TALTZ 80 mg SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC13

Mecanismo de acción

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 que se une con una afinidad alta (<3pm) y de forma específica a la interleuquina 17A (tanto a la IL-17A como a la IL-17A/F). Concentraciones elevadas de IL-17A se asocian con la patogénesis de la psoriasis mediante promoción de la activación y proliferación queratinocítica, así como en la patogénesis de la artritis psoriásica y la espondiloartritis axial, al provocar una inflamación que conduce a una erosión ósea y a la formación patológica de hueso nuevo. La neutralización de la IL-17A por ixekizumab inhibe estas acciones. Ixekizumab no se une a los ligandos IL‑17B, IL‑17C, IL‑17D, IL‑17E o IL‑17F.

Estudios de unión in vitro confirmaron que ixekizumab no se une a los receptores humanos Fc? I, IIa y IIIa ni al componente del complemento C1q.

Efectos farmacodinámicos

Ixekizumab modula las respuestas biológicas que están inducidas o reguladas por la IL-17A. Basado en datos de biopsias de piel psoriásica procedentes de un estudio de fase I, se observó una tendencia relacionada con la dosis hacia una disminución del grosor epidérmico, número de queratinocitos proliferantes, célulasT y de células dendríticas, así como reducciones de los marcadores inflamatorios locales desde los niveles iniciales al día43. Como consecuencia directa el tratamiento con ixekizumab reduce el eritema, así como la induración y descamación presente en las lesiones de la psoriasis en placas.

Ixekizumab ha demostrado que reduce (en la primera semana de tratamiento) los niveles de proteína C reactiva, que es un marcador de la inflamación.

Eficacia clínica y seguridad

Psoriasis en placas en adultos

La eficacia y seguridad de ixekizumab se evaluó en tres estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos (N=3866) con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o a tratamiento sistémico (UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3). La eficacia y seguridad de ixekizumab se evaluó también frente a etanercept (UNCOVER-2 y UNCOVER-3). Los pacientes aleatorizados a ixekizumab con un sPGA (0,1) (static Physician Global Assessment, sPGA por sus siglas en inglés) respondedores a la semana12 volvieron a ser aleatorizados para recibir placebo o ixekizumab durante 48semanas adicionales (UNCOVER-1 y UNCOVER-2). Los pacientes aleatorizados a placebo, etanercept o ixekizumab no respondedores debido al sPGA (0,1), recibieron ixekizumab durante 48 semanas. Además, la eficacia y seguridad a largo plazo se evaluó en los tres estudios hasta un total de 5años en los pacientes que participaron durante todo el estudio.

El 64% de los pacientes había recibido previamente tratamiento sistémico (biológico, sistémico convencional o psoralenos más radiación ultravioleta A (PUVA)), el 43,5% fototerapia previa, el 49,3% un tratamiento sistémico convencional previo y el 26,4% tratamiento previo con biológicos. El 14,9% recibieron al menos un agente anti-TNF alfa y el 8,7% un anti IL-12/IL-23. El 23,4% de los pacientes tenía antecedentes de artritis psoriásica de base.

En los tres estudios las covariables primarias de eficacia fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI75 (Psoriasis Area and Severity Index, PASI por sus siglas en inglés) y una respuesta del sPGA de “0” (“blanqueamiento completo”) o “1” (“afectación mínima”) a la semana12 frente a placebo. La mediana en la puntuación PASI basal fue de 17,4 a 18,3. Entre el 48,3% y el 51,2% de los pacientes tuvieron una puntuación del sPGA basal de grave a muy grave y el valor basal medio en la escala de puntuación numérica para prurito (itch Numerical Rating Scale, itch NRS por sus siglas en inglés) fue desde 6,3 a 7,1.

Respuesta clínica a las 12semanas

En el UNCOVER-1 se aleatorizó a 1296pacientes (1:1:1) para recibir placebo o ixekizumab (80mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160mg) durante 12semanas.

Tabla2. Resultados de eficacia a la semana12 en el UNCOVER-1

Abreviaturas: N=número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap<0,001 comparado con placebo

bPacientes con una puntuación en la itch NRS≥4 en el basal: placebo N=374, ixekizumab 80mgQ4W N=379, ixekizumab 80mgQ2W N=391

En el UNCOVER-2 se aleatorizó a 1224pacientes (1:2:2:2) para recibir placebo, ixekizumab (80mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160mg) o etanercept 50mg dos veces a la semana durante 12semanas.

Tabla3. Resultados de eficacia a la semana12 en el UNCOVER-2

Abreviaturas: N=número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores.

ap<0,001 comparado con placebo

bp<0,001 comparado con etanercept

cp<0,01 comparado con placebo

dPacientes con una puntuación en la itch NRS≥4 en el basal: placebo N=135, ixekizumab 80mgQ4W N=293, ixekizumab 80mgQ2W N=303, etanercept N=306

En el UNCOVER-3 se aleatorizó a 1346pacientes (1:2:2:2) para recibir placebo o ixekizumab (80mg cada dos o cada cuatro semanas [Q2W o Q4W] tras una dosis de inicio de 160mg) o etanercept 50mg dos veces a la semana durante 12semanas.

Tabla4. Resultados de eficacia en la semana12 en el UNCOVER-3

Abreviaturas: N=número de pacientes pertenecientes a la población por intención de tratar

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores

ap<0,001 comparado con placebo

bp<0,001 comparado con etanercept

cPacientes con una puntuación en la itch NRS≥4 en el basal: placebo N=158, ixekizumab 80mgQ4W N=313, ixekizumab 80mgQ2W N=320, etanercept N=312

Ixekizumab se asoció con un rápido comienzo de eficacia con una reducción >50% en el PASI medio a la semana2 (Figura1). A la semana1, el porcentaje de pacientes que alcanzó el PASI 75 fue significativamente mayor con ixekizumab en comparación con placebo y etanercept. Aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con ixekizumab, alcanzaron una puntuación PASI <5 a la semana2, más del 55% alcanzó una puntuación PASI <5 a la semana4 y aumentó hasta el 85% a la semana12 (comparado con el 3%, 14% y 50% para etanercept). A la semana1, se vieron mejoras significativas en la gravedad del prurito en los pacientes tratados con ixekizumab.

Figura1. Puntuación PASI, porcentaje de mejoría de cada visita tras el basal (modified Baseline Observed Carried Forward, mBOCF por sus siglas en inglés) en la población por intención de tratar durante el periodo de inducción de dosis - UNCOVER-2 y UNCOVER-3

La eficacia y seguridad de ixekizumab se demostró independientemente de la edad, sexo, raza, peso corporal, gravedad del PASI basal, localización de las placas, concurrencia de la artritis psoriásica y del tratamiento previo con un biológico. Ixekizumab fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento previo con un biológico anti-TNF.

En los pacientes identificados como no respondedores a etanercept debido a un sPGA (0,1) a la semana12 en el UNCOVER-2 (N=200), tras un periodo de lavado de 4semanas, se les cambió el tratamiento a ixekizumab 80mg Q4W. Después de 12semanas de tratamiento con ixekizumab, el 73% y 83,5% de los pacientes alcanzaron un sPGA (0,1) y un PASI 75, respectivamente.

En 2estudios clínicos que incluyeron un comparador activo (UNCOVER-2 y UNCOVER-3), el índice de reacciones adversas graves fue 1,9% tanto para etanercept como para ixekizumab, y la tasa de interrupción debido a efectos adversos fue de 1,2% para etanercept y 2,0% para ixekizumab. La tasa de infecciones fue 21,5% para etanercept y 26,0% para ixekizumab, siendo 0,4% graves para etanercept y 0,5% para ixekizumab.

Mantenimiento de la respuesta a la semana60 y hasta los 5años

Los pacientes inicialmente aleatorizados a ixekizumab y que fueron respondedores a la semana12 (esto es puntuación sPGA de 0 o 1) en el UNCOVER-1 y UNCOVER-2 fueron realeatorizados para recibir tratamiento durante 48semanas adicionales con: placebo o ixekizumab (80mg cada 4 o 12semanas [Q4W o Q12W]).

Para pacientes respondedores a la semana12 con un sPGA (0,1), que fueron realeatorizados a una retirada del tratamiento (esto es, placebo), la mediana del tiempo de recaída (sPGA ≥3) fue de 164días en los estudios integrados UNCOVER-1 y UNCOVER-2. Entre estos pacientes, el 71,5% volvió a alcanzar una respuesta sPGA (0,1) en las 12semanas siguientes a la reinstauración del tratamiento con ixekizumab 80mgQ4W.

Tabla 5. Mantenimiento de la respuesta y eficacia a la semana6

(Estudios UNCOVER-1 y UNCOVER-2)

Abreviaturas: N=número de pacientes pertenecientes a la población de análisis

Nota: los pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores

ap<0,001 comparada con placebo

Ixekizumab fue eficaz en el mantenimiento de la respuesta en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un anti-TNF/biológico y en pacientes que habían fracasado con un tratamiento anti-TNF/biológico.

A la semana12 se demostraron mejoras significativamente mayores desde niveles basales en comparación con placebo y etanercept en la psoriasis ungueal (medidos según la escala Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI por sus siglas en inglés]), en psoriasis del cuero cabelludo (medido según la escala Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI por sus siglas en inglés]) y en psoriasis palmoplantar (medido según la escala Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI por sus siglas en inglés]) y se mantuvieron a la semana60 en aquellos pacientes tratados con ixekizumab quienes habían sido respondedores por sPGA (0,1) a la semana12.

De 591sujetos que recibieron ixekizumab Q2W durante el período de inducción y posteriormente Q4W, en los estudios UNCOVER‑1, UNCOVER‑2 y UNCOVER‑3, 427sujetos completaron 5años de tratamiento con ixekizumab; entre estos, 101pacientes requirieron un aumento de la dosis. Entre los pacientes que completaron la evaluación de la semana264 (N=427), se observó que 295pacientes (69%), 289pacientes (68%) y 205pacientes (48%) tenían una respuesta sPGA (0,1), PASI90 y PASI100, respectivamente, en la semana264. En el UNCOVER‑1 y UNCOVER‑2, se recopiló el Dermatology Life Quality Index (DLQI por sus siglas en inglés) después del período de inducción y se observó que 113pacientes (66%) tenían una respuesta DLQI (0,1).

Calidad de vida/resultados percibidos por los pacientes

A la semana12 y a lo largo de los estudios, ixekizumab se asoció con una mejoría estadísticamente significativa de la Calidad de Vida relacionada con la Salud medida por los intervalos de descenso medio desde el nivel basal en el DLQI (ixekizumab 80 mg Q2W desde -10,2 a -11,1, ixekizumab 80mg Q4W desde -9,4 a -10,7, etanercept desde -7,7 a -8,0 y placebo desde -1,0 a -2,0). Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ixekizumab, logró un DLQI de 0 o 1. A lo largo de los estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ixekizumab, alcanzó una reducción de ≥4 puntos en la Itch NRS a la semana12 (84,6% para ixekizumab Q2W, 79,2% para ixekizumab Q4W y 16.5% para placebo) y el beneficio se mantuvo a lo largo del tiempo hasta la semana60 en pacientes tratados con ixekizumab que fueron respondedores a la semana12 por tener un sPGA (0 o 1). No hubo ninguna evidencia de empeoramiento de la depresión durante las 60semanas de tratamiento con ixekizumab valorado por el Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report.

Estudios comparativos directos poscomercialización

IXORA-S: En un estudio doble ciego ixekizumab fue superior frente a ustekinumab en el objetivo primario del estudio respuesta PASI90 a la semana12 (Tabla 6). El inicio de la respuesta para PASI75 fue superior ya en la semana2 (p<0,001) y para PASI90 y PASI100 en la semana4 (p<0,001). La superioridad de ixekizumab frente a ustekinumab se demostró también en los subgrupos estratificados por peso.

Tabla6. Tasas de respuestas PASI del estudio comparativo ixekizumab frente a ustekinumab

*Ixekizumab 160mg administrado como una dosis de carga seguida de 80mg a las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12 ydespués80mg cada 4semanas

**Dosis en función del peso: Los pacientes tratados con ustekinumab recibieron dosis de 45mg o 90mg a las semanas 0 y 4, seguidas por la misma dosis cada 12semanas hasta la semana52 (dosificadas por peso según la posología aprobada)

§valores p frente a ustekinumab: p<0,001 (valor p solo proporcionado por el objetivo primario)

IXORA-R: La eficacia y seguridad de ixekizumab fue también investigada en un estudio aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, de 24semanas de duración, que comparó ixekizumab con guselkumab, siendo ixekizumab superior ya en la semana4 en lograr el aclaramiento completo de la piel y en el objetivo primario del estudio (PASI100 en la semana12) y no inferior a PASI100 en la semana24 (Tabla7).

Tabla7. Respuestas de eficacia del estudio comparativo ixekizumab frente a guselkumab, población por intención de tratara

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N=número de pacientes pertenecientes a la población de análisis; n = número de pacientes en la categoría especificada; PASI = índice de la severidad del área de psoriasis; sPGA = static Physician Global Assessment.

a Las variables se establecieron en este orden

Figura 2. PASI100 en las semanas 4, 8, 12 y 24, INR

*p<0,001 vs guselkumab en las semanas 4, 8 y 12

INR = Imputación de no respondedor

Eficacia en psoriasis genital

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (IXORA-Q) se llevó a cabo en 149pacientes adultos (24% mujeres) con psoriasis genital de moderada a grave (puntuación del sPGA genital ≥3), un área mínima de superficie corporal afectada (BSA) del 1% (60,4% tenían una BSA ≥ 10%) y fallo previo o intolerancia a al menos un tratamiento tópico para psoriasis genital. Los pacientes tenían al menos psoriasis en placas moderada (definida como puntuación de sPGA≥3 y que fueran candidatos para fototerapia y/o tratamiento sistémico) durante al menos 6meses.

Los pacientes aleatorizados a ixekizumab recibieron una dosis inicial de 160mg seguida de 80mg cada 2semanas durante 12semanas. La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta de al menos un “0” (blanqueamiento completo) o “1” (afectación mínima) en el sPGA genital (sPGA genital 0/1). A la semana12, más pacientes en el grupo de ixekizumab que en el grupo placebo alcanzaron un sPGA genital 0/1 y un sPGA 0/1de forma significativa y con independencia del BSA basal (BSA basal 1% - <10% respecto al de ≥10%: sPGA genital ‘’0” o “1”: ixekizumab 71%, respecto al 75%; placebo: 0%, respecto al 13%). Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ixekizumab alcanzó una reducción de los resultados percibidos por los pacientes (PROs por sus siglas en inglés) de la gravedad de dolor genital, prurito genital, impacto de la psoriasis genital en la actividad sexual, y Dermatology Quality of Life Index (DLQI por sus siglas en inglés).

Tabla 8. Resultados de eficacia a la semana12 en adultos con psoriasis genital en el estudio IXORA-Q; INRa

aAbreviaturas: INR = imputación de no respondedor;sPGA = static Physician Global Assessment;GPSS = Escala de Síntomas dePsoriasis Genital; SFQ= Cuestionario de Frecuencia Sexual;DLQI = Dermatology Quality of Life Index;bUna puntuación total en la DLQI de 0,1 indica que la enfermedad de la piel no tiene ningún efecto en absoluto en la calidad de vida del paciente. Un sPGA de “0” o “1” equivalente a “blanqueamiento completo” o “afectación minima”; NRS = escala de puntuación numérica

Psoriasis en placas pediátrica

Un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo (IXORA-Peds) incluyó 201niños de 6 a menos de 18años, con psoriasis en placas de moderada a grave (definida por una puntuación sPGA≥3, una afectación ≥10% de la superficie corporal, y una puntuación PASI≥12) que eran candidatos a recibir fototerapia o tratamiento sistémico, o que no estaban controlados adecuadamente con tratamiento tópico.

Los pacientes fueron aleatorizados a placebo (n=56), etanercept (n=30) o ixekizumab (n=115) con una dosis estratificada según el peso:

<25 kg: 40mg en la semana0 seguido de 20mg Q4W (n=4)

25kg a 50kg: 80 mg en la semana0 seguido de 40mg Q4W (n=50)

>50 kg: 160mg en la semana0 seguido de 80mg Q4W (n=147)

Los pacientes aleatorizados a etanercept (pacientes con psoriasis grave) recibieron 0,8mg/kg, sin exceder los 50mg por dosis, todas las semanas desde la semana0 hasta la semana11.

La respuesta al tratamiento se evaluó después de 12semanas y se definió por la proporción de pacientes que alcanzaron la variable co-primaria: una puntuación sPGA de "0" (blanqueamiento completo) o "1" (afectación mínima) con una mejora de al menos 2puntos con respecto al inicio y la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción en la puntuación PASI de al menos el 75% (PASI 75) con respecto al inicio.

Otros resultados evaluados a la semana12 incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron PASI90, PASI100, sPGA de "0" y una mejora en la gravedad del picor medida por una reducción de al menos 4puntos en una escala de puntuación numérica para prurito (itch Numerical Rating Scale, itch NRS por sus siglas en inglés) de 11puntos.

Los pacientes tenían una mediana de puntuación en el PASI inicial de 17 en un margen de 12 a 49. La mediana de puntuación de sPGA inicial era grave o muy grave en el 49%. De todos los pacientes, el 22% había recibido fototerapia previa y el 32% había recibido tratamiento sistémico convencional previo para el tratamiento de la psoriasis.

El 25% de los pacientes (n=43) eran menores de 12años (el 14% de los pacientes [n=24] tenían de 6 a 9años y el 11% de los pacientes [n=19] tenían de 10 a 11años); el 75% (n=128) tenían 12años o más.

Los datos de respuesta clínica se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos con psoriasis en placas, INR

Abreviaturas: N = número de pacientes en la población con intención de tratar; INR=imputación de no respondedor.

1. En la semana 0, los pacientes recibieron 160mg, 80mg, o 40mg de ixekizumab, seguido de 80mg, 40mg, o 20mg cada 4semanas, dependiendo de la categoría del peso, durante 12semanas.
2. Las comparaciones con etanercept se realizaron dentro de la subpoblación de pacientes con psoriasis grave fuera de Estados Unidos y Canadá (N para ixekizumab = 38).
3. Variable co-primaria.
4. Resultados a la semana12.
5. Itch NRS (mejoría ≥4 puntos) en pacientes con una puntuación Itch NRS≥4 inicial. El número de pacientes ITT con una puntuación inicial Itch NRS≥4 son los siguientes: ixekizumab, n=83; PBO, n=40.
6. p<0,001

Figura 3. Porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI75 en psoriasis pediátrica hasta la semana12

Los pacientes del grupo de tratamiento con ixekizumab tuvieron respuestas clínicamente relevantes superiores CDLQI/DLQI (0,1) a la semana12 (INR) en comparación con placebo. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue evidente desde la semana4.

Las mejorías a la semana12 desde el inicio fueron mayores en comparación con placebo en la psoriasis ungueal (medidos según la escala Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI por sus siglas en inglés]) [NAPSI=0: ixekizumab 18% (6/34), placebo 0% (0/12)]), en la psoriasis del cuero cabelludo (medido según la escala Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI por sus siglas en inglés]) [PSSI=0: ixekizumab 69% (70/102), placebo 16% (8/50)]) y en la psoriasis palmoplantar (medido según la escala Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI por sus siglas en inglés) [PPASI75: ixekizumab 53% (9/17), placebo 11% (1/9)]).

Artritis psoriásica

Ixekizumab se evaluó en dos estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 780pacientes con artritis psoriásica activa (≥3articulaciones inflamadas y ≥3articulaciones dolorosas). Los pacientes tenían un diagnóstico de artritis psoriásica (criterios para la clasificación de la artritis psoriásica [CASPAR]) durante una media de 5,33años y presentaban además lesiones cutáneas de psoriasis en placas activa (94,0%) o un historial documentado de psoriasis en placas, con el 12,1% de los pacientes con psoriasis en placas inicialmente de moderada a grave. Más del 58,9% y del 22,3% de los pacientes con artritis psoriásica presentaban al inicio entesitis y dactilitis, respectivamente. La variable primaria para ambos estudios fue la respuesta 20 de la American College of Rheumatology (ACR) a la semana24, seguido de un largo período de extensión desde la semana24 a la semana156 (3años).

En el estudio 1 en artritis psoriásica (SPIRIT-P1), los pacientes con artritis psoriásica activa sin antecedentes de tratamiento biológico fueron aleatorizados a placebo, adalimumab 40mg una vez cada 2 semanas (control activo de referencia), ixekizumab 80mg una vez cada 2semanas (Q2W), o 80mg una vez cada 4semanas (Q4W). Ambos regímenes de tratamiento con ixekizumab incluyeron una dosis de inicio de 160mg. El 85,3% de los pacientes de este estudio habían recibido tratamiento previo con ≥1 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FAMEsc). El 53% de los pacientes habían recibido MTX de forma concomitante a una dosis media semanal de 15,8mg. El 67% de los pacientes que habían recibido MTX de forma concomitante recibieron una dosis de 15mg o superior. Los pacientes con una respuesta insuficiente en la semana16 recibieron tratamiento de rescate (modificación del tratamiento concomitante). Los pacientes con ixekizumab Q2W o Q4W se mantuvieron en la dosis originalmente asignada de ixekizumab. Los pacientes tratados con adalimumab o placebo fueron realeatorizados 1:1 a ixekizumab Q2W o Q4W a la semana16 o 24 dependiendo del criterio de respuesta. 243pacientes completaron el período de extensión de 3años en ixekizumab.

En el estudio 2 en artritis psoriásica (SPIRIT-P2) se incluyeron pacientes que fueron tratados previamente con un fármaco anti-TNF e interrumpieron el fármaco anti-TNF por falta de eficacia o intolerancia (pacientes con respuesta insuficiente a anti-TNF). Los pacientes fueron aleatorizados a placebo, ixekizumab 80mg una vez cada 2semanas (Q2W), o 80mg una vez cada 4semanas (Q4W). Ambos regímenes de tratamiento con ixekizumab incluyeron una dosis de inicio de 160mg. El 56% y el 35% de los pacientes eran respondedores insuficientes a 1 anti-TNF o ≥2 anti-TNF, respectivamente. El SPIRIT-P2 evaluó 363pacientes, de los cuales el 41% recibió MTX de forma concomitante a una dosis media semanal de 16,1mg. El 73,2% de los pacientes que habían recibido MTX de forma concomitante recibieron una dosis de 15mg o superior. Los pacientes con una respuesta insuficiente en la semana16 recibieron terapia de rescate (modificación del tratamiento concomitante). Los pacientes con ixekizumab Q2W o Q4W se mantuvieron en la dosis originalmente asignada de ixekizumab. Los pacientes que recibieron placebo fueron realeatorizados 1:1 a ixekizumab Q2W o Q4W a la semana16 o 24 dependiendo del criterio de respuesta. 168pacientes completaron el período de extensión de 3años en ixekizumab.

Signos y síntomas

El tratamiento con ixekizumab dio como resultado una mejora significativa en cuanto a las medidas de actividad de la enfermedad en comparación con placebo a la semana24 (ver Tabla 10).

Tabla10. Resultados de eficacia a la semana24 en el SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2

Abreviaturas: ACR 20/50/70 = tasa de respuesta de la American College of Rheumatology 20%/50%/70%; ADA = adalimumab; BSA = área de superficie corporal; IC = intervalo de confianza; Q4W = ixekizumab 80mg cada 4semanas; Q2W = ixekizumab 80mg cada 2semanas; N = número de pacientes en el análisis de población; n = número de pacientes en la categoría especificada; INR = imputación de no respondedor; PASI100 = índice de severidad y área de psoriasis 100% de mejora; PBO = placebo.

Nota: los pacientes que fueron rescatados a la semana16 o que discontinuaron o para los que faltaban datos se asignaron a la clasificación como no respondedores para el análisis a la semana24.

Uso concomitante con FAMEsc incluyendo MTX, leflunomida y sulfasalazina.

ap<0,05;bp<0,01;cp<0,001 comparado con placebo.

En pacientes con dactilitis o entesitis preexistente, el tratamiento con ixekizumab Q4W dio como resultado mejorías en dactilitis y entesitis a la semana24 en comparación con placebo (resolución: 78% vs. 24%; p<0,001, y 39% vs. 21%; p<0,01, respectivamente).

En pacientes con ≥3% BSA, la mejora del aclaramiento de la piel a la semana12 medido como una mejoría del 75% en el Índice de Severidad y Área de Psoriasis (PASI 75), fue del 67% (94/141) para aquellos tratados con el régimen de tratamiento Q4W, y del 9% (12/134) para aquellos tratados con placebo (p<0,001). La proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75, PASI 90 y PASI 100 a la semana24 fue mayor con ixekizumab Q4W comparado con placebo (p<0,001).

En pacientes que padecen psoriasis en placas de moderada a grave y artritis psoriásica de forma concomitante, el régimen de dosis de ixekizumab Q2W mostró una tasa de respuesta significativamente mayor para PASI75, PASI90 y PASI100 en comparación con placebo (p<0,001) y demostró beneficio clínicamente significativo sobre el régimen de dosis Q4W.

Las respuestas al tratamiento con ixekizumab fueron significativamente mayores que las respuestas a placebo tan pronto como en la semana1 para ACR 20, en la semana4 para ACR50 y en la semana8 para ACR70 y se mantuvo hasta la semana24; los efectos se mantuvieron durante 3años para los pacientes que permanecieron en el estudio.

Figura 4. Respuesta ACR 20 en el SPIRIT-P1 a lo largo del tiempo hasta la semana24

Para ambos regímenes de tratamiento con ixekizumab Q2W y Q4W:bp<0,01 ycp<0,001 comparado con placebo.

En el SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2, se observaron respuestas similares para ACR 20/50/70 en pacientes con artritis psoriásica a pesar de que estuviesen o no con tratamiento concomitante con FAMEsc, incluyendo tratamiento con MTX.

En el SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2, se mostraron mejoras en todos los componentes de las puntuaciones ACR, incluyendo la evaluación del dolor del paciente. A la semana24 la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta Criterio de Respuesta a Artritis Psoriásica (PsARC) modificada fue superior en los pacientes tratados con ixekizumab comparado con placebo.

En el SPIRIT-P1, la eficacia se mantuvo hasta la semana52 valorado según ACR 20/50/70, MDA, resolución de entesitis, resolución de dactilitis, y tasas de respuesta PASI 75/90/100.

La eficacia y seguridad de ixekizumab fue demostrada independientemente de la edad, sexo, raza, duración de la enfermedad, peso corporal de base, afectación por psoriasis en placas de base, PCR basal, DAS28-PCR basal, uso concomitante con corticosteroides, y tratamiento previo con un biológico. Ixekizumab fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico y en los pacientes que habían fracasado a un tratamiento biológico.

En el SPIRIT‑P1, 63pacientes completaron 3años de tratamiento con ixekizumab Q4W. Entre los 107pacientes que se aleatorizaron a ixekizumab Q4W (análisis INR en población ITT), se observó que 54pacientes (50%), 41pacientes (38%), 29pacientes (27%) y 36pacientes (34%) tuvieron una respuesta ACR20, ACR50, ACR70 y MDA, respectivamente, en la semana156.

En el SPIRIT‑P2, 70pacientes completaron 3años de tratamiento con ixekizumab Q4W. Entre los 122pacientes que se aleatorizaron a ixekizumab Q4W (análisis INR en población ITT), se observó que 56pacientes (46%), 39pacientes (32%), 24pacientes (20%) y 33(27%) tuvieron una respuesta ACR20, ACR50, ACR70 y MDA, respectivamente, en la semana156.

Respuesta radiográfica

En el SPIRIT-P1, se evaluó radiográficamente la inhibición de la progresión del daño estructural y se expresó como el cambio en la puntuación total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, en la puntuación de la erosión (ES) y en la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN) a la semana24 y 52, comparado con el estado basal. En la Tabla11 se presentan los datos a la semana24.

Tabla 11. Cambio en la puntuación total de Sharp modificada en el SPIRIT-P1

Abreviaturas: ADA = adalimumab; IC = intervalo de confianza; Q4W = ixekizumab 80 mg cada 4semanas; Q2W = ixekizumab 80 mg cada 2 semanas; MMC =media por mínimos cuadrados; N =número de pacientes en el análisis de población; PBO = placebo; ES = error estándar; DE = desviación estándar.

bp<0,01;cp<0,001comparado con placebo.

Ixekizumab inhibió la progresión radiológica del daño articular a la semana24 (Tabla 11) y el porcentaje de pacientes sin progresión del daño articular (definido como un cambio desde el estado basal en mTSS de ≤0,5) desde la aleatorización hasta la semana24 fue del 94,8% en ixekizumab Q2W(p<0,001), 89,0% en ixekizumab Q4W(p=0,026), 95,8% en adalimumab (p<0,001), todos en comparación al 77,4% para placebo. El cambio medio desde el estado basal a la semana52 en mTSS fue 0,27para placebo/ixekizumab Q4W, 0,54para ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W, y 0,32para adalimumab/ixekizumab Q4W. El porcentaje de pacientes sin progresión radiológica del daño articular desde la aleatorización hasta la semana52 fue del 90,9% para placebo/ixekizumab Q4W, 85,6% para ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W, y 89,4% para adalimumab/ixekizumab Q4W. Los pacientes no tuvieron progresión estructural desde el inicio (definida como mTSS ≤0,5) en las secciones del tratamiento según lo siguiente: Placebo/ixekizumab Q4W 81,5% (N=22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6% (N=53/72) y adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2% (N=30/34).

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

Tanto en el SPIRIT-P1 como en el SPIRIT-P2, los pacientes tratados con ixekizumab Q2W (p<0,001) y Q4W (p<0,001) mostraron una mejora significativa en la función física comparado con los pacientes tratados con placebo evaluado por el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI) a la semana24, y se mantuvo a la semana52 en el SPIRIT-P1.

Los pacientes tratados con ixekizumab notificaron mejoras en la calidad de vida medida según la puntuación del resumen del componente físico del cuestionario de salud Short Form-36 (SF-36 PCS) (p<0,001). Asimismo, se observaron mejoras demostradas en el grado de fatiga evaluado por la puntuación del Fatigue severity NRS (p<0,001).

Estudio poscomercialización, directo comparativo en fase 4

La eficacia y seguridad de ixekizumab se investigó en un estudio paralelo, multicéntrico, aleatorizado, abierto, simple ciego (SPIRIT-H2H) comparado con adalimumab (ADA) en 566pacientes con artritis psoriásica sin antecedentes de tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FAMEb). Los pacientes se estratificaron al inicio basándose en el uso concomitante de FAME convencionales (FAMEsc) y la presencia de psoriasis de moderada a grave (PASI≥12, BSA≥10 y sPGA≥3).

Ixekizumab fue superior a ADA en el objetivo primario del estudio: la obtención simultánea de la respuesta ACR50 y PASI100 en la semana24 (ixekizumab 36,0% vs ADA 27,9%; p=0,036; intervalo de confianza del 95% [0,5%, 15,8%]). Ixekizumab también demostró no inferioridad (margen pre-especificado de -12%) frente a ADA en ACR50 (análisis por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés): ixekizumab 50,5% vs ADA 46,6%; diferencia del 3,9% vs ADA; intervalo de confianza del 95% [-4,3%; 12,1%]; análisis establecido por protocolo (per-protocol set, PPS, por sus siglas en inglés) de ixekizumab: 52,3%, ADA: 53,1%, diferencia: -0,8% [IC: -10,3%; 8,7%]) y superioridad en PASI100 en la semana24 (60,1% con ixekizumab vs 46,6% con ADA, p=0,001); siendo estas las principales variables secundarias del estudio. En la semana52 una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ixekizumab frente a ADA lograron simultáneamente ACR50 y PASI100 [39% (111/283) frente a 26% (74/283)] y PASI100 [64% (182/283) frente a 41% (117/283)]. El tratamiento con ixekizumab y ADA dio como resultado respuestas similares para el ACR50 [49,8% (141/283) frente a 49,8% (141/283)]. Las respuestas a ixekizumab fueron consistentes cuando se usó como monoterapia o de forma concomitante con metotrexato.

Figura 5. Tasas de respuesta de la variable primaria (ACR50 y PASI100 simultáneos) y principales variables secundarias (ACR50; PASI100) entre las semanas0–24 [población ITT, INR]**

** Ixekizumab 160mg en la semana0, seguido de 80mg cada 2semanas hasta la semana12 y después cada 4semanas para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave o 160mg en la semana0, seguido de 80mg cada 4semanas para el resto de pacientes, ADA 80mg en la semana0, seguido de 40mg cada 2semanas desde la semana1 para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave o 40mg en la semana0, seguido de 40mg cada 2semanas para el resto de pacientes.

El nivel de significación solo se proporcionó para la variable que fue predefinida y testada la multiplicidad.

Espondiloartritis axial

Ixekizumab se evaluó en un total de 960pacientes adultos con espondiloartritis axial en tres estudios aleatorizados controlados con placebo (dos en espondilitis anquilosante y uno en espondiloartritis axial no radiográfica).

Espondilitis anquilosante

Ixekizumab se evaluó en un total de 657pacientes en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (COAST-V y COAST-W) en pacientes adultos, que tenían enfermedad activa según la definición del índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI, por sus siglas en inglés) ≥4 y dolor de espalda total ≥4 en una escala de clasificación numérica a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Al inicio de los dos estudios, los pacientes tenían síntomas durante un promedio de 17años (mediana de 16años). Al inicio del estudio, aproximadamente el 32% de los pacientes estaban en tratamiento concomitante con FAMEsc.

El COAST-V evaluó a 341pacientes que no habían recibido tratamiento biológico previo, tratados con 80mg o 160mg de ixekizumab en la semana0, seguidos de 80mg cada 2semanas (Q2W) o cada 4semanas (Q4W), 40mg de adalimumab cada 2semanas, o con placebo. Los pacientes que recibieron placebo fueron realeatorizados al azar en la semana16 para recibir ixekizumab (dosis inicial de 160mg, seguida de 80mg Q2W o Q4W). Los pacientes que recibieron adalimumab fueron realeatorizados al azar en la semana 16 para recibir ixekizumab (80mg Q2W o Q4W).

El COAST-W evaluó a 316pacientes previamente expuestos a 1 o 2 inhibidores del TNF (90% fueron respondedores inadecuados y 10% fueron intolerantes a inhibidores del TNF). Todos los pacientes fueron tratados con 80 o 160mg de ixekizumab en la semana0, seguidos de 80mg de Q2W o Q4W, o con placebo. Los pacientes que recibieron placebo fueron realeatorizados al azar en la semana16 para recibir ixekizumab (dosis inicial de 160mg, seguida de 80mg Q2W o Q4W).

La variable primaria en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ASAS40 (criterio de la Sociedad Internacional de evaluación de la espondiloartritis, ASAS por sus siglas en inglés) a la semana16.

Respuesta clínica

En ambos estudios, los pacientes tratados con ixekizumab 80mg Q2W o 80mg Q4W demostraron mayores mejoras en las respuestas ASAS40 y ASAS20 en comparación con placebo en la semana16 (Tabla12). Las respuestas fueron similares en los pacientes independientemente de los tratamientos concomitantes. En el COAST-W, las respuestas se observaron independientemente del número de inhibidores del TNF previos.

Tabla 12. Resultados de eficacia en el COAST-V y COAST-W a la semana16

Abreviaturas: N = número de pacientes en la población con intención de tratar; INR = imputación de no respondedor; los pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores.

ASAS HI = Índice de salud de la Sociedad Internacional de evaluación de la espondiloartritis; ASDAS = puntuación de la actividad de la espondilitis anquilosante; BASDAI = índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath; CDI = media de mínimos cuadrados del cambio desde el inicio a la semana 16; SPARCC de RM de la columna vertebral = puntuación de resonancia magnética de la columna vertebral del Consorcio Canadiense de Investigación en espondiloartritis (escala de 23unidades discovertebrales)

1. En la semana 0, los pacientes recibieron 80mg o 160mg de ixekizumab.
2. Una respuesta ASAS20 se define como una mejora del ≥20% y una mejora total desde el inicio de ≥1unidad (intervalo de 0 a 10) en ≥3de los 4 dominios (valoración global del paciente, dolor lumbar, funcionalidad e inflamación), y sin empeoramiento del ≥20% y ≥1unidad (intervalo de 0 a 10) del dominio restante. Una respuesta ASAS40 se define como una mejora del ≥40% y una mejora total desde el inicio de ≥2unidades en ≥3 de los 4 dominios sin empeoramiento del dominio restante.
3. Variable primaria.
4. El número de pacientes ITT con datos de RM al inicio son los siguientes: COAST-V: ixekizumab, n=81; PBO, n=82; ADA, n=85. COAST-W: ixekizumab, n=58; PBO, n=51.
5. La Respuesta BASDAI50 se define como una mejora del ≥50% de la puntuación BASDAI desde el inicio.
6. ASAS HI: Índice de salud de la Sociedad Internacional de evaluación de la espondiloartritis (ASAS HI) en todos los dominios.
7. Los valores notificados son la diferencia entre los % (IC 95%) para las variables categóricas, y la diferencia entre las MMC (medias de mínimos cuadrados) (IC 95%) para las variables continuas.
8. Análisis post hoc, sin corrección por multiplicidad.
9. preespecificado, pero sin control por multiplicidad.

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 en comparación con placebo.

Hubo mejoras en los componentes principales de los criterios de respuesta ASAS40 (dolor lumbar, BASFI, valoración global del paciente, rigidez) y otras medidas de la actividad de la enfermedad, incluida la PCR a la semana16.

Figura 6. Porcentaje de pacientes que alcanzaron respuestas ASAS40 en el COAST-V y COAST-W hasta la semana16, INRa

aLos pacientes a los que les faltaban datos fueron contabilizados como no respondedores.

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 comparado con placebo.

Se observó una respuesta ASAS40 similar en los pacientes independientemente de los niveles de PCR inicial, las puntuaciones ASDAS iniciales y las puntuaciones SPARCC de resonancia magnética de la columna vertebral. Se demostró la respuesta ASAS40 independientemente de la edad, sexo, raza, duración de la enfermedad, peso corporal inicial, puntuación BASDAI inicial y tratamiento biológico previo.

En el COAST-V y COAST-W la eficacia se mantuvo hasta la semana52, evaluada según las variables mostradas en la Tabla 12, incluyendo las tasas de respuesta ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI y ASAS HI.

Resultados relacionados con la salud

Se mostraron mejoras del dolor lumbar frente a placebo ya en la semana1, manteniéndose hasta la semana16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]; se observaron mejoras de la fatiga y la movilidad de la columna vertebral frente a placebo a la semana16. Las mejoras en el dolor lumbar, la fatiga y la movilidad de la columna se mantuvieron hasta la semana52.

Espondiloartritis axial no radiográfica

Ixekizumab se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, con un período controlado con placebo de 52semanas (COAST-X) en 303pacientes adultos con espondiloartritis axial activa durante al menos 3meses. Los pacientes debían haber tenido signos objetivos de inflamación indicados por una elevación de la proteína C reactiva (PCR) y/o sacroilitis en la resonancia magnética (RM), y ninguna evidencia radiográfica determinante de daño estructural en las articulaciones sacroilíacas. Los pacientes tenían enfermedad activa definida por el índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4, y dolor lumbar ≥4 en una escala de puntuación numérica (NRS, por sus siglas en inglés) de 0 a 10, a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los pacientes fueron tratados con 80mg o 160mg de ixekizumab en la semana0, seguido de 80mg cada 2semanas (Q2W) o 80mg cada 4semanas (Q4W) o placebo. El ajuste de dosis y/o inicio de medicamentos concomitantes (AINE, FAMEsc, corticosteroides, analgésicos) fueron permitidos a partir de la semana16.

Al inicio, los pacientes tenían síntomas de espAax no radiográfica durante un promedio de 11años. Aproximadamente el 39% de los pacientes estaban en tratamiento con un FAMEsc concomitante.

La variable primaria fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ASAS40 a la semana16.

Respuesta clínica

Una mayor proporción de pacientes tratados con ixekizumab 80mg Q4W alcanzaron una respuesta ASAS40 en comparación con los pacientes tratados con placebo a la semana16 (Tabla13). Las respuestas fueron similares independientemente de los tratamientos concomitantes.

Tabla13. Resultados de eficacia a la semana16 en el COAST-X, INRa,b

aAbreviaturas: N = número de pacientes en la población con intención de tratar; INR = Imputación de no respondedor. ASDAS = Puntuación de la actividad de la espondilitis anquilosante; BASDAI = índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath; CDI = media de mínimos cuadrados del cambiodesde el inicio a la semana16;SPARCCRM SI = Puntuación de la resonancia magnética de las articulaciones sacroilíacas del Consorcio Canadiense de Investigación de espondiloartritis.

bLos pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores

cEn la semana 0, los pacientes recibieron 80mg o 160mg de ixekizumab.

dUna respuesta ASAS20 se define como una mejora del ≥20% y una mejora total desde el inicio ≥1 unidad (intervalo de 0 a 10) en ≥3 de los 4 dominios (valoración global del paciente, dolor lumbar,funcionalidade inflamación), y sin empeoramiento del ≥20% y ≥1 unidad (intervalo de 0 a 10) en el dominio restante. Una respuesta ASAS40 se define como una mejora del ≥40% y una mejora total desde el inicio ≥2 unidades en ≥3 de los 4 dominios sin empeoramiento del dominio restante.

eVariable primaria a la semana16.

fEl número de pacientes ITT con datos de resonancia magnética al inicio y a la semana16 es el siguiente: ixekizumab, n=85; PBO, n=90.

gLos pacientes a los que les faltaban datos fueron contabilizados como no respondedores. Los porcentajes se basan en el número de pacientes en la población ITT con ASDAS inicial ≥2,1.

hLos valores notificados son la diferencia entre los % (IC 95%) para las variables categóricas, y la diferencia entre las MMC (medias de mínimos cuadrados) (IC 95%) paralas variables continuas.

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 comparado con placebo.

La mejora de los componentes principales de los criterios de respuesta ASAS40 (dolor lumbar, BASFI, valoración global del paciente, rigidez) y otras medidas de la actividad de la enfermedad demostraron una importante mejora clínica a la semana16.

Figura7. Porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ASAS40 hasta la semana16 en el COAST-X, INRa

aLos pacientes para los que faltaban datos se contabilizaron como no respondedores.

** p<0,01 comparado con placebo.

La eficacia se mantuvo hasta la semana52 según las variables presentadas en la Tabla13.

Resultados relacionados con la salud

Se mostraron mejoras del dolor lumbar frente a placebo ya en la semana1 y se mantuvieron hasta la semana16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-X: -2,4 vs. -1,5]. Además, mayor número de pacientes con ixekizumab en comparación con placebo lograron un buen estado de salud (ASAS HI≤5) a la semana16 y a la semana52.

Resultados a largo plazo en espondiloartritis axial

A los pacientes que completaron uno de los tres estudios pivotales COAST V/W/X (52semanas) se les ofreció participar en un estudio de extensión a largo plazo y retirada de fármaco aleatorizada (COAST-Y, con 350 y 423pacientes incluidos en ixekizumab Q4W y Q2W, respectivamente). Entre aquellos que alcanzaron la remisión 157/773(20,3%) (puntuación de la actividad de la espondilitis anquilosante [ASDAS] <1,3 al menos una vez, y ninguna puntuación de ASDAS≥2,1, en las semanas16 y 20), 155pacientes expuestos a ixekizumab hasta 76semanas fueron aleatorizados en la semana24 del estudio COAST-Y (placebo, N=53; ixekizumab Q4W, N=48; y ixekizumab Q2W, N=54); de ellos, 148 (95,5%) completaron la visita de la semana64 (placebo, N=50; ixekizumab Q4W, N=47; ixekizumab Q2W, N=51). La variable primaria fue la proporción de pacientes de la población aleatorizada que se le retiró el fármaco y que no experimentó un brote durante las semanas24-64 (grupos combinados de ixekizumab Q2W y ixekizumab Q4W frente a placebo). Una proporción significativamente mayor de pacientes (INR) en los grupos combinados de ixekizumab (83,3% (85/102), p<0,001) y ixekizumab Q4W (83,3% (40/48), p=0,003) no tuvo ningún brote durante las semanas24-64 en comparación con los que se retiraron de ixekizumab a placebo (54,7% 29/53)). Ixekizumab (tanto en los grupos combinados de ixekizumab como en el grupo de ixekizumab Q4W) retrasó significativamente el tiempo hasta el brote (Test de Log‑Rank p<0,001 y p<0,01, respectivamente) en comparación con placebo.

En los pacientes que recibieron ixekizumab Q4W de forma continuada (N=157), se mantuvieron respuestas ASAS40, ASDAS <2,1 y BASDAI50 hasta la semana116.

Artritis Idiopática Juvenil

Artritis psoriásica juvenil (APsJ) y artritis relacionada con entesitis (ARE)

Se realizó un estudio multicéntrico, abierto, de eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (COSPIRIT-JIA) de ixekizumab subcutáneo con un brazo de referencia de adalimumab, en niños de 2 a menos de 18 años de edad, con APsJ o ARE para evaluar la seguridad y eficacia de ixekizumab durante 16 semanas tras el inicio del tratamiento. La variable primaria del estudio fue determinar el porcentaje de pacientes que alcanzaron los criterios de respuesta AIJACR30 (30% de mejora según los criterios del American College of Rheumatology) en la semana 16.

Veinte pacientes fueron asignados aleatoriamente a ixekizumab y 20 pacientes a adalimumab. La aleatorización se estratificó según la categoría de AIJ (APsJ o ARE). El resto de los pacientes que no habían recibido tratamiento previo con FAMEb o previamente expuestos a FAMEb se asignaron a ixekizumab. No fue necesario que los pacientes que entraban en el estudio hubieran documentado una respuesta insuficiente a un tratamiento previo.

En el grupo de ixekizumab (N=81), los subtipos de pacientes AIJ al inicio del estudio fueron: 33,3% APsJ y 66,7% ARE; con 74,1% (60/81) sin experiencia previa de uso de FAMEb, y 33,3% (27/81) sin experiencia previa de uso de FAMEsc. En general el 72,8% de los pacientes tratados con ixekizumab recibieron al menos 1 tratamiento concomitante para AIJ durante el periodo de tratamiento abierto (PTA). El 40,7% de pacientes notificaron uso concomitante de metotrexato desde el inicio, el 4,9% notificaron uso concomitante de sulfasalazina desde el inicio, el 49,4% notificaron uso concomitante de AINEs desde el inicio y 11,1% notificaron uso concomitante de glucocorticoides desde el inicio.

Los pacientes asignados a ixekizumab (N=81) recibieron dosis estratificadas por peso según lo siguiente:

10a<25 kg: 40mg en la semana 0 seguido de 20mg Q4W (n=6)

25kg a 50kg: 80mg en la semana 0 seguido de 40mg Q4W (n=20)

>50kg: 160mg en la semana 0 seguido de 80mg Q4W (n=55)

En los pacientes aleatorizados sin experiencia previa de uso de FAMEb, la tasa de respuesta AIJACR30 en la semana 16 fue 18/20 (90%) en el grupo de ixekizumab y 19/20 (95%) en el grupo de adalimumab. En general, en la población de ixekizumab (n=81) la tasa de respuesta AIJACR30 fue 54/60 (90%) en el grupo sin experiencia previa de uso de FAMEb y 18/21 (85,7%) en el grupo previamente expuesto a FAMEb.

Las tasas de respuesta AIJACR30 en la semana 16 también fueron consistentes en los subtipos APsJ (24/27, 88,9%) y ARE (48/54,88,9%).

Adicionalmente, se evaluó el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de respuesta AIJACR30/50/70/90/100en la semana 16. Los datos de respuesta clínica se muestran en la figura 8.

Figura8. Tasas de respuesta AIJACR30/50/70/90/100en el grupo de ixekizumab tras 16 semanas – población ITT (método INR)

Abreviaturas: ACR30/50/70/90/100=30%/50%/70%/90%/100% de mejora en los criterios del American College of Rheumatology; ITT=intención de tratar: AIJ=artritis idiopática juvenil;N=número de pacientes en la población de análisis; INR=imputación de no respondedor.

Inmunizaciones

En un estudio en sujetos sanos, no se identificaron problemas de seguridad por dos vacunas inactivadas (tétanos y pneumococo) recibidas después de dos dosis de ixekizumab (160mg y una segunda dosis de 80mg dos semanas más tarde). Sin embargo, los datos sobre inmunización fueron insuficientes para concluir que la respuesta inmune era adecuada para estas vacunas tras la administración de ixekizumab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ixekizumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la psoriasis en placas y artritis psoriásica/espondiloartritis axial (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras una sola dosis subcutánea de ixekizumab en pacientes con psoriasis, la media de las concentraciones pico se alcanzó entre los 4 a 7días durante un intervalo de dosis de 5 a 160mg. La media (DE) de concentración plasmática máxima (Cmax) de ixekizumab tras los 160mg de la dosis de inicio fue de 19,9(8,15)µg/ml.

Tras una dosis de inicio de 160mg, se alcanzó el estado estacionario a la semana8 con un régimen posológico de 80mgQ2W. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, (concentración máxima del estado estacionario) y Ctrough,ss (concentración valle del estado estacionario) son 21,5(9,16)µg/ml y 5,23(3,19)µg/ml.

Tras un cambio de régimen posológico de 80mgQ2W a 80mgQ4W a la semana12, el estado estacionario se alcanzaría tras aproximadamente 10semanas. Las estimaciones de la media (DE) de Cmax,ss, y Ctrough,ss son 14,6(6,04)µg/ml y 1,87(1,30)µg/ml.

La biodisponibilidad media de ixekizumab tras la administración subcutánea fue de 54% a 90% en todos los análisis.

Distribución

En los análisis farmacocinéticos poblacionales, el volumen total medio de distribución en el estado estacionario fue 7,11 l.

Biotransformación

Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que como tal se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos siguiendo vías catabólicas de la misma forma que una inmunoglobulina endógena.

Eliminación

En los análisis PK poblacionales, el aclaramiento sérico medio fue 0,0161l/h. El aclaramiento es independiente de la dosis. El análisis farmacocinético de la población estimó que la media de la semivida de eliminación es 13días en pacientes con psoriasis en placas.

Linealidad/no linealidad

La exposición (Área Bajo la Curva o AUC, por sus siglas en inglés) aumentó proporcionalmente en un intervalo de dosis de 5 a 160mg administrados como una inyección subcutánea.

Propiedades farmacocinéticas en todas las indicaciones

Las propiedades farmacocinéticas de ixekizumab fueron similares en psoriasis en placas, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica.

Pacientes de edad avanzada

De los 4204pacientes con psoriasis en placas expuestos a ixekizumab en los estudios clínicos, un total de 301 tenía 65años o más y 36pacientes tenían 75años o más. De los 1118pacientes con artritis psoriásica expuestos a ixekizumab en los estudios clínicos, un total de 122pacientes tenía 65años o más y 6pacientes tenían 75años o más.

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales con un limitado número de pacientes de edad avanzada (n=94 con una edad ≥65años y n=12 con una edad de ≥75años), el aclaramiento en pacientes de edad avanzada y en pacientes menores de 65años fue similar.

Insuficiencia renal o hepática

No se llevaron a cabo estudios clínicos farmacológicos específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal y hepática sobre la PK de ixekizumab. Se espera que la eliminación renal de ixekizumab sin metabolizar, un IgG Mab, sea baja o de importancia menor. De forma parecida las IgG Mabs son principalmente eliminadas por catabolismo intracelular y no se espera que la insuficiencia hepática influya sobre el aclaramiento de ixekizumab.

Población pediátrica

A los pacientes pediátricos con psoriasis (de 6 a menos de 18años) se les administró ixekizumab a la dosis terapéutica recomendada en pediatría durante 12semanas. Los pacientes que pesaban >50kg y de 25 a 50kg tuvieron una concentración media ±DE en estado estacionario de 3,8±2,2µg/ml y 3,9±2,4µg/ml, respectivamente, en la semana12.

A los pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil (de 6 a menos de18 años) se les administró ixekizumab a la dosis terapéutica recomendada en pediatría durante 16semanas. Los pacientes que pesaban >50kg, y de 25 a 50kg tuvieron una concentración media ±DE en estado estacionario de 3,9±1,8 y 3,5±1,3µg/ml, respectivamente, en la semana16. Los datos farmacocinéticos en pacientes que pesaban<25kg fueron limitados.

Sacarosa

Polisorbato80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

No procede.

2años.

Conservar en nevera (2ºC a 8ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Taltz se puede conservar sin refrigerar hasta 5días a una temperatura no superior a 30ºC.

Taltz 40 mg solución inyectable en jeringa precargada

0,5 ml de solución en una jeringa de vidrio transparente tipo I.

Tamaño de envase de 1jeringa precargada.

Taltz 80mg solución inyectable en jeringa precargada

1 ml de solución en una jeringa de vidrio transparente tipo I.

Tamaño de envases de 1, 2 o 3jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Las instrucciones para usar la jeringa, incluidas en el prospecto, se deben seguir cuidadosamente. La jeringa precargada es para un solo uso.

Taltz no se debe utilizar si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o claramente marrón.

Si Taltz se ha congelado no se debe utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Preparación de 40mg de ixekizumab para niñoscon peso corporal de25-50kg

Si la jeringa precargada de 40 mg no está disponible, las dosis de 40mg de ixekizumab deben ser preparadas y administradas por un profesional sanitario cualificado.

Utilice solo la jeringa precargada Taltz 80mg solución inyectable cuando prepare las dosis pediátricas de 40mg prescritas.

1. Expulse todo el contenido de la jeringa precargada en un frasco de vidrio estéril y transparente. NO agite ni gire el vial.
2. Utilice una jeringa desechable de 0,5ml o 1ml y una aguja estéril para retirar la dosis prescrita (0,5ml para 40mg) del vial.
3. Cambie la aguja y utilice una aguja estéril de calibre 27 para inyectar al paciente. Deseche cualquier resto de ixekizumab no utilizado que quede en el vial.

La preparación de ixekizumab debe administrarse dentro de las 4horas siguientes a la perforación del vial estéril a temperatura ambiente.