TRUQAP 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - TRUQAP 200 MG
TRUQAP está indicado en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno (ER) positivo y HER2negativo con una o más alteraciones PIK3CA/AKT1/PTEN tras recurrencia o progresión durante o después de un tratamiento endocrino (ver sección5.1).
En mujeres pre o perimenopáusicas, TRUQAP más fulvestrant se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
En hombres, se debe considerar la administración de un agonista de LHRH de acuerdo con los estándares de práctica clínica actuales.
El tratamiento con TRUQAP debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos oncológicos.
Se debe seleccionar los pacientes con cáncer de mama avanzado ERpositivo y HER2negativo para el tratamiento con TRUQAP basándose en la presencia de una o más alteraciones PIK3CA/AKT1/PTEN que deberán ser evaluadas mediante un IVD con marcado CE aceptado para ese uso. Si el IVD con el marcado CE no estuviera disponible, se deberá utilizar un test validado alternativo.
Posología
La dosis recomendada de TRUQAP es de 400mg (dos comprimidos de 200mg) dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas (dosis diaria total de 800mg), durante 4días seguidos de 3días sin tratamiento. Ver Tabla1.
Tabla1 Calendario de dosificación de TRUQAP para cada semana
TRUQAP se debe administrar conjuntamente con fulvestrant. La dosis recomendada de fulvestrant es de 500mg administrados los días1, 15 y 29, y posteriormente una vez al mes. Consulte la ficha técnica de fulvestrant para obtener más información.
Dosis olvidada
Si se olvida una dosis de TRUQAP, ésta se puede tomar dentro de las 4horas posteriores a la hora en que se toma habitualmente. Pasadas más de 4horas, se debe omitir la dosis. La siguiente dosis de TRUQAP se debe tomar a la hora habitual. Debe haber al menos 8horas entre dosis.
Vómitos
Si el paciente vomita, no se debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis de TRUQAP se debe tomar a la hora habitual.
Duración del tratamiento
El tratamiento con capivasertib debe continuar hasta que la enfermedad progrese o se produzca una toxicidad inaceptable.
Ajustes de dosis
El tratamiento con TRUQAP se puede interrumpir para controlar las reacciones adversas y se puede considerar una reducción de la dosis. Las reducciones de dosis de TRUQAP se deben llevar a cabo como se describen en la Tabla2. La dosis de capivasertib se puede reducir hasta dos veces. En las Tablas 3‑5 se presentan pautas para la modificación de la dosis para reacciones adversas específicas.
Tabla 2 Pautas de reducción de dosis de TRUQAP para reaccones adversas
| TRUQAP | Dosis y pauta | Número y concentración de los comprimidos |
| Dosis inicial | 400 mg dos veces al día durante 4 días seguido de 3 días sin tratamiento. | Dos comprimidos de 200 mg dos veces al día |
| Primera reducción de dosis | 320 mg dos veces al día durante 4 días seguido de 3 días sin tratamiento. | Dos comprimidos de 160 mg dos veces al día |
| Segunda reducción de dosis | 200 mg dos veces al día durante 4 días seguido de 3 días sin tratamiento. | Un comprimido de 200 mg dos veces al día |
Hiperglucemia
Tabla3 Modificación de dosis de TRUQAP recomendada para hiperglucemiaa
| Grado de CTCAEb y valores de glucosa en ayunas (GA)c antes de la dosis de TRUQAP | Recomendacionesd |
| Grado1 | No se requiere ajuste de dosis de TRUQAP. Considere el inicio o intensificación del tratamiento antidiabético orale. |
| Grado2 | Suspenda TRUQAP e inicie o intensifique el tratamiento antidiabético oral. Si se alcanza una mejoría a ≤160mg/dl (o ≤8,9mmol/l) antes de 28días, reinicie TRUQAP al mismo nivel de dosis y mantenga el tratamiento antidiabético iniciado o intensificado. Si se alcanza una mejoría a ≤160mg/dl (o ≤8,9mmol/l) después de 28días, reinicie TRUQAP con un nivel de dosis más bajo y mantenga el tratamiento antidiabético iniciado o intensificado. |
| Grado3 | Suspenda TRUQAP y consulte a un endocrino. Inicie o intensifique el tratamiento antidiabético oral. Considere medicamentos antidiabéticos adicionales, como insulinaf, si están indicados clínicamente. Considere la hidratación intravenosa y proporcione un manejo clínico adecuado según las recomendaciones locales. Si la GA disminuye a ≤160mg/dl (o ≤8,9mmol/l) en 28días, reinicie TRUQAP a un nivel de dosis más bajo y mantenga el tratamiento antidiabético iniciado o intensificado. Si la GA no disminuye a ≤160mg/dl (o ≤8,9mmol/l) en los 28días siguientes al tratamiento adecuado, suspenda permanentemente TRUQAP. |
| Grado4 ? 500mg/dl o ? 27,8mmol/l | Suspenda TRUQAP y consulte con un endocrino. Inicie o intensifique el tratamiento antidiabético adecuado. Considere la insulinaf (dosis y duración según esté indicada clínicamente), la hidratación intravenosa y proporcione un manejo clínico adecuado según las recomendaciones locales. Si la GA disminuye a ≤500mg/dl (o ≤27,8mmol/l) en 24horas, siga las instrucciones de la tabla para el grado correspondiente. Si se confirma GA en >500 mg/dl (o >27,8mmol/l) después de 24horas, suspenda permanentemente el tratamiento con TRUQAP. |
- Para el manejo de la cetoacidosis diabética (DKA) sospechada o confirmada, ver sección4.4.
- Clasificación según NCI CTCAE Versión 4.03.
- También se deben considerar los aumentos en la HbA1C.
- Ver sección4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo para más recomendaciones sobre la monitorización de la glucemia y otros parámetros metabólicos.
- Se debe considerar el consultar con un endocrino para seleccionar el medicamento antidiabético. Se debe tener en cuenta la posibilidad de hipoglucemia con la administración del medicamento antidiabético en los días sin dosificación de TRUQAP. Los pacientes también deben considerar el consultar a un dietista para realizar cambios en el estilo de vida que puedan reducir la hiperglucemia (ver sección4.4).
Actualmente, la metformina es el antidiabético oral preferido recomendado para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes que participan en estudios de capivasertib. La dosificación y tratamiento de los pacientes que reciben la combinación de metformina y capivasertib requiere precaución. Debido a la potencial interacción de metformina y capivasertib (causada por la inhibición de los transportadores renales [por ej., OCT2] involucrados en la excreción de metformina), cuando se toma capivasertib y metformina al mismo tiempo, se recomienda un control semanal de la creatinina después del inicio de metformina, durante 3semanas y a partir de entonces, el Día1 de cada ciclo.
La metformina sólo se debe administrar los días en que también se administra capivasertib (la vida media de capivasertib es de aproximadamente 8horas) y se debe suspender cuando se suspende el tratamiento con capivasertib, a menos que esté indicado clínicamente de otra manera.
- Existe experiencia limitada en pacientes que reciben insulina mientras están siendo tratados con TRUQAP.
Diarrea
Se debe considerar la profilaxis secundaria en pacientes con diarrea recurrente (ver sección4.4).
Tabla4 Modificación de dosis de TRUQAP recomendada para diarrea
| Grado CTCAEa | Recomendaciones |
| Grado1 | No se requiere ajuste de dosis de TRUQAP. Inicie una terapia antidiarreica adecuada, maximice los cuidados de apoyo y realice un seguimiento según esté indicado clínicamente. |
| Grado2 | Inicie o intensifique el tratamiento antidiarreico adecuado, controle al paciente y si está clínicamente indicado, interrumpa la dosis de TRUQAP hasta la recuperación a ≤Grado1, durante un máximo de 28días y reanude la dosis de TRUQAP a la misma dosis o a un nivel de dosis más bajo, según esté indicado clínicamente. Si la diarrea de Grado2 es persistente o recurrente, mantenga el tratamiento médico adecuado y reinicie TRUQAP con el siguiente nivel de dosis más bajo, según esté indicado clínicamente. |
| Grado3 | Interrumpa TRUQAP. Inicie o intensifique el tratamiento antidiarreico adecuado y monitorice según esté indicado clínicamente. Si los síntomas mejoran a ≤Grado1 en 28días, reanude TRUQAP a un nivel de dosis más bajo. Si el síntoma no mejora a ≤ Grado1 en 28días, suspenda permanentemente TRUQAP. |
| Grado4 | Suspenda TRUQAP de forma permanente. |
aClasificación según NCI CTCAE Versión 5.0.
Erupción cutánea y otras reacciones cutáneas al medicamento.
Se debe considerar la consulta con un dermatólogo para todos los grados de reacciones cutáneas al medicamento, independientemente de su gravedad. En pacientes con erupción persistente y/o aparición previa de erupción de grado3, se debe considerar la profilaxis secundaria continuando con antihistamínicos orales y/o esteroides tópicos (ver sección4.4).
Tabla5 Modificación de dosis de TRUQAP recomendada para erupción cutánea y otras reacciones cutáneas al medicamento
| Grado CTCAEa | Recomendaciones |
| Grado1 | No se requiere ajuste de dosis de TRUQAP. Inicie emolientes y considere agregar un tratamiento antihistamínico oral no sedante según esté indicado clínicamente para controlar los síntomas. |
| Grado2 | Inicie o intensifique el tratamiento con esteroides tópicos y considere antihistamínicos orales no sedantes. Si no mejora con el tratamiento, suspenda TRUQAP. Reanude al mismo nivel de dosis una vez que la erupción sea clínicamente tolerable. |
| Grado3 | Interrumpa TRUQAP. Inicie tratamiento dermatológico adecuado con esteroides tópicos de potencia moderada/alta, antihistamínicos orales no sedantes y/o esteroides sistémicos. Si los síntomas mejoran en 28días a ≤Grado1, reinicie TRUQAP con un nivel de dosis más bajo. Si los síntomas no mejoran a ≤Grado1 en 28días, suspenda TRUQAP. En pacientes con reaparición de erupción intolerable ≥Grado 3, considere la suspensión permanente de TRUQAP. |
| Grado4 | Interrumpa TRUQAP de forma permanente. |
a Clasificación según CTCAE Versión 5.0
Otras toxicidades
Tabla6 Modificación de dosis recomendada y manejo de otras toxicidades (excluyendo hiperglucemia, diarrea, erupción y otras reacciones cutáneas al medicamento)
| Grado CTCAEa | Recomendaciones |
| Grado1 | No se requiere ajuste de dosis de TRUQAP, inicie la terapia médica adecuada y realice un control según clínicamente indicado. |
| Grado2 | Interrumpa TRUQAP hasta que los síntomas mejoren hasta ≤Grado1. |
| Grado3 | Interrumpa TRUQAP hasta que los síntomas mejoren hasta ≤Grado1. Si los síntomas mejoran, reinicie TRUQAP a la misma dosis o un nivel de dosis más bajo, según sea clínicamente apropiado. |
| Grado4 | Suspenda TRUQAP de forma permanente. |
a Clasificación según NCI CTCAE Versión 5.0.
Administración conjunta con inhibidores potentes y moderados de CYP3A4
Debe evitarse la administración conjunta de TRUQAP con inhibidores potentes de CYP3A4. Si no se puede evitar la administración conjunta, la dosis de TRUQAP se debe reducir a 320mg dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 640mg).
La dosis de TRUQAP se debe reducir a 320mg dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 640mg) cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados de CYP3A4.
Tras la interrupción del inhibidor potente o moderado de CYP3A4, se debe reiniciar la dosis de TRUQAP (después de 3 a 5semividas del inhibidor) que se tomaba antes de iniciar el inhibidor potente o moderado de CYP3A4.
Ver sección4.5 para más información.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección5.2). Hay datos limitados en pacientes de ≥75años.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda TRUQAP en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se han estudiado la seguridad y la farmacocinética en estos pacientes (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se dispone de datos limitados para pacientes con insuficiencia hepática moderada; TRUQAP se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo si el beneficio supera el riesgo y estos pacientes se deben monitorizar estrechamente para detectar signos de toxicidad. No se recomienda TRUQAP en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se han estudiado la seguridad y la farmacocinética en estos pacientes (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de TRUQAP en niños de 0 a 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
TRUQAP es para administración por vía oral. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos (ver sección5.2). Se deben tragar enteros con agua y no masticarlos, triturarlos, disolverlos ni dividirlos. Ningún comprimido se debe ingerir si está roto, agrietado o no intacto en cualquier forma porque estos métodos no se han estudiado en ensayos clínicos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Hiperglucemia
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de TRUQAP en pacientes con diabetes tipo1 o diabetes tipo2 preexistentes que requieren insulina y/o en pacientes con HbA1C?8,0% (63,9mmol/mol), ya que estos pacientes fueron excluidos del estudio clínico de faseIII. Este estudio incluyó a 21(5,9%)pacientes en el grupo de TRUQAP más fulvestrant con HbA1C ≥6,5%. La hiperglucemia se notificó con mayor frecuencia en pacientes con una HbA1C inicial ≥6,5% (38,1% de los pacientes) que en aquellos con una HbA1C inicial <6,5% (17,8%). En pacientes tratados con TRUQAP se produjo hiperglucemia grave asociada a cetoacidosis diabética (DKA) y con resultados mortales (ver sección4.8). La DKA puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con TRUQAP. En algunos casos notificados, la DKA se desarrolló en menos de 10días. Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden requerir un tratamiento antidiabético intensificado y deben ser monitorizados estrechamente. Se recomienda que los pacientes con diabetes consulten con un endocrino o un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.
Antes de iniciar el tratamiento con TRUQAP, se debe informar a los pacientes sobre el potencial de TRUQAP para provocar hiperglucemia (ver sección4.8) y solicitar que contacten de forma inmediata con su profesional sanitario si presentan síntomas de hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, orinar con más frecuencia de lo habitual o mayor cantidad de orina de lo habitual, o aumento del apetito con pérdida de peso). En el contexto de comorbilidades y tratamientos adicionales (p. ej., deshidratación, desnutrición, quimioterapia/esteroides concurrentes, sepsis), el riesgo de que la hiperglucemia progrese a cetoacidosis diabética puede ser mayor. La DKA se debe considerar como uno de los diagnósticos diferenciales en caso de síntomas no específicos adicionales, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, dificultad para respirar, aliento con olor afrutado, confusión, fatiga inusual o somnolencia. En pacientes en los que se sospecha DKA, el tratamiento con TRUQAP se debe interrumpir inmediatamente. Si se confirma la DKA, se debe suspender permanentemente la administración de TRUQAP.
Se deben realizar pruebas a los pacientes para determinar los niveles de glucosa en sangre en ayunas (GA) y HbA1C antes del inicio del tratamiento con TRUQAP y de acuerdo con los intervalos especificados en la Tabla7. Según la gravedad de la hiperglucemia, la administración de TRUQAP se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (ver sección4.2, Tabla3).
Se recomienda un control más frecuente de la glucemia en pacientes que desarrollen hiperglucemia durante el tratamiento, en aquellos con factores de riesgo basales de DKA (incluidos, entre otros, diabetes mellitus, prediabetes, aquellos que reciben esteroides orales de forma regular) y en aquellos que desarrollen factores de riesgo de DKA durante el tratamiento (p. ej., infección, sepsis, aumento de la HbA1c) (ver Tabla7). Además de la GA, se recomienda el control de las cetonas (preferiblemente en sangre) y otros parámetros metabólicos (según esté indicado) cuando un paciente presente hiperglucemia.
Además del tratamiento recomendado de la hiperglucemia descrito en la sección4.2 Tabla3, se recomienda asesorar sobre cambios en el estilo de vida a los pacientes con factores de riesgo al comienzo y a aquellos que desarrollen hiperglucemia durante el tratamiento con TRUQAP.
Tabla7 Calendario de monitorización de los niveles de glucosa en ayunas y HbA1c en pacientes tratados con TRUQAP
| Calendario recomendado de monitorización de los niveles de glucosa en ayunas y HbA1c en todos los pacientes tratados con TRUQAP | Calendario recomendado de monitorización de los niveles de glucosa en ayunas y HbA1c en pacientes diabéticos y tratados con TRUQAP1 | |
| Durante el cribado, antes de iniciar el tratamiento con TRUQAP | Monitorizar los niveles de glucosa en sangre en ayunas (GA), HbA1c, y optimizar el nivel de glucosa en sangre del paciente (ver Tabla3). | |
| Después de iniciar el tratamiento con TRUQAP | Monitorizar la glucosa en ayunas en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 después del inicio del tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Se recomienda realizar una prueba de GA antes de la dosis en el Día3 o 4 de la semana de administración. La HbA1c se debe monitorizar cada 3meses. | |
| Monitorización/autoanálisis de la glucosa en ayunas con regularidad, con mayor frecuencia en las primeras 4semanas y especialmente durante las 2primeras semanas de tratamiento, de acuerdo con las instrucciones del profesional sanitario*. | Monitorización/autoanálisis de la glucosa en ayunas durante las 2primeras semanas de tratamiento. Después, continuar monitorizando la glucosa en ayunas con la frecuencia necesaria para controlar la hiperglucemia de acuerdo con las instrucciones del profesional sanitario*. Se recomienda realizar una prueba adicional de HbA1c en la semana4 en caso de diabetes, prediabetes o hiperglucemia al inicio del estudio. | |
| Si se desarrolla hiperglucemia después de iniciar el tratamiento con TRUQAP | Monitorización de la glucosa en ayunas según esté indicado clínicamente (al menos dos veces por semana, es decir, en días con y sin tratamiento con capivasertib) hasta que la GA disminuya a los niveles iniciales2. Se debe considerar la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia. Según la gravedad de la hiperglucemia, la dosis de TRUQAP se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (ver sección4.2, Tabla3). | |
| Durante el tratamiento con medicamentos antidiabéticos, se debe controlar la GA al menos una vez por semana durante 2meses, seguido de una vez cada 2semanas o según esté clínicamente indicado.2 | ||
| *Toda la monitorización de la glucosa se debe realizar a criterio del médico según esté clínicamente indicado. Se requieren pruebas de GA más frecuentes en pacientes con historial de diabetes mellitus, en pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus y que muestren GA de >LSN 160mg/dl (>LSN 8,9mmol/l) durante el tratamiento, en pacientes con uso concomitante de corticosteroides, o en aquellos con infecciones intercurrentes, u otras condiciones que pueden requerir un control intensificado de la glucemia para prevenir el empeoramiento del metabolismo alterado de la glucosa y posibles complicaciones como cetoacidosis diabética. Se recomienda realizar una prueba de GA antes de la dosis en el Día3 o 4 de la semana de administración. | ||
Diarrea
Se ha notificado diarrea en la mayoría de los pacientes tratados con TRUQAP (ver sección4.8). Las consecuencias clínicas de la diarrea pueden incluir deshidratación, hipopotasemia y lesión renal aguda que han sido todos, junto con las arritmias cardíacas (con hipopotasemia como factor de riesgo), notificados durante el tratamiento con TRUQAP. Según la gravedad de la diarrea, la dosis de TRUQAP se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (ver sección4.2, Tabla4). Aconseje a los pacientes que comiencen el tratamiento antidiarreico ante el primer signo de diarrea y aumenten los líquidos orales si presentan síntomas de diarrea mientras toman TRUQAP. Se requiere el mantenimiento de la normovolemia y el equilibrio electrolítico en pacientes con diarrea para evitar complicaciones relacionadas con la hipovolemia y los niveles bajos de electrolitos.
Erupción cutánea y otras reacciones cutáneas al medicamento
Se notificaron reacciones cutáneas al medicamento, incluyendo eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada, en pacientes que recibieron TRUQAP (ver sección4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de erupción o dermatitis y, según la gravedad de las reacciones cutáneas al medicamento, la dosis se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (sección4.2, Tabla5). Se recomienda la consulta temprana con un dermatólogo para garantizar una mayor precisión diagnóstica y un manejo adecuado.
Pacientes excluidos del estudio
La eficacia y seguridad de este medicamento no se han estudiado en pacientes con enfermedad visceral sintomática. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluido QTcF>470ms, cualquier factor que aumentara el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de acontecimientos arrítmicos o riesgo de deterioro de la función cardíaca, o pacientes con diabetes tipo1 o diabetes tipo2 preexistentes que requiriesen insulina y pacientes con HbA1C?8,0% (63,9mmol/mol) se excluyeron del estudio CAPItello‑291. Esto se debe considerar si se prescribe TRUQAP en estos pacientes.
Otros medicamentos
La administración conjunta de inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 con TRUQAP puede provocar una mayor exposición a capivasertib y, en consecuencia, un mayor riesgo de toxicidad. Consultar la sección4.2 respecto a las modificaciones de dosis de TRUQAP cuando se administra conjuntamente con inhibidores de CYP3A4.
Por el contrario, la administración conjunta de inductores potentes y moderados de CYP3A4 puede provocar una disminución de la exposición a capivasertib. Se debe evitar la administración conjunta de inductores potentes y moderados de CYP3A4 y TRUQAP.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".
Capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. In vivo, capivasertib es un inhibidor débil de CYP3A tiempo‑dependiente.
Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de capivasertib
Inhibidores potentes de CYP3A4
La administración conjunta de TRUQAP con inhibidores potentes de CYP3A4 aumenta la concentración de capivasertib, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad con TRUQAP. Se debe evitar la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej., boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazol, josamicina, ketoconazol, lonafarnib, mibefradil, mifepristona, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinib, voriconazol, pomelo o zumo de pomelo). Si no se puede evitar la administración conjunta, se debe reducir la dosis de TRUQAP (ver sección4.2). La administración conjunta de dosis múltiples de 200mg del inhibidor potente de CYP3A4, itraconazol, aumentó la exposición total a capivasertib (AUCinf) y la concentración máxima (Cmax) en un 95% y un 70%, respectivamente, en comparación con capivasertib administrado solo.
Inhibidores moderados de CYP3A4
La administración conjunta de TRUQAP con inhibidores moderados de CYP3A4 aumenta la concentración de capivasertib, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad de TRUQAP. Se debe reducir la dosis de TRUQAP cuando se administre conjuntamente con un inhibidor moderado de CYP3A4 (p. ej., aprepitant, ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, tofisopam, verapamilo) (ver sección4.2).
Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de capivasertib
Inductores potentes de CYP3A4
Se debe evitar la administración conjunta de TRUQAP con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan). La administración conjunta de capivasertib con enzalutamida, un inductor potente de CYP3A4, disminuyó el AUC de capivasertib aproximadamente de un 40% a un 50%.
Inductores moderados de CYP3A4
La administración conjunta de capivasertib con un inductor moderado de CYP3A4 tiene el potencial para disminuir la concentración de capivasertib. Esto puede reducir la eficacia de TRUQAP. Se debe evitar la administración conjunta de inductores moderados de CYP3A4 (p. ej., bosentan, cenobamato, dabrafenib, elagolix, etravirina, lersivirina, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinilo, nafcilina, pexidartinib, fenobarbital, rifabutina, semagacestat, sotorasib, talviralina, telotristat etilo, tioridazina).
Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por capivasertib
Sustratos de CYP3A
La concentración de medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo CYP3A puede aumentar cuando se administran conjuntamente con TRUQAP, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad, dependiendo de su ventana terapéutica. Capivasertib aumentó el AUC de midazolam entre un 15% y un 77% y, por tanto, es un inhibidor débil de CYP3A (ver sección5.2). Es posible que sea necesario ajustar la dosis de medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo CYP3A y tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, carbamazepina, ciclosporina, fentanilo, pimozida, simvastatina, tacrólimus). Se debe consultar la ficha técnica de los otros medicamentos para conocer las recomendaciones sobre la administración conjunta con inhibidores débiles de CYP3A4.
Sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho
Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inhibir las actividades de las enzimas CYP2D6. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas CYP2D6 que presentan un índice terapéutico estrecho ya que capivasertib puede aumentar la exposición sistémica de estos sustratos.
Sustratos de CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho
Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inducir las actividades de las enzimas CYP2B6. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas CYP2B6 que presentan un índice terapéutico estrecho (por ej., bupropión) ya que capivasertib puede disminuir la exposición sistémica de estos sustratos.
Sustratos de UGT1A1 con un índice terapéutico estrecho.
Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inhibir las actividades de las enzimas UGT1A1. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas UGT1A1 que presentan un índice terapéutico estrecho (por ej., irinotecán) porque capivasertib puede aumentar la exposición sistémica de estos sustratos.
Interacciones con transportadores hepáticos (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
La exposición a medicamentos que son sensibles a la inhibición de BCRP, OATP1B1 y/o OATP1B3 si son metabolizados por CYP3A4, puede aumentar mediante la administración conjunta con TRUQAP. Esto puede conducir a una mayor toxicidad. Dependiendo de su ventana terapéutica, puede ser necesario un ajuste de dosis para medicamentos que son sensibles a la inhibición de BCRP, OATP1B1 y/o OATP1B3 si se metabolizan por CYP3A4 (p. ej., simvastatina). Se debe consultar la ficha técnica de los demás medicamentos para conocer las recomendaciones relativas a la administración conjunta con inhibidores de CYP3A4, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3.
Interacciones con transportadores renales (MATE1, MATE2K, OCT2)
La exposición a medicamentos que son sensibles a la inhibición de MATE1, MATE2K y/o OCT2 puede aumentar mediante la administración conjunta con TRUQAP. Esto puede conducir a una mayor toxicidad. Dependiendo de su ventana terapéutica, puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos que sean sensibles a la inhibición de MATE1, MATE2K y OCT2 (p. ej., dofetilida, procainamida). Se debe consultar la ficha técnica de los demás medicamentos para conocer las recomendaciones relativas a la administración conjunta con inhibidores de MATE1, MATE2K y/o OCT2. Se pueden observar aumentos transitorios de creatinina sérica durante el tratamiento con TRUQAP debido a la inhibición de OCT2, MATE1 y MATE2K por capivasertib.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras reciben TRUQAP. Se debe realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento y verificar que sea negativa. Se debe considerar volver a realizar la prueba durante el tratamiento.
Se debe recomendar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de TRUQAP y durante los siguientes períodos después de finalizar el tratamiento con TRUQAP: al menos 4semanas para mujeres y 16semanas para hombres.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de TRUQAP en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Por lo tanto, no se recomienda TRUQAP durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si capivasertib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La exposición a capivasertib se confirmó en crías de rata lactantes, lo que puede indicar la excreción de capivasertib en la leche. No se puede excluir riesgo para el lactante (ver sección5.3). Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con TRUQAP.
Fertilidad
No existen datos clínicos sobre fertilidad. En estudios con animales, no se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos, pero no se estudió el efecto sobre la fertilidad femenina en ratas. Capivasertib ha provocado toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad en machos de potencial reproductivo (ver sección5.3).
Por favor, consulte la sección4.6 de la ficha técnica de fulvestrant.
La influencia de TRUQAP sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, ya que se han notificado fatiga, mareos y síncope durante el tratamiento con capivasertib (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
El resumen del perfil de seguridad de TRUQAP se basa en datos de 355pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant en el estudio de faseIII (CAPItello‑291). La mediana de duración de la exposición a capivasertib en CAPItello‑291 fue de 5,4meses, con un 28,2%de pacientes expuestos ≥12meses.
Las reacciones adversas más frecuentes, fueron diarrea (72,4%), erupción cutánea (40,6%), náuseas (34,6%), fatiga (32,1%), vómitos (21,4%), hiperglucemia (19,2%), estomatitis (18,6 %), cefalea (17,2%), disminución del apetito (16,9%) e infección del tracto urinario (16,6%).
Las reacciones adversas de grado3 o 4 más frecuentes fueron erupción cutánea (12,4%), diarrea (10,4%), anemia (3,4%), hipopotasemia (2,8%), hiperglucemia (2,5%) y estomatitis (2,3%).
Se observaron reacciones adversas graves en el 9% de los pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant incluyeron erupción cutánea (2,3%), diarrea (2,5%) y vómitos (1,1%).
Se notificaron reducciones de dosis debido a reacciones adversas en el 18,9% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a una reducción de la dosis de TRUQAP fueron diarrea (8,7%) y erupción cutánea (4,5%).
La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en el 10,4% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron erupción cutánea (4,5%), diarrea (2,3%) y vómitos (2%).
Tabla de reacciones adversas
La Tabla8 muestra las reacciones adversas basadas en los datos agrupados de pacientes tratados con TRUQAP más fulvestrant en los estudios clínicos a la dosis recomendada.
Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) están organizadas según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferentes se ordenan por frecuencia decreciente y por gravedad decreciente. Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla8 Reacciones adversas observadas en pacientes tratados con TRUQAP
| SOC de MedDRA | Término MedDRA | Cualquier grado (%) |
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto urinario1 | Muy frecuentes |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | Muy frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad2 | Frecuentes |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hiperglucemia3 | Muy frecuentes |
| Apetito disminuido | Muy frecuentes | |
| Hipopotasemia4 | Frecuentes | |
| Cetoacidosis diabética5 | Poco frecuentes | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes |
| Disgeusia | Frecuentes | |
| Mareo | Frecuentes | |
| Síncope | Frecuentes | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea2 | Muy frecuentes |
| Náuseas | Muy frecuentes | |
| Vómitos | Muy frecuentes | |
| Estomatitis6 | Muy frecuentes | |
| Dispepsia | Frecuentes | |
| Boca seca | Frecuentes | |
| Dolor abdominal | Frecuentes | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción7 | Muy frecuentes |
| Prurito | Muy frecuentes | |
| Piel seca | Frecuentes | |
| Eritema multiforme | Frecuentes | |
| Erupción medicamentosa | Poco frecuentes | |
| Dermatitis | Poco frecuentes | |
| Dermatitis exfoliativa generalizada | Poco frecuentes | |
| Erupción cutánea tóxica | Poco frecuentes | |
| Trastornos renales y urinarios | Lesión renal aguda | Frecuentes |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga8 | Muy frecuentes |
| Inflamación de la mucosa | Frecuentes | |
| Pirexia9 | Frecuentes | |
| Exploraciones complementarias | Creatinina en sangre elevada | Frecuente |
| Peso disminuido | Frecuente | |
| Hemoglobina glucosilada elevada | Frecuente |
1 Infección del tracto urinario incluye infección del tracto urinario y cistitis.
2 Incluye otros términos relacionados.
3 Hiperglucemia incluye glucosa en sangre elevada, diabetes mellitus, hiperglucemia, diabetes mellitus tipo2.
4 Hipopotasemia incluye disminución de los niveles de potasio en sangre e hipopotasemia.
5 Cetoacidosis diabética incluye cetoacidosis diabética y cetoacidosis.
6 Estomatitis incluye úlcera aftosa, ulceración de boca y estomatitis.
7 Erupción incluye eritema, erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica.
8 Fatiga incluye astenia y fatiga.
9 Pirexia incluye temperatura corporal elevada y pirexia.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hiperglucemia
Se produjo hiperglucemia de cualquier grado en 68(19,2%)pacientes y de grado3 o 4 en 9(2,5%)pacientes que recibieron TRUQAP. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de hiperglucemia fue de 16días (rango: 1 a 1221). En el estudio, fue necesaria una reducción de dosis en 4(1,1%)pacientes y 2(0,6%)pacientes interrumpieron el tratamiento debido a hiperglucemia. De los 68pacientes con hiperglucemia, 35(51,5%)pacientes fueron tratados con medicación antihiperglucemiante (incluida insulina en el 17,6%). Ver sección4.4.
Diarrea
Se produjo diarrea en 257(72,4%)pacientes que recibieron TRUQAP. Se produjo diarrea de grado3 y/o 4 en 37(10,4%)pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 8días (rango de 1 a 519). Fue necesaria una reducción de la dosis en 31(8,7%)pacientes y 8(2,3%)pacientes interrumpieron el tratamiento con TRUQAP debido a la diarrea. En los 257pacientes con diarrea, se requirió medicación antidiarreica en el 59,5%(153/257) de los pacientes para controlar los síntomas de la diarrea.
Erupción
Se notificó erupción (que incluye eritema, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica) en 144(40,6%)pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de erupción fue de 12días (rango 1 a 1529). El grado3 y/o 4 se produjo en 44(12,4%) de los pacientes que recibieron capivasertib. El eritema multiforme ocurrió en 6(1,7%)pacientes y el grado más alto fue el grado3 en 3(0,8%) de los pacientes. La dermatitis exfoliativa generalizada ocurrió en 2(0,6%)pacientes, estos acontecimientos fueron de grado3 de gravedad. Se requirió una reducción de la dosis en 16(4,5%)pacientes y 16(4,5%)pacientes interrumpieron el tratamiento con TRUQAP debido a una erupción.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Actualmente no existe ningún tratamiento específico en caso de una sobredosis con TRUQAP. Dosis mayores a la dosis indicada de capivasertib pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas por capivasertib, incluyendo diarrea. Los médicos deben seguir las medidas generales de apoyo y los pacientes deben ser tratados sintomáticamente.
Propiedades farmacológicas - TRUQAP 200 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01EX27.
Mecanismo de acción
Capivasertib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad quinasa de las 3isoformas de la serina/treonina quinasa AKT (AKT1, AKT2 y AKT3). AKT es un nodo fundamental en la cascada de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) que regula múltiples procesos celulares, incluida la supervivencia celular, la proliferación, el ciclo celular, el metabolismo, la transcripción de genes y la migración celular. La activación de AKT en tumores es el resultado de la activación previa de otras vías de señalización, mutaciones de AKT1, pérdida de la función fosfatasa y tensina homóloga (PTEN) y mutaciones en la subunidad catalítica de PI3K (PIK3CA).
Capivasertib reduce el crecimiento de líneas celulares derivadas de tumores sólidos y enfermedades hematológicas, incluyendo líneas celulares de cáncer de mama con y sin mutaciones PIK3CA o AKT1, o alteraciones de PTEN.
El tratamiento con capivasertib y fulvestrant demostró una respuesta antitumoral en una variedad de modelos PDX de cáncer de mama humano ER+ representativos de diferentes subconjuntos de cáncer de mama. Esto incluyó modelos con y sin mutaciones o alteraciones detectables en PIK3CA, PTEN o AKT1.
Electrofisiología cardíaca
Según un análisis de exposición-respuesta de datos de 180pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas que recibieron dosis de capivasertib de 80 a 800mg, la prolongación prevista del QTcF fue de 3,87ms en la Cmáx media en estado estacionario después de 400mg dos veces al día.
Eficacia clínica
CAPItello‑291 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que reclutó a 708pacientes, diseñado para estudiar la eficacia y seguridad de TRUQAP en combinación con fulvestrant en mujeres adultas, pre o posmenopáusicas y hombres adultos con cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico ER positivo y HER2 negativo (definido como IHC 0 o 1+, o IHC 2+/ISH-) de los cuales 289pacientes presentaban tumores con una o más alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN tras recurrencia o progresión durante o después de un tratamiento basado en inhibidores de la aromatasa (AI).
Los pacientes fueron excluidos si habían recibido más de 2líneas de terapia endocrina para enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica, más de 1línea de quimioterapia para enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica, tratamiento previo con inhibidores de AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant y/u otros SERD, tenían anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa (definidas como pacientes con diabetes mellitus tipo1 o tipo2 que requieren tratamiento con insulina y/o HbA1c >8,0% (63,9mmol/mol)), antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa y enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 400mg de TRUQAP (N=355) o placebo (N=353) administrados dos veces al día durante 4días, seguidos de 3días sin tratamiento cada semana del ciclo de tratamiento de 28días. Se administró fulvestrant 500mg en los días1 y 15 del ciclo1, y luego en el día 1 de un ciclo de 28días. Las mujeres pre o perimenopáusicas fueron tratadas con un agonista de la LHRH. La aleatorización se estratificó según la presencia de metástasis hepáticas, tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 y región geográfica. El tratamiento se administró hasta progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o toxicidad inaceptable. Se recogió una muestra del tumor antes de la aleatorización para determinar el estado de alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN retrospectivamente mediante pruebas centrales.
Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas entre los brazos. De los 708pacientes, la mediana de edad fue de 58años (rango de 26 a 90 y el 30,7% eran mayores de 65años); mujer (99%); blanco (57,5%), asiático (26,7%), negro (1,1%); Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0(65,7%), 1(34,2%), 21,8% eran pre‑ o perimenopáusicas. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con terapia endocrina (el 100% tratamiento basado en AI y el 44,1% recibió tamoxifeno). Se reportó que el 70,1% de los pacientes recibió un tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6. Se reportó que el 18,2% de los pacientes recibió un tratamiento previo con quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica. Los datos demográficos de los pacientes del subgrupo con alteración de la vía PIK3CA/AKT1/PTEN fueron generalmente representativos de la población global del estudio.
Las variables primarias duales fueron la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador en la población global y en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)v1.1.
En la fecha de corte de datos (DCO, por sus siglas en inglés) del 15 de agosto de 2022, el estudio mostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS para los pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant en comparación con los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant, tanto en la población global como en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada (ver tabla9). Un análisis exploratorio de la PFS en los 313(44%)pacientes cuyos tumores no tenían alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN mostró un HR de 0,79 (IC del 95%: 0,61, 1,02), lo que indica que la diferencia en la población global se atribuyó principalmente a los resultados observados en la población de pacientes cuyos tumores tienen alterada la vía PIK3CA/AKT1/PTEN. Los resultados de la PFS según la evaluación del investigador estuvieron respaldados por resultados consistentes de una evaluación de revisión central independiente y ciega (BICR, por sus siglas en inglés). La ORR evaluada por el investigador en pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant y placebo más fulvestrant fue de 22,9 % y 12,2 %, respectivamente, en la población global y de 28,8 % y 9,7 %, respectivamente, en el subgrupo con la vía alterada.
El análisis final preespecificado de OS (supervivencia global, por sus siglas en inglés) (DCO 16 de junio de 2025) mostró un HR de 0,83 (IC del 95%: 0,63, 1,10) en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada, que no fue estadísticamente significativo.
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla9 y en la Figura1.
Tabla9 Supervivencia libre de progresión, según la evaluación del investigador y Supervivencia Global (OS) en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada
| Subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN‑alterada N = 289 | |||
| TRUQAP más fulvestrant N = 155 | Placebo más fulvestrant N = 134 | ||
| PFS (DCO 15 de agosto de 2022) | |||
| Número de acontecimientos de PFS – n (%) | 121(78,1) | 115(85,8) | |
| Mediana de PFS (meses) (IC 95%) | 7,3(5,5,9,0) | 3,1(2,0,3,7) | |
| Hazard ratio (IC 95%)a | 0,50(0,38,0,65) | ||
| Valor de pb | <0,001 | ||
| OS (DCO 16 de junio de 2025) | |||
| Número de acontecimientos de OS – n (%) | 109(70,3) | 98(73,1) | |
| Mediana de OS (meses) (IC 95%)c | 28,5(24,2,34,6) | 30,4(20,4,34,0) | |
| Hazard ratio (IC 95%)d | 0,83(0,63,1,10) | ||
| Valor de pe | 0,201 | ||
- Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Unhazard ratio<1 favorece a capivasertib + fulvestrant. Para la población global, prueba de rango logarítmico y modelo de Cox estratificados por presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no), uso previo de inhibidores de CDK4/6 (sí frente a no) y región geográfica (Región1: Estados Unidos, Canadá, Europa Occidental, Australia e Israel, Región2: América Latina, Europa del Este y Rusia frente a Región3: Asia). Para la población alterada, prueba de rango logarítmico y modelo de Cox estratificados según la presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no) y el uso previo de inhibidores de CDK4/6 (sí frente a no).
- Prueba de rango logarítmico estratificada.
- Estimación de Kaplan-Meier. El intervalo de confianza (IC) de la mediana de supervivencia global se calcula según el método de Brookmeyer-Crowley.
- Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Unhazard ratio<1 favorece a capivasertib+fulvestrant. Para la población alterada, la prueba de rango logarítmico y el modelo de Cox estratificados según la presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no) y el uso previo de inhibidores de CDK4/6 (sí frente a no).
- Prueba de rango logarítmico estratificada.
Figura1 – Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión – CAPItello‑291 (Evaluado por el investigador, subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada)
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TRUQAP en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La farmacocinética de capivasertib se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos. La exposición sistémica (AUC y Cmax) aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 80a 800mg después de la administración de una dosis única en pacientes. Después de una administración de dosis múltiples de 80a 600mg dos veces al día, el AUC aumentó ligeramente más que en proporción a la dosis. Después de la dosificación intermitente de capivasertib 400mg dos veces al día, 4días de tratamiento seguido de 3días de descanso, se prevé que las concentraciones de capivasertib en estado estacionario con un AUC de 8069hng/ml (37%) y la Cmax de 1371ng/ml (30%), se alcancen el 3º y 4ºdía de administración de cada semana, a partir de la semana2. Durante los días sin dosificación, las concentraciones plasmáticas son bajas (aproximadamente del 0,5% al 15% de la Cmax en estado estacionario).
Absorción
Capivasertib se absorbe rápidamente observándose una concentración máxima (Cmax) entre 1 y 2horas aproximadamente en los pacientes. La biodisponibilidad absoluta media es del 29%.
Efecto de la comida
Cuando se administró capivasertib después de una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 1000kcal), la proporción entre la administración con alimentos y en ayunas fue de 1,32 y 1,23, para el AUC y la Cmax, respectivamente, en comparación con cuando se administró después de un ayuno nocturno. Cuando capivasertib se administró después de una comida baja en grasas y calorías (aproximadamente 400kcal), la exposición fue similar a la de después de una administración en ayunas con proporciones entre la administración con alimentos y en ayunas de 1,14 y 1,21, para AUC y Cmax, respectivamente. La administración conjunta con alimentos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición.
Distribución
El volumen medio de distribución fue de 2,6 l/Kg después de la administración intravenosa a sujetos sanos. Capivasertib no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (porcentaje libre 22%) y la proporción entre plasma y sangre es de 0,71.
Biotransformación
Capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. El principal metabolito en el plasma humano era un éter glucurónido que representaba el 83% del material total relacionado con el fármaco. Se cuantificó un metabolito oxidativo menor en un 2% y capivasertib representó un 15% del material circulante total relacionado con el fármaco. No se han identificado metabolitos activos.
Eliminación
La vida media efectiva después de dosis múltiples en pacientes fue de 8,3h. El aclaramiento plasmático total medio fue de 38l/h después de una única administración intravenosa a sujetos sanos. El aclaramiento plasmático oral total medio fue de 60l/h después de una administración oral única y disminuyó en un 8% después de dosis repetidas de 400mg dos veces al día.
Después de una dosis oral única de 400mg, la recuperación total media de la dosis radiactiva fue del 45% en la orina y del 50% en las heces. El aclaramiento renal fue del 21% del aclaramiento total. Capivasertib se elimina principalmente por metabolismo.
Poblaciones especiales
Efecto de la raza, edad, sexo y peso
Según el análisis farmacocinético de la población, el AUC y la Cmax mostraron que la raza (incluidos los pacientes blancos y japoneses), el sexo o la edad no afectaron significativamente la exposición a capivasertib. Hubo una correlación estadísticamente significativa entre el aclaramiento oral aparente de capivasertib y el peso corporal. En comparación con un paciente con un peso corporal de 66kg, se prevé que un paciente de 47kg tendrá un AUC un 12% mayor. No hay fundamento para modificar la dosis en función del peso corporal, ya que el efecto previsto sobre la exposición a capivasertib fue pequeño.
Insuficiencia renal
Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, el AUC y la Cmax fueron un 1% más altos en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 60a 89ml/min), en comparación con los pacientes con función renal normal. El AUC y la Cmax fueron un 16% más altos en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 59ml/min), en comparación con los pacientes con función renal normal.
No hay datos sobre insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina<30ml/min).
Insuficiencia hepática
Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, el AUC y la Cmax fueron un 5% más altos en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina≤LSN y AST>LSN, o bilirrubina>1LSN a ≤1,5LSN), en comparación con pacientes con función hepática normal (bilirrubina≤LSN y AST≤LSN). El AUC fue del 17 % y la Cmax fue un 13% mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina>1,5LSN a ≤3LSN), en comparación con pacientes con función hepática normal. Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos en insuficiencia hepática grave.
Interacciones medicamentosas
La administración conjunta de una dosis única de 400mg de capivasertib después de dosis repetidas de 20mg de rabeprazol, un agente reductor de la acidez, dos veces al día durante 3días en sujetos sanos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición a capivasertib.
Los estudios in vitro han demostrado que capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. Los resultados de los estudios clínicos de interacción medicamentosa (DDI) que investigan la posible DDI basada en interacciones CYP3A4 (itraconazol y enzalutamida) se incluyen en la sección4.5 anterior. No se han realizado estudios clínicos de DDI que investiguen posibles DDI basados en interacciones UGT2B7.
En los estudios in vitro, capivasertib inhibió las enzimas metabolizadoras CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 y UGT1A1 e indujo a CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. También inhibió los transportadores de fármacos BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2K in vitro. Los resultados del estudio clínico de DDI que investiga posibles DDI basadas en interacciones con CYP3A4 (midazolam) se incluyen en la sección4.5 anterior. No se han realizado estudios clínicos de DDI que investiguen posibles DDI basados en interacciones con CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2K.
Datos farmacéuticos - TRUQAP 200 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina (E460i)
Hidrógenofosfato de calcio
Croscarmelosa sódica (E468)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento de la película
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Polidextrosa
Copovidona
Triglicéridos de cadena media
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Blister de aluminio/aluminio conteniendo 16comprimidos recubiertos con película. Envase de 64comprimidos (4blisters).