AMVUTTRA 25 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos del sistema nervioso; código ATC: N07XX18.

Mecanismo de acción

Amvuttra contiene vutrisirán, un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario y estabilizado químicamente que está dirigido de forma específica contra el ARN mensajero (ARNm) de la transtiretina nativa (TTR) y/o sus variantes, unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) para facilitar la entrada del ARNpi en los hepatocitos.

A través de un proceso natural denominado interferencia por ARN (ARNi), vutrisirán produce la degradación catalítica del ARNm de la TTR en el hígado, lo que da lugar a una reducción de los niveles séricos de la proteína TTR amiloidogénica nativa y de sus variantes, reduciendo así el depósito de amiloide TTR en los tejidos.

Efectos farmacodinámicos

En HELIOS-A, la TTR sérica media descendió rápidamente tan pronto como en el día 22, con una reducción media de la TTR cercana al estado estacionario del 73% en la semana6. Con la administración repetida de 25mg una vez cada 3meses, la reducción media de la TTR sérica al cabo de 9 y 18meses de tratamiento fue del 83% y el 88%, respectivamente. Se observaron reducciones de la TTR similares independientemente del genotipo (V30M o no V30M), uso previo de estabilizadores de la TTR, peso, sexo, edad o raza.

En HELIOS-B, el perfil de reducción de la TTR sérica media fue coherente con el observado en HELIOS-A, y similar en todos los subgrupos estudiados (edad, sexo, raza, peso corporal, presencia o ausencia de anticuerpos antifármaco [AAF], tipo de enfermedad ATTR [nativa o hereditaria], clase según la NYHA y uso basal de tafamidis).

La TTR sérica es un transportador de la proteína de unión del retinol4, que es el transportador principal de la vitaminaA en la sangre. En HELIOS-A, Amvuttra redujo los niveles séricos de vitaminaA con reducciones máxima y mínima medias en estado estacionario del 70% y 63%, respectivamente (ver las secciones 4.4 y 4.5). En HELIOS-B, las reducciones de la vitamina A en suero fueron coherentes con las observadas en HELIOS-A.

En HELIOS-B, los niveles de NT-proBNP y de troponinaI, biomarcadores cardiacos asociados a la insuficiencia cardiaca, mostraron una relativa estabilidad en los pacientes tratados con Amvuttra en cuanto a la mediana de cambio desde el momento basal hasta el mes30 en la población global (NT-proBNP: aumento del 9%; troponinaI: disminución del 10%), mientras que los niveles en los pacientes tratados con placebo mostraron un empeoramiento (NT-proBNP: aumento del 52%; troponinaI: aumento del 22%). Se observaron tendencias consistentes en la población en monoterapia.

En HELIOS-B, los ecocardiogramas evaluados a nivel central mostraron una reducción a favor de Amvuttra con respecto al placebo en el grosor de la pared del VI (diferencia de la media de mínimos cuadrados: –0,4mm [IC del 95%: –0,8; –0,0]) y en la deformación longitudinal (diferencia de la media de mínimos cuadrados: –1,23% [IC del 95%: –1,73; –0,73]) en la población global. Los resultados en la población en monoterapia fueron consistentes.

Eficacia clínica y seguridad

Amiloidosis ATTRh con polineuropatía

La eficacia de Amvuttra se estudió en un estudio clínico internacional, aleatorizado y abierto (HELIOS-A) en pacientes adultos con ATTRh-PN. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:1 a recibir 25mg de Amvuttra (N = 122) por vía subcutánea una vez cada 3meses o 0,3mg/kg de patisirán (N = 42) por vía intravenosa una vez cada 3semanas. El periodo de tratamiento del estudio tuvo una duración de 18meses durante los que se realizaron dos análisis, uno en el mes9 y otro en el mes18. El 97% de los pacientes tratados con Amvuttra completaron al menos los 18meses del tratamiento asignado (vutrisirán o patisirán). Las evaluaciones de la eficacia se basaron en la comparación del grupo de vutrisirán del estudio con un grupo de placebo externo (grupo de placebo del estudio en fase III APOLLO), compuesto por una población parecida de pacientes con ATTRh-PN. La evaluación de no inferioridad en relación con la reducción de la TTR sérica se basó en la comparación del grupo de vutrisirán con el grupo del estudio tratado con patisirán.

La mediana de edad de los pacientes tratados con Amvuttra en el momento basal era de 60años (intervalo: de 34 a 80 años); el 38% de los pacientes eran ≥65 años y el 65% de sexo masculino. Hubo 22variantes de la TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) y otras (18%). El 20% de los pacientes tenía el genotipo V30M y síntomas precoces (<50años). En el momento basal, el 69% de los pacientes tenía enfermedad en estadio1 (ambulación no alterada; en su mayor parte, neuropatía sensorial, motora y autónoma leve en los miembros inferiores) y el 31% enfermedad en estadio2 (necesidad de ayuda en la ambulación; deterioro moderado de los miembros inferiores, los miembros superiores y el tronco). No hubo pacientes con enfermedad en estadio3. El 61% de los pacientes había recibido tratamiento previo con estabilizadores de los tetrámeros de TTR. El 9% y el 35% de los pacientes presentaban insuficiencia cardíaca de claseI y II, respectivamente, según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). El 33% de los pacientes cumplían los criterios predefinidos de afectación cardíaca (grosor de la pared del ventrículo izquierdo al inicio ≥13mm, sin antecedentes de hipertensión ni valvulopatía aórtica).

La variable primaria de la eficacia fue el cambio desde el momento basal hasta el mes18en la Puntuación de alteración de la neuropatía +7 modificada (mNIS+7). Esta variable consiste en una medida compuesta de la neuropatía motora, sensorial y autónoma que incluye valoraciones de la fuerza motora y los reflejos, pruebas sensoriales cuantitativas, estudios de conducción nerviosa y presión arterial postural, con puntuaciones situadas entre 0 y 304puntos en las que una mayor puntuación indica una mayor afectación.

Se evaluó el cambio desde el momento basal hasta el mes18en la puntuación total del Cuestionario de calidad de vida de Norfolk-Neuropatía diabética (QoL-DN) como variable secundaria. El cuestionario QoL-DN de Norfolk (notificado por el paciente) incluye dominios relativos a la función nerviosa de fibras pequeñas, fibras grandes y la función neurovegetativa, los síntomas de polineuropatía y las actividades de la vida diaria, con puntuaciones totales situadas entre -4 y 136, en las que una mayor puntuación indica un empeoramiento de la calidad de vida.

Otras variables secundarias incluyeron la velocidad de la marcha (prueba de marcha de 10metros), el estado nutricional (IMCm) y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y participar en actividades sociales notificada por el paciente (Escala de discapacidad global Rasch [R‑ODS]).

El tratamiento con Amvuttra en el estudio HELIOS-A demostró mejorías estadísticamente significativas en todas las variables (tabla2 y figura1) medidas desde el momento basal hasta los meses 9 y 18, en comparación con el grupo de placebo externo del estudio APOLLO (todos p<0,0001).

El promedio de reducción porcentual mínima de la TTR con el tiempo hasta el mes18 fue del 84,7% con vutrisirán y del 80,6% con patisirán. La reducción porcentual de los niveles de TTR sérica en el grupo de vutrisirán no fue inferior (según los criterios predefinidos) a la observada en el grupo del estudio tratado con patisirán hasta el mes18, con una mediana de la diferencia del 5,3% (IC 95%: 1,2%, 9,3%).

Tabla 2: Resumen de los resultados de eficacia clínica del estudio HELIOS-A

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; media de MC = media de mínimos cuadrados; IMCm = índice de masa corporal modificado; mNIS = puntuación de alteración de la neuropatía modificada; QoL-DN = Calidad de vida - Neuropatía diabética; DE = desviación estándar; EEM = error estándar de la media.

a Todas las variables en el mes9 se analizaron con el análisis de la covarianza (ANCOVA) aplicando el método de imputación múltiple (IM) y todas las variables en el mes18 se analizaron con el modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM). b Grupo de placebo externo del estudio aleatorizado y controlado APOLLO. c Un número más bajo indica un deterioro menor/menos síntomas.

d Un número más alto indica menos discapacidad/un deterioro menor.

e IMCm: índice de masa corporal (IMC; kg/m2) multiplicado por el valor de la albúmina en suero (g/l); un número más alto indica un estado nutricional mejor.

f Un número más alto indica menos discapacidad/un deterioro menor.

Figura1: Cambio desde el momento basal en la mNIS+7 (mes9 y mes18)

La reducción de la mNIS+7 indica mejora.

indica la diferencia entre los grupos de tratamiento, mostrada como la diferencia de las medias de MC (IC 95%) correspondientes a AMVUTTRA – placebo externo.

Todas las variables en el mes9 se analizaron con el análisis de la covarianza (ANCOVA) aplicando el método de imputación múltiple (IM) y todas las variables en el mes18 se analizaron con el modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM).

a Grupo de placebo externo del estudio aleatorizado y controlado APOLLO.

Los pacientes que recibieron Amvuttra experimentaron beneficios parecidos en relación con el placebo, en la puntuación total de la mNIS+7 y de la QoL-DN de Norfolk, en el mes9 y el mes18 en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos de edad, sexo, raza, región, puntuación en la NIS, estado de genotipo V30M, uso previo de estabilizadores de la TTR, estadio de la enfermedad y pacientes que cumplían o no cumplían los criterios predefinidos de afectación cardíaca.

El propéptido natriurético tipoB N-terminal (NT-proPNB) es un biomarcador pronóstico de disfunción cardíaca. Los valores basales de NT-proPNB (media geométrica) fueron 273ng/l y 531ng/l en los pacientes tratados con Amvuttra y con placebo, respectivamente. En el mes18, los valores de la media geométrica del NT-proPNB disminuyeron en un 6% en los tratados con Amvuttra, mientras que en los receptores del placebo se produjo un aumento del 96%.

Las ecocardiografías evaluadas de manera centralizada mostraron cambios en el grosor de la pared (diferencia de las medias de MC: ‑0,18mm [IC95%: ‑0,74, 0,38]) y la contractilidad longitudinal (diferencia de las medias de MC: ‑0,4% [IC95%: ‑1,2, 0,4]) del ventrículo izquierdo con el tratamiento con Amvuttra en comparación con el placebo.

Amiloidosis ATTRwt o ATTRh con miocardiopatía

La eficacia de Amvuttra quedó demostrada en un estudio clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (HELIOS-B) en pacientes adultos con ATTR-CM. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de1:1 para recibir 25mg de Amvuttra por vía subcutánea una vez cada 3meses, o placebo. En el momento basal, el 40% de los pacientes recibía tratamiento con tafamidis. La aleatorización al tratamiento se estratificó en función del uso basal de tafamidis, el tipo de enfermedad ATTR (amiloidosis ATTRwt o ATTRh), la gravedad basal de la enfermedad (claseI oII según la clasificación de la NYHA) y la edad (<75años frente a todas las demás edades).

De los pacientes que recibían Amvuttra en el momento basal, la mediana de edad de los pacientes era de 77años (intervalo de 45 a 85años) y el 92% eran hombres. El 85% de los pacientes eran caucásicos, el 7% de raza negra o afroamericanos y el 6% asiáticos. El 89% de los pacientes presentaba amiloidosis ATTRwt y el 11% amiloidosis ATTRh. Según la clasificación de la NYHA de la insuficiencia cardiaca (IC), el 15% de los pacientes presentaba claseI, el 77% claseII y el 8% claseIII y estaban en el estadio1 o2 de la enfermedad ATTR según el NAC. Los datos demográficos de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares entre los grupos de tratamiento.

La variable primaria de la eficacia fue el resultado compuesto de mortalidad por todas las causas y acontecimientos CV recurrentes (hospitalizaciones por causas CV y visitas a urgencias por insuficiencia cardiaca) durante el periodo de tratamiento doble ciego de hasta 36meses, evaluado en la población global y en la población en monoterapia (definida como los pacientes que no habían recibido tafamidis en el momento basal del estudio).

Amvuttra produjo reducciones significativas del riesgo de mortalidad por todas las causas y de acontecimientos CV recurrentes en comparación con placebo en las poblaciones global y en monoterapia del 28,2 % y el 32,8 %, respectivamente (Tabla 3). Aproximadamente, el 77 % de todas las muertes en HELIOS-B fueron por causas CV. La tasa de muertes por causas CV y no CV fue menor en los pacientes tratados con Amvuttra que en los tratados con placebo. Del número total de acontecimientos CV, el 87,9 % fueron hospitalizaciones por causas CV y el 12,1 % fueron visitas a urgencias por IC. En la Figura 2 se presenta una curva de Kaplan-Meier que indica el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento CV o la mortalidad por todas las causas.

Ambos componentes de la variable primaria compuesta contribuyeron individualmente al efecto del tratamiento en la población global y en la población en monoterapia (Tabla3).

En el análisis de la variable secundaria de la mortalidad por todas las causas, que incluyó datos hasta el mes42, teniendo en cuenta el periodo doble ciego y hasta 6meses adicionales de datos de supervivencia para todos los pacientes, Amvuttra produjo una reducción del 35,5% del riesgo de muerte con respecto al placebo en la población global (hazard ratio [HR]: 0,645; IC del 95%: 0,463; 0,898; p=0,0098), y una reducción del 34,5% en la población en monoterapia (hazard ratio: 0,655; IC del 95%: 0,440; 0,973; p=0,0454).

Tabla3: Variable primaria compuesta y sus componentes individuales en HELIOS-B

Figura2: Tiempo hasta el primer acontecimiento CV o mortalidad por todas las causas (población global)

Los resultados del análisis de subgrupos para la variable primaria compuesta mostraron una respuesta favorable a Amvuttra en todos los subgrupos preespecificados de la población global y de la población en monoterapia. En el subgrupo de pacientes en tratamiento de base con tafamidis, Amvuttra produjo una reducción numérica del 21,5 % del riesgo de mortalidad por todas las causas y de acontecimientos CV recurrentes con respecto al placebo (hazard ratio: 0,785; IC del 95 %: 0,511; 1,207) (Figura 3).

Figura3: Análisis de subgrupos para la variable primaria compuesta (población global)

Abreviaturas: ATTR = amiloidosis por transtiretina; IC = intervalo de confianza; ATTRh = amiloidosis hereditaria por transtiretina;

HR = hazard ratio; NT-proBNP = prohormona N-terminal del péptido natriurético tipo B; NYHA = New York Heart Association;

ATTRtw = amiloidosis por transtiretina nativa.

El HR y el IC del 95 % se basan en los análisis del modelo modificado de Andersen-Gill.

Los efectos del tratamiento con Amvuttra sobre la capacidad funcional, el estado de salud y la calidad de vida comunicados por el paciente y la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardiaca se evaluaron mediante el cambio desde el momento basal hasta el mes30 en la prueba de la marcha de 6minutos (6-MWT), la puntuación en el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-Resumen General (KCCQ-OS) y la clase según la NYHA, respectivamente. El KCCQ-OS se compone de cuatro dominios que incluyen síntomas totales (frecuencia de síntomas y carga de síntomas), limitación física, calidad de vida y limitación social. La puntuación del Resumen General y las puntuaciones de los dominios van de0 a100, representando las puntuaciones más altas un mejor estado de salud.

Se observó un efecto del tratamiento estadísticamente significativo a favor de Amvuttra para la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6minutos, la puntuación en KCCQ-OS y la clase estable o mejorada según la NYHA, tanto en la población global como en la población en monoterapia (Tabla4), con resultados consistentes en todos los subgrupos estudiados. El efecto del tratamiento en la puntuación en KCCQ-OS fue consistente en todas las puntuaciones de los cuatro dominios.

Tabla4.Cambio desde el momento basal en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6minutos, la puntuación en KCCQ-OS y la clase según la NYHA en el mes30

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con vutrisirán en todos los grupos de la población pediátrica en la amiloidosis ATTRh (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Las propiedades farmacocinéticas de Amvuttra se caracterizaron mediante la medición de las concentraciones plasmáticas y urinarias de vutrisirán.

Absorción

Tras la administración por vía subcutánea, vutrisirán se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de 3,0 horas (intervalo: de 2,0 a 6,5 h). Con la pauta posológica recomendada de 25mg por vía subcutánea una vez cada 3meses, la media (% del coeficiente de variación [% CV]) de las concentraciones máximas en estado estacionario (Cmáx) y del área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas (AUC0-24) fueron de 0,12μg/ml (64,3%) y 0,80μg·h/ml (35,0%), respectivamente. No hubo acumulación plasmática de vutrisirán tras la administración trimestral repetida.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas de vutrisirán es superior al 80% en el intervalo de concentración observado en los seres humanos con la dosis de 25mg por vía subcutánea administrada una vez cada 3meses. La unión a las proteínas plasmáticas de vutrisirán fue dependiente de la dosis y disminuyó a medida que las concentraciones de vutrisirán aumentaron (del 78% a 0,5µg/ml al 19% a 50µg/ml). La estimación poblacional del volumen de distribución aparente en el compartimento central(Vd/F) de vutrisirán en los seres humanos fue de 10,2l (% de error estándar relativo [EER] = 5,71%). Tras la administración por vía subcutánea vutrisirán se distribuye principalmente en el hígado.

Biotransformación

Vutrisirán es metabolizado por endonucleasas y exonucleasas a fragmentos cortos de nucleótidos de diferentes longitudes en el hígado. No hubo ningún metabolito circulante de importancia en seres humanos. Los estudios in vitro indican que vutrisirán no es metabolizado por las enzimas CYP450.

Eliminación

Tras una dosis única de 25mg por vía subcutánea, la mediana del aclaramiento plasmático aparente fue de 21,4(intervalo: 19,8, 30,0)l/h. La mediana de la semivida (t1/2) de eliminación terminal del vutrisirán fue de 5,23horas (intervalo: 2,24, 6,36 h). Tras una dosis única de 5 a 300mg por vía subcutánea, la fracción media de principio activo inalterado eliminada en la orina osciló entre el 15,4 y el 25,4% y la mediadel aclaramiento renal osciló entre 4,45 y 5,74l/h para vutrisirán.

Linealidad/No linealidad

Con la administración de dosis únicas en el intervalo de 5 a 300mg por vía subcutánea, la Cmáx del vutrisirán resultó proporcional a la dosis, mientras que el área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento de la administración extrapolado al infinito (AUCinf) y el área bajo la curva de concentración en el tiempo desde la administración hasta la última concentración medible (AUCúlt) fueron levemente supraproporcionales a la dosis.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

Los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales en sujetos sanos y en pacientes con amiloidosis ATTRh (n = 202) mostraron una relación dependiente de la dosis entre las concentraciones hepáticas de vutrisirán previstas y las reducciones en la TTR sérica. La mediana de las concentraciones máxima y mínima en estado estacionarioy la media de las reducciones de la TTR previstas por el modelo fueron del 88%, 86% y 87%, respectivamente, lo que confirma una variabilidad mínima entre las concentraciones máxima y mínima en los 3 intervalos de dosis. El análisis de covariables indicó una reducción similar de la TTR en los pacientes con deterioro renal leve o moderado o con deterioro hepático leve, así como según el sexo, la raza, el uso previo de estabilizadores de la TTR, el genotipo (V30M frente a no V30M), la edad y el peso.

Poblaciones especiales

Sexo y raza

Los ensayos clínicos no identificaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR en función del sexo o la raza.

Pacientes de edad avanzada

En el estudio HELIOS-A, 46(38 %) pacientes tratados con vutrisirán tenían ≥65años y 7(5,7 %) de estos pacientes tenían ≥75años. En el estudio HELIOS-B, 299 (91,7 %) pacientes tratados con vutrisirán tenían ≥65 años, con una mediana de edad de 77,0 años, y 203 (62,3 %) de estos pacientes tenían ≥75 años. No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR.

Insuficiencia hepática

Los estudios clínicos indicaron que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤1×LSN y AST>1×LSN o bilirrubina total de >1,0 a 1,5×LSN y cualquier valor de AST) o moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST) no tuvo ningún impacto en la exposición a vutrisirán o la reducción de la TTR, en comparación con los pacientes con función hepática normal. Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal

Los estudios clínicos indicaron que la insuficiencia renal leve o moderada (VFGe de ≥30 a <90ml/min/1,73m2) no tuvo ningún impacto en la exposición a vutrisirán o la reducción de la TTR en comparación con los pacientes con función renal normal. Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal.

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido fosfórico (para ajustar el pH).

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

No congelar.

Jeringa precargada (vidrio de tipoI) con aguja de acero inoxidable de calibre 29 G con un protector de aguja.

Amvuttra está disponible en envases que contienen una jeringa precargada para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.