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No hay datos disponibles o estos son limitados en pacientes con insuficiencia renal. No se debe administrar burosumab a pacientes con enfermedad renal grave o terminal (ver sección4.3).
Población pediátrica
Hipofosfatemia ligada al cromosomaX (XLH)
No se ha establecido la seguridad y eficacia de burosumab en pacientes pediátricos con XLH menores de 1año en estudios clínicos.
Osteomalacia inducida por tumor (TIO)
No se ha establecido la seguridad y eficacia de burosumab en pacientes pediátricos con TIO en estudios clínicos.
Pacientes de edad avanzada
Los datos disponibles de pacientes mayores de 65años son limitados.
Forma de administración
Vía subcutánea.
Burosumab se debe inyectar en la parte superior del brazo, abdomen, nalga o muslo.
El volumen máximo de medicamento por zona de inyección es 1,5ml. Si es necesario administrar más de 1,5ml un día de administración concreto, se debe repartir el volumen total de medicamento y administrar en dos o más zonas de inyección diferentes. Se debe ir rotando la zona de inyección y controlar cuidadosamente para detectar signos de posibles reacciones (ver sección4.4).
Para consultar las instrucciones de manipulación de burosumab antes de la administración, ver sección6.6.
Para algunos pacientes, la autoadministración o la administración por un cuidador del vial o de la jeringa precargada pueden ser adecuadas. Cuando no se prevean modificaciones inmediatas de la dosis, la administración puede ser realizada por una persona formada adecuadamente en técnicas de inyección. La primera dosis autoadministrada tras iniciar el medicamento o cambiar la dosis se debe realizar bajo la supervisión de un profesional sanitario. El control clínico del paciente, incluido el control de los niveles de fosfato, debe continuar según sea necesario y como se indica a continuación. Al final del prospecto se incluye una sección detallada de «Instrucciones de uso» destinada al paciente.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Administración simultánea con fosfato oral o análogos de la vitaminaD activa (ver sección4.5).
Concentración sérica de fosfato en ayunas por encima de los valores de referencia normales ajustados a la edad debido al riesgo de hiperfosfatemia (ver sección4.4).
Pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados en la historia clínica del paciente.
Mineralización ectópica
Se ha observado mineralización ectópica, tal como se manifiesta por la nefrocalcinosis, en pacientes con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH), tratados con fosfato oral y análogos de la vitaminaD activa. Se debe suspender el tratamiento con estos medicamentos al menos 1semana antes de iniciar el tratamiento con burosumab (ver sección4.2).
Se recomienda un control de los signos y síntomas de la nefrocalcinosis, p.ej., con ecografía renal, al inicio del tratamiento y cada 6meses durante los primeros 12meses de tratamiento, y anualmente a partir de entonces. Se recomienda un control de los niveles plasmáticos de fosfatasa alcalina, calcio, hormona paratiroidea (PTH) y creatinina cada 6meses (cada 3meses en los niños de 1 a 2años) o de la forma indicada.
Se aconseja un control de los niveles de calcio y fosfato en orina cada 3meses.
Hiperfosfatemia
Se deben controlar las concentraciones séricas de fosfato en ayunas debido al riesgo de hiperfosfatemia. A fin de reducir el riesgo de mineralización ectópica, se recomienda que la concentración sérica de fosfato en ayunas esté en el límite inferior de los valores de referencia normales ajustados a la edad. Puede ser necesario interrumpir la administración y/o reducir la dosis (ver sección4.2). Se aconseja determinar periódicamente la concentración de fosfato posprandial ensuero.
Para prevenir la hiperfosfatemia, se debe interrumpir el tratamiento con burosumab en los pacientes con osteomalacia inducida por tumor que se someten a tratamiento del tumor subyacente. Se debe reiniciar el tratamiento con burosumab solo si la concentración sérica de fosfato del paciente se mantiene por debajo del límite inferior de los valores de referencia normales (ver sección4.2).
Hipercalcemia e hiperparatiroidismo
Se ha descrito un aumento en el calcio o la hormona paratiroidea en suero en pacientes tratados con burosumab. Determinados factores, como el hiperparatiroidismo, la inmovilización prolongada, la deshidratación, la hipervitaminosisD o la insuficiencia renal, pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia. En particular, se ha descrito hipercalcemia grave en sujetos con hiperparatiroidismo terciario. Se deben determinar las concentraciones séricas de calcio y hormona paratiroidea antes y durante el tratamiento con burosumab (ver sección4.2) En pacientes con hipercalcemia de moderada a grave (>3mmol/l) no se debe administrar burosumab hasta que la hipercalcemia se haya controlado debidamente.
Reacciones en la zona de inyección
La administración de burosumab puede provocar reacciones locales en la zona de inyección. Se debe interrumpir la administración en aquellos pacientes que presenten reacciones graves en la zona de inyección (ver sección4.8) y se debe administrar el tratamiento médico adecuado.
Hipersensibilidad
Las proteínas terapéuticas, como burosumab, pueden asociarse a reacciones de hipersensibilidad. En los estudios clínicos se observaron reacciones de hipersensibilidad leves o moderadas (p.ej., erupción, erupción en la zona de inyección) (ver sección4.8). Se debe suspender el tratamiento con burosumab si aparecen reacciones de hipersensibilidad graves y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado.
Excipiente con efecto conocido
CRYSVITA solución inyectable en viales
Este medicamento contiene 45,91mg de sorbitol en cada vial equivalente a 45,91mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento.
Este medicamento contiene 0,5mg de polisorbato80 en cada vial equivalente a 0,5mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
CRYSVITA 10mg solución inyectable en jeringa precargada
Este medicamento contiene 15,30mg de sorbitol en cada jeringa precargada equivalente a 45,91mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento.
Este medicamento contiene 0,165mg de polisorbato80 en cada jeringa precargada equivalente a 0,5mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
CRYSVITA 20mg solución inyectable en jeringa precargada
Este medicamento contiene 30,61mg de sorbitol en cada jeringa precargada equivalente a 45,91mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento.
Este medicamento contiene 0,335mg de polisorbato80 en cada jeringa precargada equivalente a 0,5mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
CRYSVITA 30mg solución inyectable en jeringa precargada
Este medicamento contiene 45,91mg de sorbitol en cada jeringa precargada equivalente a 45,91mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento.
Este medicamento contiene 0,5mg de polisorbato80 en cada jeringa precargada equivalente a 0,5mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
La administración simultánea de burosumab con fosfato oral o análogos de la vitaminaD activa está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de hiperfosfatemia y de hipercalcemia (ver sección4.3).
Se debe tener precaución cuando se combina burosumab con medicamentos calcimiméticos (es decir, medicamentos que imitan el efecto del calcio en los tejidos activando el receptor de calcio). No se ha estudiado la administración conjunta de estos medicamentos en ensayos clínicos, por lo que se recomienda vigilar estrechamente la concentración sérica de calcio (ver sección4.4).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con burosumab y hasta como mínimo 14semanas tras finalizar el tratamiento.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de burosumab en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
No se recomienda utilizar burosumab durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si burosumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días tras el parto, y sus concentraciones se reducen hasta unos valores bajos poco después. Por consiguiente, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos amamantados durante este breve período. Posteriormente, se podría considerar el uso de burosumab durante la lactancia, únicamente si fuera clínicamente necesario.
Fertilidad
Los estudios realizados en animales han mostrado efectos en los órganos reproductores de los machos (ver sección5.3). No hay datos clínicos disponibles relativos al efecto de burosumab en la fertilidad de los seres humanos. No se realizaron estudios de fertilidad específicos en animales con burosumab.
La influencia de burosumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Puede aparecer mareo tras la administración de burosumab.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma más frecuente (>10%) en pacientes pediátricos con XLH en los ensayos clínicos según los estudios a largo plazo completados con una exposición máxima a burosumab de hasta 214semanas (con un periodo variable de exposición entre la población de seguridad) fueron: tos (55%), reacciones en la zona de inyección (54%), pirexia (50%), cefalea (48%), vómitos (46%), dolor en las extremidades (42%), absceso dental (40%), disminución de la vitaminaD (28%), diarrea (27%), náuseas (21%), erupción (20%), estreñimiento (12%) y caries dental (11%).
Las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma más frecuente (>10%) durante los ensayos clínicos en pacientes adultos con XLH o en pacientes adultos con TIO de acuerdo con los estudios a largo plazo completados hasta una exposición máxima a burosumab de 300semanas (con un periodo de exposición variable entre la población de seguridad) fueron: dolor de espalda (30%), reacción en la zona de inyección (29%), cefalea (28%), infección dental (28%), disminución de la vitaminaD (28%), espasmos musculares (18%), síndrome de piernas inquietas (16%), mareo (16%) y estreñimiento (13%) (ver sección4.4 y «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» a continuación).
Tablas de reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas se presentan en la Tabla1 (XLH, pacientes pediátricos) y en la Tabla2 (XLH y TIO, pacientes adultos).
Las reacciones adversas se presentan conforme al sistema de clasificación de órganos y las categorías de frecuencia, definidas utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla1. Reacciones adversas comunicadas en pacientes pediátricos de 1 a 17años de edad con XLH, observadas en los ensayos clínicos (N=120) y tras la comercialización
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Categoría de frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Absceso dental1 |
| Trastornos endocrinos | Frecuencia no conocida | Hiperparatiroidismo2 (ver sección4.4) |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Poco frecuentes | Hipercalcemia3,4 (ver sección4.4) |
| Frecuencia no conocida | Hipercalciuria5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy frecuentes | Tos6 |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea |
| Muy frecuentes | Mareo7 | |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Vómitos |
| Náuseas | ||
| Diarrea | ||
| Estreñimiento | ||
| Caries dental | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy frecuentes | Erupción8 |
| Frecuentes | Urticaria4 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Mialgia |
| Dolor en las extremidades | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Reacción en la zona de inyección9 |
| Pirexia | ||
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes | Disminución de la vitaminaD10 |
| Frecuentes | Aumento de la hormona paratiroidea en sangre (ver sección4.4)4 | |
| Frecuencia no conocida | Aumento del fosfato en sangre11 |
1Absceso dental incluye: absceso dental, infección dental y dolor dental.
2Hiperparatiroidismo incluye: hiperparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario e hiperparatiroidismo terciario.
3Hipercalcemia incluye: hipercalcemia y aumento del calcio en sangre.
4Observado en los ensayos clínicos, confirmado por la experiencia tras la comercialización.
5Hipercalciuria incluye: hipercalciuria y aumento del calcio en orina.
6Tos incluye: tos y tos productiva.
7Mareo incluye: mareo y mareo por esfuerzo.
8Erupción incluye: erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción prurítica, erupción maculopapular y erupción pustulosa.
9Reacción en la zona de inyección incluye: reacción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, moratón en la zona de inyección, cambio de color en la zona de inyección, molestia en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, hemorragia en la zona de inyección, induración en la zona de inyección, mácula en la zona de inyección y urticaria en la zona de inyección.
10Disminución de la vitaminaD incluye: deficiencia de vitamina D, disminución de 25-hidroxicolecalciferol en la sangre y disminución de la vitamina D.
11Aumento del fosfato en sangre incluye: aumento del fosfato en sangre e hiperfosfatemia.
Tabla2. Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en adultos (N=203) con XLH (N=176) y con TIO (N=27) y tras la comercialización
| Clasificación por órganos del sistemas de MedDRA | Categoría de frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Infección dental1 |
| Trastornos endocrinos | Frecuentes | Hiperparatiroidismo2,3 (ver sección4.4) |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Hipercalcemia3,4 (ver sección4.4) Hipercalciuria5,6 |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea7 |
| Muy frecuentes | Mareo | |
| Muy frecuentes | Síndrome de piernas inquietas | |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Estreñimiento |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Erupción8 Urticaria5 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Dolor de espalda |
| Muy frecuentes | Espasmos musculares | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Reacción en la zona de inyección9 |
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes | Disminución de la vitaminaD10 |
| Frecuentes | Aumento del fosfato ensangre11 Aumento de la hormona paratiroidea en sangre (ver sección4.4)12 |
1Infección dental incluye: absceso dental, infección dental y dolor dental.
2Hiperparatiroidismo incluye: hiperparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario e hiperparatiroidismo terciario.
3Hipercalcemia incluye: hipercalcemia y aumento del calcio en sangre.
4Observado en los ensayos clínicos en pacientes con TIO, confirmado por la experiencia tras la comercialización.
5Observado en los ensayos clínicos en pacientes con XLH, confirmado por la experiencia tras la comercialización.
6Hipercalciuria incluye: hipercalciuria y aumento del calcio en orina.
7Cefalea incluye: cefalea y molestias en la cabeza.
8Erupción incluye: erupción y erupción eritematosa.
9Reacción en la zona de inyección incluye: reacción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, moratón en la zona de inyección, cambio de color en la zona de inyección, molestia en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, hemorragia en la zona de inyección, induración en la zona de inyección, mácula en la zona de inyección, urticaria en la zona de inyección, hipersensibilidad en la zona de inyección e inflamación en la zona de inyección.
10Disminución de la vitaminaD incluye: deficiencia de vitamina D, disminución de 25-hidroxicolecalciferol en sangre y disminución de vitamina D.
11Aumento del fosfato en sangre incluye: aumento del fosfato en sangre e hiperfosfatemia.
12Observado en los ensayos clínicos en pacientes con XLH y TIO, confirmado por la experiencia tras la comercialización.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones en la zona de inyección
Pacientes pediátricos con XLH:
Han aparecido reacciones locales (p.ej., urticaria en la zona de inyección, eritema, erupción, hinchazón, cardenales, dolor, prurito y hematoma) en la zona de inyección. En los estudios pediátricos, aproximadamente un 54% de los pacientes presentó una reacción en la zona de inyección, según los datos de los estudios clínicos. Las reacciones en la zona de inyección fueron por lo general de intensidad leve, aparecieron en el plazo de 1día tras la administración del medicamento, en su mayoría duraron entre 1 y 3días, no requirieron tratamiento y remitieron en casi todos los casos.
Pacientes adultos con XLH o con TIO:
Las reacciones en la zona de inyección fueron, por lo general, de intensidad leve, no requirieron tratamiento y remitieron en casi todos los casos.
En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023-CL303, la frecuencia de las reacciones en la zona de inyección fue del 12% tanto en el grupo de tratamiento con burosumab como con placebo (reacción en la zona inyección, eritema, erupción, cardenales, dolor, prurito y hematoma).
En los pacientes con TIO, la frecuencia de las reacciones en la zona de inyección según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados fue del 22% (reacción en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección e hinchazón en la zona de inyección).
Hipersensibilidad
Pacientes pediátricos con XLH:
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (p.ej., reacciones en la zona de inyección, erupción, urticaria, hinchazón facial, dermatitis, etc.) en el 39% de los pacientes pediátricos, según los datos de los estudios clínicos. Todas las reacciones notificadas fueron de intensidad leve o moderada.
Pacientes adultos con XLH o con TIO:
Las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada.
En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023-CL303, la incidencia de las posibles reacciones de hipersensibilidad fue similar (6%) en los pacientes adultos tratados con burosumab y con placebo.
En los pacientes con TIO, la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad (erupción, erupción medicamentosa e hipersensibilidad) según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados fue del 30%.
Disminución de la vitaminaD
Pacientes pediátricos con XLH:
Se ha observado una disminución de 25hidroxivitaminaD en suero tras iniciar el tratamiento con burosumab en aproximadamente el 8% de los pacientes pediátricos, posiblemente debido al aumento en la conversión a 1,25dihidroxivitaminaD activada. La administración complementaria de vitaminaD inactiva fue efectiva en restaurar los niveles plasmáticos a los valores normales.
Hiperfosfatemia
Pacientes adultos con XLH o con TIO:
En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023- CL303 en el grupo de burosumab, 9sujetos (13,2%) presentaron una concentración sérica alta de fosfato por lo menos en una ocasión; 5 de estos 9sujetos requirieron una reducción de la dosis especificada en el protocolo. Después de iniciar burosumab en el periodo de continuación de tratamiento abierto, 8sujetos (12,1%) del grupo placebo→burosumab presentaron una concentración sérica alta de fosfato. Cuatro de estos 8sujetos requirieron una reducción de la dosis especificada en el protocolo. La dosis de todos los pacientes que cumplieron los criterios especificados en el protocolo se redujo en un 50%. Solo un paciente (1%) requirió una segunda reducción de la dosis debido a la hiperfosfatemia continuada.
En los pacientes con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, el 11% de los pacientes presentó reacciones de hiperfosfatemia, que se trataron con una reducción de ladosis.
Síndrome de piernas inquietas
Pacientes adultos con XLH o con TIO:
En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023- CL303, aproximadamente el 12% del grupo de tratamiento con burosumab y el 8% del grupo de placebo presentaron un empeoramiento del síndrome de piernas inquietas de base o un nuevo caso de síndrome de piernas inquietas de intensidad leve a moderada.
En los pacientes con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, el 11% de los pacientes presentó reacciones de síndrome de piernas inquietas de intensidad leve a moderada.
Inmunogenicidad
Pacientes pediátricos con XLH:
En general, la incidencia de anticuerpos antifármaco contra burosumab en los pacientes pediátricos a los que se administró burosumab, según los datos de los estudios clínicos, fue del10 %. La incidencia de anticuerpos antifármaco neutralizantes en los pacientes pediátricos fue del 3%. No se asociaron reacciones adversas, pérdida de eficacia o cambios en el perfil farmacocinético de burosumab con estos hallazgos.
Pacientes adultos con XLH o con TIO:
La incidencia de pacientes que dieron positivo a anticuerpos antimedicamento contra burosumab en los estudios clínicos de adultos con XLH o con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, fue del15 %. Ninguno de estos pacientes desarrolló anticuerpos antifármaco neutralizantes. No se asociaron reacciones adversas, pérdida de eficacia o cambios en el perfil farmacocinético de burosumab con estos hallazgos.
Reacciones adversas en pacientes pediátricos con TIO
No se dispone de datos en pacientes pediátricos con TIO (ver sección5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del
Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No hay experiencia de sobredosis de burosumab. Se ha administrado burosumab en ensayos clínicos de XLH en pacientes pediátricos sin observarse toxicidad limitante de dosis utilizando dosis de hasta 2,0mg/kg de peso corporal con una dosis máxima de 90mg cada dossemanas. En ensayos clínicos de XLH en adultos, no se ha observado toxicidad limitante de dosis utilizando dosis de hasta 1,0mg/kg o una dosis total máxima de 128mg cada 4semanas. En los ensayos clínicos de TIO en adultos no se ha observado toxicidad limitante de dosis utilizando dosis de hasta 2,0mg/kg o una dosis total máxima de 184mg cada 4semanas.
Manejo
En caso de sobredosis, se recomienda suspender burosumab y controlar la respuesta bioquímica.
Propiedades farmacológicas - CRYSVITA 30 MG
Grupo farmacoterapéutico: medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, otros medicamentos que afectan la estructura ósea y la mineralización, código ATC: M05BX05.
Mecanismo de acción
Burosumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano (IgG1) que se une al factor de crecimiento de fibroblastos23 (FGF23) e inhibe su actividad. Al inhibir el FGF23, burosumab aumenta la reabsorción tubular renal del fosfato y aumenta la concentración sérica de 1,25dihidroxivitaminaD.
Eficacia clínica en pacientes pediátricos con XLH
Estudio UX023-CL301
En el estudio pediátrico UX023‑CL301, 61pacientes de 1 a 12años (56% niñas; 44% niños, edad al recibir la primera dosis, media [DE]: 6,3 [3,31]años) fueron aleatorizados a burosumab (n=29) o al control activo (n=32; fosfato oral y vitaminaD activa). Al entrar en el estudio, todos los pacientes tenían que haber recibido tratamiento con fosfato oral y vitaminaD activa durante un mínimo de 6meses. Todos los pacientes tenían indicios radiográficos de enfermedad ósea debido a XLH (puntuación de la gravedad del raquitismo ≥2). Se inició el tratamiento con burosumab a una dosis de 0,8mg/kg cada 2semanas, y se aumentó a 1,2mg/kg en caso de respuesta inadecuada, determinada según la concentración sérica de fosfato en ayunas. Los pacientes aleatorizados al grupo de control activo recibieron dosis diarias múltiples de fosfato oral y vitaminaD activa.
La variable primaria de eficacia fue el cambio en la gravedad del raquitismo en la semana40, evaluado mediante la puntuación de RGI-C (impresión radiográfica global del cambio), comparado entre los grupos de burosumab y los de control activo.
La RGI-C es una escala de puntuación relativa que compara el raquitismo de un paciente antes y después del tratamiento utilizando una escala ordinal de 7puntos para evaluar el cambio en las mismas anomalías puntuadas en la RSS (como se describe a continuación). Las puntuaciones varían entre –3 (que indica un empeoramiento grave del raquitismo) y +3 (que indica la curación completa del raquitismo).
Se determinó la gravedad del raquitismo pediátrico utilizando la RSS, un método de puntuación radiográfica basado en el grado de deshilachamiento metafisario, la concavidad y la proporción de la placa de crecimiento afectada. En el estudio UX023-CL301, la puntuación en RSS se calculó utilizando una escala predefinida, analizando anomalías específicas en las muñecas y las rodillas.
Todos los pacientes (n=61) completaron el periodo de tratamiento aleatorizado de 64semanas. No se redujo la dosis de ningún paciente y se aumentó la dosis a 1,2mg/kg en 8 (28%) pacientes tratados con burosumab. Un total de 51pacientes entró en el periodo de extensión del tratamiento, 26pacientes en el grupo de control activo→burosumab y 25pacientes en el grupo de burosumab→burosumab, y recibieron tratamiento con burosumab durante un periodo de hasta 124semanas.
Resultados principales de eficacia
Se observó una mayor curación del raquitismo en la semana40 tras el tratamiento con burosumab en comparación con el control activo, y dicho efecto se mantuvo en la semana64, tal como se muestra en la Figura1. Estos resultados se mantuvieron hasta la semana88 (n=21).
Figura1: Puntuación global en RGI-C (media±EE) – Variable primaria de eficacia en las semanas40 y 64 (conjunto de análisis completo)
Resultados secundarios de eficacia
Los resultados de las variables secundarias de eficacia clave de las semanas40 y64 se presentan en la Tabla3. Estos resultados se mantuvieron hasta la semana88 (n=21).
Tabla3: Resultados de las variables secundarias de eficacia
| Variable | Semana | Control activo Medias de mínimos cuadrados (EE) | Burosumab Medias de mínimos cuadrados (EE) | Diferencia (burosumab, controlactivo) |
| Deformidad de extremidad inferior; evaluada con RGI-C (modelo de GEE) | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [IC del 95%: 0,07; 0,72] p=0,0162 |
| 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [IC del 95%: +0,57; +1,37] p<0,0001 | |
| Altura; puntuaciónz | Valor basal | –2,05 (0,87) | –2,32 (1,17) | |
| 40a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [IC del 95%: 0,01; 0,24] p=0,0408 | |
| 64b | +0,02 (0,035) | 0,17 (0,066) | +0,14 [IC del 95%: 0,00; 0,29] p=0,0490 | |
| Gravedad del raquitismo, puntuación toral enRSS | Valor basal | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| 40a | –0,72 (0,162) | –2,08 (0,104) | –1,34 [IC del 95% –1,74; −0,94] p<0,0001 | |
| 64b | –1,01 (0,151) | –2,23 (0,117) | –1,21 [IC del 95%: –1,59; −0,83] p<0,0001 | |
| FA sérica (U/l) | Valor basal | 523 (154) | 511 (125) | |
| 40a | 489 (189) | 381 (99) | –97 [IC del 95%: –138; –56] p<0,0001 | |
| 64b | 495 (182) | 337 (86) | –147 [IC del 95%: –192; –102] p<0,0001 | |
| Prueba de la marcha de 6minutos (m) | Valor basal | 450 (106) | 385 (86) | |
| 40a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [IC del 95%: –0,3; 87]; p=0,0514 | |
| 64b | +29 (17) | +75 (13) | +46 [IC del 95%: 2; 89]; p=0,0399 |
a: cambio hasta la semana40 respecto del valor basal a partir del modelo de ANCOVA.
b: cambio hasta la semana64 respecto del valor basal a partir del modelo de GEE.
Concentración sérica de fosfato
En cada visita del estudio en la que se determinó la concentración sérica de fosfato en los dos grupos, los cambios en la concentración sérica de fosfato respecto del valor basal fueron mayores en el grupo de burosumab que en el grupo de control activo (p<0,0001; modelo de GEE) (Figura2).
Figura2: Concentración sérica de fosfato y cambio respecto del valor basal (mg/dl) (media±EE) por grupo de tratamiento (conjunto de análisis FD)
Nota:La línea discontinua de la figura indica el límite inferior del intervalo de referencia normal de la concentración sérica de fosfato, 3,2mg/dl (1,03mmol/l)
Durante el periodo de extensión del tratamiento (semana66 a semana140), al prolongar el tratamiento con burosumab en ambos grupos (burosumab→burosumab [n=25] y control activo→burosumab [n=26]) se mantuvieron los resultados.
Estudio UX023-CL201
En el estudio pediátrico UX023‑CL201, 52pacientes pediátricos de 5 a 12años (media de 8,5años; DE1,87) con XLH recibieron tratamiento durante un periodo inicial de 64semanas, con administraciones cada 2semanas (cada 2sem.) o cada 4semanas (cada 4sem.). A este periodo le siguieron dos periodos de extensión con administraciones cada 2sem. para todos los pacientes; el primer periodo de hasta 96semanas (total 160semanas) y un periodo adicional de hasta 56semanas para el análisis de seguridad.
Casi todos los pacientes tenían signos radiográficos de raquitismo en la visita basal y habían recibido previamente fosfato oral y análogos de la vitaminaD durante una media (DE) de 7(2,4)años. Este tratamiento convencional se suspendió de 2 a 4semanas antes de iniciar burosumab. La dosis de burosumab se ajustó hasta una concentración sérica diana de fosfato en ayunas de 3,50 a 5,02mg/dl (1,13 a 1,62mmol/l). En las primeras 64semanas, 26 de los 52pacientes recibieron burosumab cada 4sem. Veintiséis de los 52pacientes recibieron burosumab cada 2sem. a una dosis media (mín, máx) de 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) y 1,04(0,4, 2,0)mg/kg en las semanas16, 40 y 64 respectivamente, y hasta una dosis máxima de 2,0mg/kg.
Burosumab aumentó la concentración sérica de fosfato y aumentó el máximo tubular para el fosfato en relación con el filtrado glomerular (TmP/FG). En el grupo de cada 2sem., la concentración sérica media (DE) de fosfato aumentó de 2,38(0,405)mg/dl (0,77[0,131]mmol/l en la visita basal) a 3,3(0,396)mg/dl (1,07[0,128]mmol/l) en la semana40 y se mantuvo hasta la semana64 en 3,35(0,445)mg/dl (1,08[0,144]mmol/l). El aumento de los niveles séricos de fosfato se mantuvo hasta la semana160 (n=52).
Actividad de la fosfatasa alcalina
La media (DE) de actividad total de la fosfatasa alcalina (FA) en suero fue de 459 (105)U/l en la visita basal y disminuyó a 369(76)U/l en la semana64 (-19,6%, p<0,0001); la disminución fue similar en los dos grupos de dosis. En general, la disminución de los niveles séricos de FA se mantuvo hasta la semana160.
El contenido de fosfatasa alcalina sérica procedente de hueso era de 165 (52)μg/l [media (DE)] en la visita basal y de 115(31)μg/l en la semana64 (cambio medio: -28,5%); la disminución fue similar en los dos grupos de dosis. En general, la disminución de los niveles séricos de FA procedente de hueso se mantuvo hasta la semana160.
En el estudio UX023-CL201, se determinó la gravedad del raquitismo pediátrico utilizando la RSS, dela forma descrita anteriormente, que se calculó utilizando una escala predefinida, analizando anomalías específicas en las muñecas y las rodillas. Como complemento a la evaluación con la RSS, se utilizó la escala de puntuación RGI-C. Los resultados se resumen en la Tabla4.
Tabla 4: Respuesta del raquitismo en niños de 5-12años que recibieron burosumab en el estudio UX023-CL201
| Variable | Duración de burosumab (semana) | Tamaño del efecto | |
| Cada 2semanas (N=26) | Cada 4 semanas (N=26) | ||
| Puntuación total en RSS Valor basal medio (DE) Cambio de medias de mínimos cuadrados (EE) desde el valor basal en la puntuación totala (una menor puntuación en RSS indica una mejoría en la gravedad del raquitismo) | 40 | 1,92 (1,2) –1,06 (0,100) (p<0,0001) | 1,67 (1,0) –0,73 (0,100) (p<0,0001) |
| 64 | –1,00 (0,1) (p<0,0001) | –0,84 (0,1) (p<0,0001) | |
| Puntuación global enRGI-C Puntuación de medias de mínimos cuadrados (EE)a (positiva indica curación) | 40 | +1,66 (0,1) (p <0,0001) | +1,47 (0,1) (p <0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p <0,0001) | |
a: Las estimaciones de las medias de mínimos cuadrados y los valoresp provienen del modelo de las ecuaciones de estimación generalizadas teniendo en cuenta la puntuación basal en RSS, las visitas y la pauta posológica y su interacción.
Estudio UX023-CL205
En el estudio pediátrico UX023‑CL205, se evaluó burosumab en 13pacientes con XLH, de 1 a 4años de edad (media 2,9años; DE1,1) durante un periodo de tratamiento de 64semanas. Docepacientes continuaron recibiendo burosumab 96semanas más durante el periodo de extensión, con una duración máxima de 160semanas. Todos los pacientes tenían signos radiográficos de raquitismo en la visita basal y 12pacientes habían recibido fosfato oral y análogos de la vitaminaD durante una media (DE) de 16,7(14,4)meses. Este tratamiento convencional se suspendió de 2 a 6semanas antes de iniciar burosumab. Los pacientes recibieron burosumab a una dosis de 0,8mg/kg cada dos semanas.
La concentración sérica media (DE) de fosfato en ayunas aumentó de 2,51 (0,284)mg/dl (0,81[0,092]mmol/l) en la visita basal a 3,47 (0,485)mg/dl (1,12[0,158]mmol/l) en la semana40 y el aumento de los niveles se mantuvo hasta la semana160.
Actividad de la fosfatasa alcalina en suero
La media (DE) de la actividad total de fosfatasa alcalina en suero fue de 549 (193,8)U/l en la visita basal y se redujo a 335 (87,6) U/l en la semana40 (cambio medio: -36,3%). La disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina total en suero se mantuvo con el tratamiento a largo plazo hasta la semana160.
Puntuación de la gravedad del raquitismo (RSS)
La puntuación media total en RSS mejoró de 2,92(1,367) en la visita basal a 1,19 (0,522) en la semana40, lo que corresponde a un cambio desde la visita basal en el cambio de las medias de mínimos cuadrados (EE) de -1,73 (0,132) (p<0,0001). La RSS se mantuvo hasta las semanas64, 112 y160.
Impresión radiográfica global del cambio (RGI-C)
Tras 40semanas de tratamiento con burosumab, la media de mínimos cuadrados (EE) de la puntuación global en RGI‑C fue de +2,21 (0,071) en los 13pacientes (p<0,0001), lo que demuestra la curación del raquitismo. Los 13pacientes se consideraron respondedores según RGI-C, definido como una puntuación global en RGI-C ≥+2,0. La puntuación global en RGI-C se mantuvo hasta las semanas64, 112 y160.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con burosumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosomaX (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Eficacia clínica en adultos con XLH
Estudio UX023-CL303
El estudio UX023‑CL303 es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 134pacientes adultos con XLH. El estudio constaba de una fase de tratamiento controlado con placebo de 24semanas seguida de un periodo abierto de 24semanas en el que todos los pacientes recibieron burosumab. Durante el estudio, no se permitió el uso de fosfato oral ni de análogos de la vitaminaD activa. Burosumab se administró a una dosis de 1mg/kg cada 4semanas. La variable primaria de este estudio fue la normalización del fosfato sérico durante el periodo doble ciego de 24semanas. Las variables secundarias clave incluyeron el peor dolor medido con la escala del inventario breve del dolor (Brief Pain Inventory, BPI) y la rigidez y la función física medidas con el índice de osteoartritis de las universidades Western Ontario y McMaster (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). Las variables exploratorias incluyeron la curación de las fracturas y seudofracturas, la entesopatía, la prueba de la marcha de 6minutos, la interferencia del dolor medida con la escala BPI, la peor fatiga medida con el inventario breve sobre la fatiga (Brief Fatigue Inventory, BFI) y la puntuación global de fatiga medida con el BFI.
Al entrar en el estudio, la media etaria de los pacientes era de 40años (intervalo de 19 a 66años) y el 35% eran hombres. 66pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con el placebo y 68al tratamiento con burosumab; en la visita basal, la concentración sérica media (DE) de fosfato era de 0,62(0,10)mmol/l [1,92 (0,32)mg/dl] y de 0,66(0,1mmol/l) [2,03 (0,30)mg/dl] en los grupos de placebo y burosumab, respectivamente.
En cuanto a la variable primaria de eficacia, una mayor proporción de los pacientes tratados con burosumab alcanzó una concentración sérica media de fosfato por encima del límite inferior de los valores normales en comparación con el grupo de placebo hasta la semana24 (Tabla5 y Figura3).
Tabla5: Proporción de pacientes adultos que alcanzaron concentraciones séricas medias de fosfato por encima del límite inferior de los valores de referencia normales en el punto medio del intervalo de dosis en el estudio UX023-CL303 (periodo doble ciego)
| Placebo (N=66) | Burosumab (N=68) | |
| Alcanzaron una concentración sérica media de fosfato > límite inferior de los valores de referencia normales en los puntos medios del intervalo de dosis hasta la semana24 - n (%) | 7,6% (5/66) | 94,1% (64/68) |
| IC del 95% | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| Valorpa | <0,0001 |
Los IC del 95% se calculan utilizando el método de la puntuación de Wilson.
a El valorp proviene de las pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para la asociación entre alcanzar la variable primaria y el grupo de tratamiento, con ajustes para las estratificaciones de aleatorización.
Figura3: Concentraciones séricas medias (±EE) máximas de fosfato (mg/dl [mmol/l])
Dolor, función física y rigidez notificados por los pacientes
El cambio respecto del valor basal en la semana24 mostró una diferencia mayor para burosumab en relación con el placebo en el dolor notificado por el paciente (BPI), la función física (índice WOMAC) y la rigidez (índice WOMAC). La diferencia media (EE) entre los grupos de tratamiento (burosumab- placebo) alcanza la significación estadística para la rigidez en WOMAC en la semana24. Los detalles se muestran en la Tabla6.
Tabla6: Puntuaciones de dolor, función física y rigidez notificadas por los pacientes desde la visita basal hasta la semana24 y análisis de la diferencia en la semana24
| Placebo | Burosumab | |
| N=66 | N=68 | |
| El peor dolor del BPIa | ||
| Cambio de las medias de mínimos cuadrados (EE) desde la visita basal | –0,32 (0,2) | –0,79 (0,2) |
| [IC del 95%] | [–0,76; 0,11] | [–1,20; –0,37] |
| Diferencia en las medias de mínimos cuadrados (EE) (burosumab-placebo) | –0,5 (0,28) | |
| Valorp | 0,0919c | |
| Función física del índice WOMACb | ||
| Cambio de las medias de mínimos cuadrados (EE) desde la visita basal [IC del 95%] | +1,79 (2,7) [–3,54; 7,13] | –3,11 (2,6) [–8,12; 1,89] |
| Diferencia en las medias de mínimos cuadrados (EE) | –4,9 (2,5) | |
| Valorp | 0,0478c | |
| Rigidez del índice WOMACb | ||
| Cambio en las medias de mínimos cuadrados (EE) desde la visita basal [IC del 95%] | +0,25 (3,1) [5,89; 6,39] | –7,87 (3,0) [–13,82; –1,91] |
| Diferencia en las medias de mínimos cuadrados (EE) (burosumab-placebo) | –8,12 (3,2) | |
| Valorp | 0,0122 | |
| a La puntuación del peor dolor del BPI va de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor imaginable). b Los dominios de función física y rigidez del índice WOMAC van de 0 (la mejor salud) a 100 (la peor salud). c No significativo tras el ajuste de Hochberg. | ||
Prueba de la marcha de 6minutos
Esta prueba de ejercicio se realizó en todos los pacientes en la visita basal y en las semanas12, 24, 36 y 48 (diferencia en las medias de mínimos cuadrados del cambio desde la visita basal, burosumab → placebo; Tabla7). Las mejorías continuaron hasta la semana48, en la que la distancia en la prueba de marcha aumentó de 357m en la visita basal a 393m en la semana48. Los pacientes que pasaron del placebo a burosumab lograron mejorías similares tras 24semanas de tratamiento.
Tabla7: Distancia en la prueba de marcha de 6minutos (DE) en la visita basal y la semana24; diferencia en las medias de mínimos cuadrados (EE)
| Prueba de marcha de 6minutos, m (DE) | Placebo | Burosumab |
| Visita basal | 367 (103) | 357 (109) |
| Semana24 | 369 (103) | 382 (108) |
| Diferencia en las medias de mínimos cuadrados (EE) de burosumab-placebo | 20 (7,7) | |
Evaluación radiográfica de fracturas y seudofracturas
En el estudio UX023-CL303, se realizó una evaluación esquelética en la visita basal para identificar las fracturas y seudofracturas relacionadas con la osteomalacia. Un 52% (70/134) de pacientes tenía fracturas activas (12%, 16/134) o seudofracturas activas (47%, 63/134) en la visita basal. Después del tratamiento con burosumab, más pacientes mostraron curación de las fracturas y seudofracturas en comparación con el grupo de placebo (Figura4). Durante el periodo de tratamiento controlado con placebo hasta la semana24, se observaron un total de 6nuevas fracturas o seudofracturas en 68pacientes que recibieron burosumab en comparación con 8anomalías nuevas en 66pacientes que recibieron placebo. De todas las fracturas nuevas que se observaron antes de la semana48, la mayoría (10/18) se había curado total o parcialmente al final del estudio.
Figura4: Porcentaje de fracturas y seudofracturas activas curadas en el estudio UX023‑CL303
En la visita basal, la media (DE) de la carga total de entesopatía calcánea (suma de espolones calcáneos superiores e inferiores) era de 5,64 (3,12)cm en el grupo de burosumab y de 5,54 (3,1)cm en el grupo de placebo. En la semana24, la media (DE) de la carga total de entesopatía calcánea era de 5,90 (3,56)cm en el grupo de burosumab→burosumab y de 4,07 (2,38)cm en el grupo de placebo→burosumab.
Para las variables exploratorias de la interferencia del dolor del BPI, la peor fatiga del BFI y la puntuación global de la fatiga del BFI, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.
Histomorfometría ósea en adultos
Estudio UX023-CL304
El estudio UX023‑CL304 es un estudio abierto, de 48semanas, de un solo grupo en pacientes adultos con XLH para evaluar los efectos de burosumab en la mejoría de la osteomalacia determinada mediante la evaluación histológica e histomorfométrica de las biopsias de hueso de la cresta ilíaca. Los pacientes recibieron 1,0mg/kg de burosumab cada 4semanas. Durante el estudio no se permitió el uso de fosfato oral ni de análogos de la vitaminaD activa.
Se inscribieron 14pacientes, y al entrar en el estudio, la media etaria de los pacientes era de 40años (intervalo de 25 a 52años) y el 43% eran hombres. Tras 48semanas de tratamiento en el estudio UX023-CL304, había biopsias emparejadas de 11pacientes. Se observó la curación de la osteomalacia en los diez pacientes evaluables, como lo demuestra la disminución del volumen osteoide/volumen óseo, desde una puntuación media (DE) del 26,1% (12,4) en la visita basal hasta el 11,9% (6,6); el grosor del osteoide disminuyó en 11pacientes evaluables desde una media (DE) de 17,2 (4,1) micrómetros hasta 11,6 (3,1)micrómetros.
Eficacia clínica en pacientes adultos con osteomalacia inducida por tumor
Se ha evaluado burosumab en dos estudios abiertos de un solo grupo en los que participaron un total de 27pacientes adultos con TIO. El fosfato oral y los análogos de la vitaminaD activa se suspendieron entre 2y 10semanas antes de iniciar el tratamiento con burosumab. Los pacientes recibieron burosumab cada 4semanas a una dosis inicial basada en el peso de 0,3mg/kg para alcanzar una concentración sérica de fosfato en ayunas de 2,5 a 4,0mg/dl (0,81 a 1,29mmol/l).
En el estudio UX023T-CL201 participaron 14pacientes adultos con un diagnóstico confirmado de hipofosfatemia relacionada con FGF23 inducida por un tumor subyacente que no era viable para la extirpación quirúrgica o que no se podía localizar. Ocho pacientes eran hombres y el intervalo de edad de todos los pacientes era de 33 a 68años (mediana de 59,5años). La dosis media (DE) de burosumab fue de 0,83 (0,41)mg/kg en la semana20, 0,87 (0,49)mg/kg en la semana48, 0,77 (0,52)mg/kg en la semana96 y 0,67 (0,54)mg/kg en la semana144.
En el estudio KRN23-002 participaron 13pacientes adultos de Japón y Corea del Sur con un diagnóstico confirmado de TIO. Seis pacientes eran hombres y el intervalo de edad de todos los pacientes era de 41 a 73años (mediana de 58,0años). La dosis media (DE) de burosumab fue de 0,91(0,59)mg/kg en la semana48 y 0,96 (0,70)mg/kg en la semana88.
Fosfato sérico
En ambos estudios, burosumab aumentó las concentraciones séricas medias de fosfato y estas se mantuvieron estables a lo largo del periodo del estudio, como se muestra en las Figuras5 y6, respectivamente.
Figura5: Estudio UX023T-CL201: concentración sérica de fosfato (mg/dl) (media±DE)
Nota:la línea discontinua de la figura indica el límite inferior del intervalo de referencia de la concentración sérica de fosfato, 2,5mg/dl (0,81mmol/l)
Figura6. Estudio KRN23-002: concentración sérica de fosfato (mg/dl) (media±DE)
Nota:la línea discontinua de la figura indica el límite inferior del intervalo de referencia de la concentración sérica de fosfato, 2,5mg/dl (0,81mmol/l)
En el estudio UX023T‑CL201, el cociente TmP/FG aumentó en estos pacientes desde una media (DE) de 1,12 (0,54)mg/dl (0,36 [0,17]mmol/l) al inicio hasta 2,12 (0,64)mg/dl (0,68 [0,21]mmol/l) en la semana48 y se mantuvo estable hasta la semana144. En el estudio KRN23-002, el cociente TmP/FG aumentó desde una media (DE) de 1,15 (0,43)mg/dl (0,46 [0,17]mmol/l) al inicio hasta 2,30(0,48)mg/dl (0,92 [0,19]mmol/l) en la semana48.
Histomorfometría ósea
En el estudio UX023T-CL201, 11pacientes se sometieron a biopsias óseas pareadas; los cambios se evaluaron tras 48semanas de tratamiento. Los parámetros histomorfológicos se presentan a continuación en la Tabla8 como mediciones medias del grupo al inicio y en la semana48, seguidas de la media de los cambios relativos de las mediciones individualizadas.
Tabla8. Cambios en los parámetros histomorfológicos en el estudio UX023T-CL201
| Parámetro | Puntuación media (DE) del grupo | Cambio porcentual en los valores medios del grupo | |
| Inicio | Semana 48 | ||
| Volumen osteoide/Volumen óseo (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | –31,3 |
| Superficie osteoide/Superficie ósea (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | –0,004 |
| Espesor osteoide (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | –31,5 |
Evaluación radiográfica
Se realizaron gammagrafías óseas de cuerpo entero radiomarcadas con 99mtecnecio y estudios óseos con rayosX al inicio y después del tratamiento hasta la semana144 para evaluar el número de fracturas y seudofracturas. Se observó una reducción de las fracturas y seudofracturas tanto en las gammagrafías óseas como en las radiografías.
Pacientes pediátricos con TIO
No se han realizado ensayos clínicos con burosumab en pacientes pediátricos de ninguna edad con TIO. La posología de burosumab en pacientes pediátricos con TIO se ha determinado a partir del modelado y simulación farmacocinética (ver sección5.2).
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con burosumab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la osteomalacia inducida por tumor (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
La absorción de burosumab desde las zonas de inyección subcutánea hasta la circulación sanguínea es casi completa. Tras la administración subcutánea, la mediana de tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas (Tmáx) de burosumab es aproximadamente de 7 a 13días. La concentración sérica máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración y tiempo (AUC) de burosumab en suero es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 0,1 a 2,0mg/kg.
Distribución
En los pacientes con XLH, el volumen de distribución de burosumab observado se aproxima al volumen plasmático, lo que sugiere una distribución extravascular limitada.
Biotransformación
Al ser una inmunoglobulina natural, burosumab se compone únicamente de aminoácidos y carbohidratos y es poco probable que se elimine por mecanismos metabólicos hepáticos. Se espera que su metabolismo y eliminación sigan las vías de eliminación de la inmunoglobulina, dando lugar a la degradación para formar péptidos pequeños y aminoácidos individuales.
Eliminación
Debido a su tamaño molecular, no se espera que burosumab se excrete directamente. La eliminación de burosumab depende del peso corporal y se estima que es de 0,290l/día y de 0,136l/día en un paciente típico con XLH adulto (70kg) y pediátrico (30kg), respectivamente, con una semivida de disposición (t1/2) correspondiente en el suero que oscila entre aproximadamente 16 y 19días. Dadas las estimaciones de la t1/2, el tiempo estimado hasta alcanzar la meseta de las exposiciones en estado estacionario es de aproximadamente 67días. Tras la administración de dosis múltiples a sujetos pediátricos, las concentraciones séricas mínimas observadas alcanzan una meseta en 8semanas después de iniciar el tratamiento.
Linealidad/No linealidad
Burosumab presenta una farmacocinética que no varía con el tiempo y que es lineal con respecto a la dosis en el intervalo de dosis subcutáneas de 0,1 a 2,0mg/kg.
Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
Con la administración por vía subcutánea, en sujetos con XLH y TIO, se observa una relación FC/FD directa entre las concentraciones séricas de burosumab y los aumentos de la concentración sérica de fosfato que está bien descrita por un modelo Emáx/CE50. Las concentraciones séricas de burosumab y de fosfato, así como el TmP/FG, aumentaron y disminuyeron de forma paralela y alcanzaron niveles máximos aproximadamente en el mismo punto temporal después de cada dosis, lo que apoya una relación FC/FD directa. El AUC del cambio desde el valor basal en el fosfato sérico, en el TmP/FG y en la 1,25(OH)2D aumentó de forma lineal con el aumento del AUC de burosumab.
FC/FD en la población pediátrica
No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética o la farmacodinámica en pacientes pediátricos en comparación con la FC/FD en la población adulta. El aclaramiento y el volumen de distribución de burosumab dependen del peso corporal.
Pacientes pediátricos con TIO
La dosis de inicio de burosumab para pacientes pediátricos con TIO se basa en modelado y simulación FC/FD poblacional que indican que se prevé que una dosis de inicio de 0,4mg/kg cada 2semanas para niños de 1 a 12años y de 0,3mg/kg cada 2semanas para adolescentes de 13 a 17años dé lugar a que una proporción de pacientes pediátricos con TIO alcance concentraciones séricas de fosfato normales. Estas dosis se pueden aumentar hasta un máximo de 2,0mg/kg cada 2semanas (la dosis más alta simulada).
Poblaciones especiales
Los análisis de la FC poblacional con los datos de los sujetos pediátricos y adultos con XLH y sujetos adultos con TIO indicaron que la edad, el sexo, la raza, la etnia, el valor basal de albúmina sérica, el valor basal de fosfatasa alcalina sérica, el valor basal de alanina aminotransferasa sérica y el valor basal de aclaramiento de creatinina ≥49,9ml/min, no fueron predictores significativos de la FC de burosumab. Según el análisis de FC poblacional, las características FC de burosumab fueron similares entre los pacientes con XLH y TIO.
Efecto posprandial en las concentraciones séricas de fosfato y calcio
Se investigó el efecto de burosumab en las concentraciones séricas de fosfato y calcio después de comer en dos subestudios (estudios UX023-CL301 y UX023-CL303); 13pacientes pediátricos (demás de 3años) y 26pacientes adultos (de 24 a 65años). Las concentraciones séricas de fosfato y calcio se determinaron al final del intervalo de tratamiento en los pacientes pediátricos y en el punto medio del intervalo en los adultos. Se tomaron muestras de sangre después de un periodo de ayuno y de nuevo entre 1 y 2horas después de una comida normal.
El tratamiento con burosumab no produjo desviaciones posprandiales por encima de los límites superiores de los valores normales ajustados según la edad en las concentraciones séricas de fosfato o de calcio en ningún sujeto pediátrico o adulto en los subestudios.
Datos farmacéuticos - CRYSVITA 30 MG
L-histidina
D-sorbitol (E420)
Polisorbato80 (E433)
L-metionina
Ácido clorhídrico al 10% (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
3 años.
CRYSVITA solución inyectable en jeringa precargada
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 48horas a 25ºC protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
CRYSVITA solución inyectable en viales
Vial de vidrio transparente con tapón de caucho de butilo y una cápsula de aluminio.
Tamaño de envase de un vial.
CRYSVITA solución inyectable en jeringa precargada
Jeringa de vidrio transparente de tipoI con aguja de acero inoxidable acoplada. La jeringa está cerrada por un protector de aguja rígido de polipropileno y elastómero y un tapón del émbolo de caucho de bromobutilo laminado con fluoropolímero.
Las diferentes concentraciones del medicamento se pueden identificar mediante un vástago del émbolo de diferente color: 10mg (azul), 20mg (rojo) y 30mg (verde).
Tamaño de envase de una jeringa precargada.
CRYSVITA solución inyectable en viales
Cada vial es únicamente para un solo uso.
No agitar el vial antes de usar.
Antes de la administración, se debe inspeccionar visualmente la solución. El líquido debe ser de transparente a ligeramente opalescente y de incoloro a marrón-amarillo pálido. Si la solución está turbia, presenta un cambio de color o contiene partículas, no se debe utilizar.
Después de sacar el vial de la nevera, se debe dejar que alcance la temperatura ambiente durante 30minutos antes de inyectar burosumab.
Burosumab se debe administrar utilizando una técnica aséptica y jeringas y agujas de inyección estériles desechables.
CRYSVITA solución inyectable en jeringa precargada
Antes de la administración, se debe inspeccionar visualmente la solución. El líquido debe ser de transparente a ligeramente opalescente y de incoloro a marrón-amarillo pálido. Si la solución está turbia, presenta un cambio de color o contiene partículas, no se debe utilizar.
Después de sacar la jeringa precargada de la nevera, se debe dejar que alcance la temperatura ambiente durante 45minutos antes de inyectar burosumab.
Al final del prospecto se incluyen instrucciones completas para la administración subcutánea de burosumab en jeringa precargada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.