REBLOZYL 75 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
Última actualización del RCP
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - REBLOZYL 75 MG
Reblozyl está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina (ver sección5.1).
Reblozyl está indicado en adultos para el tratamiento de la anemia asociada a betatalasemia (β‑talasemia) dependiente de transfusiones y no dependiente de transfusiones (ver sección5.1).
El tratamiento con Reblozyl lo debe iniciar un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas.
Posología
Antes de cada administración de Reblozyl, se debe determinar la concentración de hemoglobina (Hb) de los pacientes. Si la transfusión de eritrocitos tiene lugar antes de la administración del medicamento, se debe determinar la concentración de Hb previa a la transfusión para ajustar la dosis.
La dosis inicial recomendada de Reblozyl es de 1,0mg/kg una vez cada 3semanas.
- Síndromes mielodisplásicos
Si el paciente sigue necesitando transfusiones de eritrocitos después de, al menos, 2dosis consecutivas de 1,0mg/kg (dosis inicial), se debe aumentar la dosis a 1,33mg/kg. Si el paciente sigue necesitando transfusiones de eritrocitos después de, al menos, 2dosis consecutivas de 1,33mg/kg, se debe aumentar la dosis a 1,75mg/kg.
La frecuencia mínima para el aumento de dosis es cada 6 semanas (2 administraciones) y no se debe superar la dosis máxima de 1,75 mg/kg cada 3 semanas. La dosis no debe incrementarse inmediatamente después de un retraso de la dosis.
En los pacientes con un nivel de Hb previo a la dosis de >9g/dl que no hayan alcanzado aún la independencia transfusional, podrá ser necesario un incremento de la dosis a criterio del médico; no puede descartarse el riesgo de que la Hb aumente por encima del umbral diana con la transfusión concomitante.
Si la respuesta del paciente (es decir, independencia transfusional) se pierde, la dosis se debe aumentar en un nivel de dosis (ver Tabla1).
- β-talasemia dependiente de transfusiones
Si el paciente no logra una respuesta, definida como una reducción del número de transfusiones de eritrocitos de, al menos, una tercera parte después de ≥2 dosis consecutivas (6 semanas) de 1,0 mg/kg (dosis inicial), se debe aumentar la dosis a 1,25 mg/kg. La dosis no se debe aumentar más allá de la dosis máxima de 1,25 mg/kg cada 3 semanas.
Si la respuesta del paciente se pierde (si la carga transfusional de eritrocitos vuelve a aumentar después de una respuesta inicial), la dosis se debe aumentar en un nivel de dosis (ver Tabla2).
- β-talasemia no dependiente de transfusiones
Si el paciente no logra o no mantiene una respuesta, definida como un aumento con respecto al inicio en la Hb previa a la dosis de ≥1g/dl después de ≥2dosis consecutivas (6semanas) al mismo nivel de dosis (sin transfusiones; es decir, al menos 3semanas después de la última transfusión), la dosis se debe aumentar en un nivel de dosis (ver Tabla2). La dosis no se debe aumentar más allá de la dosis máxima de 1,25mg/kg cada 3semanas.
Aumento al siguiente nivel de dosis
A continuación, se muestra el aumento al siguiente nivel de dosis en función de la dosis actual:
Tabla1. Aumento al siguiente nivel de dosis para SMD
| Dosis actual | Dosis aumentada |
| 0,8mg/kg | 1mg/kg |
| 1mg/kg | 1,33mg/kg |
| 1,33mg/kg | 1,75mg/kg |
Tabla2. Aumento al siguiente nivel de dosis para β-talasemia
| Dosis actual | Dosis aumentada |
| 0,6mg/kg* | 0,8mg/kg |
| 0,8mg/kg | 1mg/kg |
| 1mg/kg | 1,25mg/kg |
* Solo se aplica a la β-talasemia no dependiente de transfusiones.
Reducción de la dosis y retraso dela administración
En caso de aumento de la Hb>2g/dl en un plazo de 3semanas sin transfusiones, en comparación con el valor de Hb con la dosis anterior, la dosis de Reblozyl se debe reducir en un nivel de dosis.
Si la concentración de Hbes ≥11,5g/dl sin transfusiones durante al menos 3semanas, se debe posponer la dosis hasta que Hb sea≤11,0g/dl. Si tiene lugar también un aumento rápido y simultáneo de la Hb con respecto al valor de Hb con la dosis previa (>2g/dl en un plazo de 3semanas sin transfusiones), se debe considerar reducir la dosis en un nivel de dosis después del retraso de la administración.
La dosis no puede ser inferior a 0,8mg/kg (para SMD o β-talasemia dependiente de transfusiones) o inferior a 0,6mg/kg (para β-talasemia no dependiente de transfusiones).
A continuación, se muestra la dosis reducida durante el tratamiento con luspatercept.
Tabla3. Dosis reducida para SMD
| Dosis actual | Dosis reducida |
| 1,75mg/kg | 1,33mg/kg |
| 1,33mg/kg | 1mg/kg |
| 1mg/kg | 0,8mg/kg |
Tabla4. Dosis reducida para β-talasemia
| Dosis actual | Dosis reducida |
| 1,25mg/kg | 1mg/kg |
| 1mg/kg | 0,8mg/kg |
| 0,8mg/kg | 0,6mg/kg* |
* Solo se aplica a la β-talasemia no dependiente de transfusiones.
Modificación de la dosis debido a reacciones adversas
Las instrucciones sobre las interrupciones o reducciones de la dosis en caso de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con luspatercept se describen en la Tabla5.
Tabla5. Instrucciones sobre la modificación de la dosis
| Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento* | Instrucciones de administración |
| Reacciones adversas de Grado2 (ver sección4.8), incluida la hipertensión de Grado2 (ver las secciones4.4 y4.8) | • Interrumpir el tratamiento • Reanudar a la dosis previa cuando la reacción adversa haya mejorado o vuelto a su valor inicial |
| Hipertensión de Grado≥3 (ver las secciones4.4 y4.8) | • Interrumpir el tratamiento • Reanudar a una dosis reducida una vez esté controlada la tensión arterial de acuerdo con las guías de reducción de la dosis |
| Otras reacciones adversas persistentes de Grado≥3 (ver sección4.8) | • Interrumpir el tratamiento • Reanudar a la dosis previa o a una dosis reducida cuando la reacción adversa haya mejorado o vuelto a su valor inicial de acuerdo con las guías de reducción de la dosis |
| Masas hematopoyéticas extramedulares (HEM) que causan graves complicaciones (ver las secciones4.4 y4.8) | • Suspender el tratamiento |
* Grado1=leve; Grado2=moderada; Grado3=grave y Grado4=potencialmente mortal.
Dosis omitidas
En caso de omisión o retraso de la administración del tratamiento, el paciente debe recibir el medicamento lo antes posible y continuar el tratamiento según la prescripción con un período de, al menos, 3semanas entre las administraciones.
Pacientes con pérdida de respuesta
Si el paciente deja de obtener respuesta al tratamiento con Reblozyl se deben evaluar los factores causales (p.ej., una hemorragia). Si se descartan las causas habituales de una pérdida de respuesta hematológica, se debe valorar la posibilidad de aumentar la dosis de acuerdo con las instrucciones anteriores para tratar la correspondiente indicación (ver Tabla1 y Tabla2).
Interrupción
Se debe interrumpir el tratamiento con Reblozyl si el paciente no presenta una reducción de la carga transfusional (para los pacientes con SMD o β-talasemia dependiente de transfusiones) o un aumento de la Hb con respecto al valor inicial sin transfusiones (para los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones) después de 9semanas de tratamiento (3dosis) con la dosis máxima y no se hallan explicaciones alternativas para la falta de respuesta (p.ej., hemorragia, cirugía, otras enfermedades concomitantes) o si en algún momento se produce una reacción adversa inadmisible.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial de Reblozyl (ver sección5.2). Los datos disponibles en pacientes con β-talasemia ≥60años de edad son limitados.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis inicial a los pacientes con bilirrubina (BIL) total>límite superior de la normalidad (LSN) y/o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)<3×LSN (ver sección5.2).
No se pueden hacer recomendaciones posológicas para los pacientes con ALT o AST ≥3×LSN o lesión hepática CTCAE de Grado ≥3 debido a la falta de datos (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis inicial a los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (velocidad de filtración glomerular estimada [VFGe] <90 y ≥30ml/min/1,73m2). Solo se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada.
No se pueden hacer recomendaciones posológicas para los pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe <30ml/min/1,73m2) debido a la falta de datos clínicos (ver sección5.2). Se ha observado que los pacientes con insuficiencia renal al inicio del tratamiento tienen una mayor exposición (ver sección5.2). Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a estos pacientes para detectar reacciones adversas y se debe abordar el ajuste de la dosis en consecuencia (ver Tabla5).
Población pediátrica
El uso de Reblozyl en la población pediátrica para la indicación de síndromes mielodisplásicos, o en pacientes pediátricos menores de 6años de edad con β-talasemia, no es apropiado. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Reblozyl en la población pediátrica de entre 6años y menos de 18años de edad para la indicación de β-talasemia. Para consultar los datos preclínicos, ver la sección5.3.
Forma de administración
Para uso por vía subcutánea.
Después de la reconstitución, la solución de Reblozyl se debe inyectar por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen. Se debe calcular el volumen de administración total exacto de la solución reconstituida necesario para el paciente y transferir lentamente desde el(los) vial(es) unidosis a una jeringa.
El volumen máximo recomendado del medicamento por lugar de inyección es de 1,2ml. Si fuera necesario administrar más de 1,2ml, el volumen total se debe dividir en inyecciones de volumen similar y administrar en zonas separadas en la misma localización anatómica, pero en lados opuestos del cuerpo.
Si es necesario administrar varias inyecciones, se debe utilizar una jeringa y una aguja nuevas para cada inyección subcutánea. No se debe administrar más de una dosis procedente de un mismo vial.
Si la solución de Reblozyl se ha refrigerado después de la reconstitución, se debe sacar de la nevera 15-30minutos antes de la inyección para que alcance la temperatura ambiente. Esto hará que la inyección sea más agradable.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Embarazo (ver sección4.6).
- Pacientes que requieren tratamiento para controlar el crecimiento de las masas hematopoyéticas extramedulares (ver sección4.4).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Acontecimientos tromboembólicos
Entre los pacientes con β‑talasemia, se notificaron acontecimientos tromboembólicos (ATE) en el 3,6% (8/223) de los pacientes tratados con luspatercept en la fase a doble ciego del estudio pivotal en los pacientes con dependencia transfusional y en el 0,7% (1/134) de los pacientes durante la fase abierta del estudio pivotal en los pacientes no dependientes de transfusiones. Los acontecimientos tromboembólicos reportados incluyeron trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico y tromboflebitis superficial (ver sección4.8). Todos los pacientes con ATE se habían sometido a una esplenectomía y tenían al menos otro factor de riesgo de ATE (p.ej., antecedentes de trombocitosis o uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal). No se detectó una correlación entre la incidencia de ATE y una concentración de Hb elevada. En los pacientes con β‑talasemia, una esplenectomía y otros factores de riesgo de ATE, se deben sopesar las posibles ventajas del tratamiento con luspatercept frente al riesgo de ATE. En los pacientes de mayor riesgo con β‑talasemia se debe considerar la tromboprofilaxis conforme a las guías clínicas vigentes.
Masas hematopoyéticas extramedulares
En pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones, se observaron masas hematopoyéticas extramedulares (HEM) en el 3,2% (10/315) de los pacientes tratados con luspatercept en el estudio pivotal y en el estudio de seguimiento a largo plazo. Se produjeron síntomas de compresión de la médula espinal debido a masas HEM en el 1,9% (6/315) de los pacientes tratados con luspatercept (ver sección4.8).
En pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones, se observaron masas HEM en el 6,3% (6/96) de los pacientes tratados con luspatercept en el estudio pivotal. Se produjo compresión de la médula espinal debido a masas HEM en el 1,0% (1/96) de los pacientes tratados con luspatercept. Durante la parte abierta del estudio, se observaron masas HEM en 2pacientes adicionales, sumando un total de 8/134 (6,0%) pacientes (ver sección4.8).
Los pacientes con masas HEM pueden presentar un empeoramiento de estas masas y complicaciones durante el tratamiento. Los signos y síntomas pueden variar según la localización anatómica. Se debe monitorizar a los pacientes al inicio y durante el tratamiento para detectar los síntomas y signos o las complicaciones derivadas de las masas HEM, y tratarlos de acuerdo con las guías clínicas. Se debe suspender el tratamiento con luspatercept en caso de complicaciones graves debidas a masas HEM.
Aumento de la tensión arterial
En los estudios pivotales en SMD y β‑talasemia, los pacientes tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5mmHg con respecto al valor inicial (ver sección4.8). Se observó una mayor incidencia de hipertensión en los primeros 12meses de tratamiento en los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (ver sección4.8).
Únicamente se debe iniciar el tratamiento si la tensión arterial está adecuadamente controlada. Se debe monitorizar la tensión arterial antes de cada administración de luspatercept. Puede ser necesario ajustar o retrasar la dosis de luspatercept, y se debe tratar a los pacientes para la hipertensión de acuerdo con las guías clínicas vigentes (ver Tabla5 en la sección4.2). Se debe volver a evaluar el beneficio potencial del tratamiento con Reblozyl en caso de hipertensión persistente o exacerbaciones de la hipertensión preexistente.
Fractura traumática
En los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones, se observaron fracturas traumáticas en el 8,3% (8/96) de los pacientes tratados con luspatercept. Se debe informar a los pacientes del riesgo de fractura traumática.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
No se han realizado estudios clínicos de interacciones formales. El uso concomitante de quelantes del hierro no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de luspatercept.
Mujeres con capacidad de gestación /anticoncepción en mujeres
Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Reblozyl y durante al menos los 3meses siguientes a la administración de la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con Reblozyl, las mujeres con capacidad de gestación deben someterse a una prueba de embarazo.
Embarazo
El tratamiento con Reblozyl no se debe iniciar si la mujer está embarazada (ver sección4.3).
No hay datos relativos al uso de Reblozyl en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Reblozyl está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3). Si una paciente se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Reblozyl.
Lactancia
Se desconoce si luspatercept o sus metabolitos se excreta en la leche materna. Se ha detectado luspatercept en la leche de ratas lactantes (ver sección 5.3). Puesto que se desconocen los efectos adversos de luspatercept en los recién nacidos/niños en período de lactancia, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Reblozyl y 3 meses después de la última administración o interrumpir el tratamiento con Reblozyl tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Se desconoce el efecto de luspatercept sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales indican que luspatercept puede tener efectos perjudiciales para la fertilidad femenina (ver sección5.3).
La influencia de Reblozyl sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La capacidad de reacción cuando se llevan a cabo estas tareas puede verse afectada debido al riesgo de cansancio, vértigo, mareos o síncope (ver sección4.8). Por tanto, se debe recomendar a los pacientes que procedan con precaución hasta que sepan cómo afecta el medicamento a su capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Síndromes mielodisplásicos
Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15% de los pacientes) fueron cansancio, diarrea, astenia, náuseas, mareos, dolor de espalda y cefalea. Las reacciones adversas al medicamento de Grado≥3 notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2% de los pacientes) fueron síncope/presíncope, cansancio, hipertensión y astenia. Las reacciones adversas graves al medicamento notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2% de los pacientes) fueron infección del tracto urinario, dolor de espalda y síncope.
Los casos de astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3primerosmeses de tratamiento.
El 2,0% de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo con luspatercept fueron cansancio y cefalea.
β-talasemia dependiente de transfusiones
Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15% de los pacientes) fueron cefalea, dolor óseo y artralgia. La reacción adversa al medicamento de Grado≥3 notificada con mayor frecuencia fue hiperuricemia. Las reacciones adversas más graves notificadas fueron acontecimientos tromboembólicos: trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular isquémico trombosis de la vena porta y embolia pulmonar (ver sección4.4).
Los casos de dolor óseo, astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3primerosmeses de tratamiento.
El 2,6% de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de luspatercept fueron artralgia, dolor de espalda, dolor óseo y cefalea.
β-talasemia no dependiente de transfusiones
Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15% de los pacientes) fueron dolor óseo, cefalea, artralgia, dolor de espalda, prehipertensión e hipertensión. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia de Grado≥3 y más grave (al menos el 2% de los pacientes) fue fractura traumática. La compresión de la médula espinal debida a las masas HEM se produjo en el 1% de los pacientes.
Las reacciones adversas de dolor óseo, dolor de espalda, infección en el tracto respiratorio alto, artralgia, cefalea y prehipertensión se produjeron con mayor frecuencia durante los 3primeros meses de tratamiento.
La mayoría de las reacciones adversas al medicamento no fueron graves y no requirieron la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa se produjo en el 3,1% de los pacientes tratados con luspatercept. Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron la compresión de la médula espinal, la hematopoyesis extramedular y la artralgia.
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla6 se muestra la mayor frecuencia de cada reacción adversa observada y notificada por los pacientes en los estudios pivotales en SMD, β‑talasemia y en el estudio de seguimiento a largo plazo. A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000).
Tabla6. Reacciones adversas al medicamento (RAM) en pacientes tratados con Reblozyl para SMD o β-talasemia en los tres estudios pivotales
| Clasificación por órganos y sistemas | Término preferente | Frecuencia (todos los grados) en el SMD | Frecuencia (todos los grados) en la β-talasemia |
| Infecciones e infestaciones | bronquitis | Muy frecuente | Frecuentea |
| infección del tracto urinario | Muy frecuente | Frecuentea | |
| infección de las vías respiratorias altas | Frecuente | Muy frecuentea | |
| gripe | Frecuente | Muy frecuente | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | hematopoyesis extramedularVI | Frecuencia no conocidaVII | Frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | hipersensibilidadI,VI | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | hiperuricemia | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos psiquiátricos | insomnio | Frecuente | Muy frecuenteb |
| ansiedad | Frecuente | ||
| irritabilidad | Frecuente | ||
| Trastornos del sistema nervioso | mareos | Muy frecuente | Muy frecuente |
| cefalea | Muy frecuente | Muy frecuente | |
| migraña | Frecuenteb | ||
| compresión de la médula espinalVI | Frecuente | ||
| síncope/presíncope | Frecuente | Frecuentea | |
| Trastornos del oído y del laberinto | vértigo/vértigo postural | Frecuente | Frecuentea |
| Trastornos vasculares | prehipertensión | Muy frecuenteb | |
| hipertensiónII,VI | Frecuente | Muy frecuente | |
| acontecimientos tromboembólicosIV,VI | Frecuente | Frecuente | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | tos | Muy frecuente | |
| epistaxis | Frecuente | Frecuenteb | |
| disnea | Muy frecuente | Frecuente | |
| dolor abdominal | Frecuente | Muy frecuenteb | |
| diarrea | Muy frecuente | Muy frecuentea | |
| náuseas | Muy frecuente | Muy frecuente | |
| Trastornos hepatobiliares | alanina aminotransferasa elevada | FrecuenteV | |
| aspartato aminotransferasa elevada | Muy frecuenteV | ||
| bilirrubina en sangre elevada | Muy frecuenteV | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | dolor de espalda | Muy frecuente | Muy frecuente |
| artralgiaVI | Frecuente | Muy frecuente | |
| dolor óseoVI | Frecuente | Muy frecuente | |
| Trastornos renales y urinarios | proteinuria | Frecuenteb | |
| albuminuria | Frecuenteb | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | enfermedad de tipo gripal | Frecuente | |
| fatiga | Muy frecuente | Muy frecuentea | |
| astenia | Muy frecuente | Muy frecuente | |
| reacciones en el lugar de la inyecciónIII,VI | Frecuente | Frecuente | |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | fractura traumáticaVI | Frecuenteb |
Los tres estudios pivotales son ACE-536-MDS-001 (SMD), ACE-536-B-THAL-001 (β talasemia dependiente de transfusiones) y ACE-536-B-THAL-002 (β talasemia no dependiente de transfusiones).
I La hipersensibilidad incluye edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso.
II Hipertensión incluye hipertensión idiopática, hipertensión y crisis hipertensiva.
III La reacciones en el lugar de la inyección incluyen eritema, prurito, inflamación y exantema en el lugar de la inyección.
IV Los acontecimientos tromboembólicos incluyen trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar.
V La frecuencia se basa en los valores de laboratorio de cualquier grado.
VI Ver sección4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
VII Notificada únicamente tras la comercialización.
a RAM observadas en el estudio ACE-536-B-THAL-001 de β‑talasemia dependiente de transfusiones.
b RAM observadas en el estudio ACE-536-B-THAL-002 de β‑talasemia no dependiente de transfusiones.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Dolor óseo
Se notificaron casos de dolor óseo en el 36,5% de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 6,1%), en el 19,7% de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo, 8,3%) y en el 2,6% de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 3,9%). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la mayoría de los acontecimientos (32/35) fueron de Grado1-2 y hubo 3acontecimientos de Grado3. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido al dolor óseo. En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, el dolor óseo fue más frecuente en los 3primerosmeses (16,6%) que en los meses4-6 (3,7%). La mayoría de los acontecimientos (41/44acontecimientos) fueron de Grado1-2 y hubo 3acontecimientos de Grado3. Uno de los 44acontecimientos fue grave y otro provocó la interrupción del tratamiento.
Artralgia
Se notificaron casos de artralgia en el 29,2% de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 14,3%), en el 19,3% de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 11,9%) y en el 5,2% de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 11,8%). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la mayoría de los acontecimientos (26/28) fueron de Grado1-2 y hubo 2acontecimientos de Grado3. En los pacientes con β‑talasemia no dependiente y dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la artralgia provocó la interrupción del tratamiento en 2pacientes (0,9%) y en 1paciente (1,0%), respectivamente.
Hipertensión
Los pacientes tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5mmHg, con respecto al valor inicial, que no se observó en los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron casos de hipertensión en el 8,5% de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 9,2%), en el 19,8% de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 2,0%) y en el 8,1% de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 2,8%). Ver sección4.4.
Se observó un aumento de la incidencia de la hipertensión con el tiempo en los primeros 8-12meses en pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept. Ver sección4.4.
Se notificaron acontecimientos de hipertensión de Grado3 en los pacientes con SMD, 5pacientes (3,3%) tratados con luspatercept y 3pacientes (3,9%) del grupo de placebo. En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones, la mayoría de los acontecimientos (16/19) fueron de Grado1-2 y hubo 3acontecimientos de Grado3 (3,1%) en los pacientes tratados con luspatercept (placebo 0,0%). En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones se notificaron acontecimientos de Grado3 en 4pacientes (1,8%) tratados con luspatercept (placebo 0,0%). Ver sección4.4.
Hipersensibilidad
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluidos edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso) en el 4,6% de los pacientes con SMD (placebo 2,6%) y en el 4,5% de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 1,8%). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de Grado1-2. En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la hipersensibilidad provocó la interrupción del tratamiento en 1paciente (0,4%). Se produjo edema facial en el 3,1% (placebo 0,0%) de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones.
Reacciones en el lugar de la inyección
Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (incluidos eritema, prurito, inflamación y exantema) en el 5,2 % de los pacientes con β talasemia no dependiente de transfusiones (placebo 0,0 %), en el 3,9 % de los pacientes con SMD (placebo 0,0 %) y en el 2,2 % de los pacientes con β talasemia dependiente de transfusiones (placebo 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de Grado 1 y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.
Acontecimientos tromboembólicos
Se produjeron acontecimientos tromboembólicos (incluidos trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar) en el 3,6% de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 0,9%). En la fase abierta del estudio pivotal en β-talasemia no dependiente de transfusiones, se produjo un acontecimiento tromboembólico (tromboflebitis superficial) en el 0,7% de los pacientes. Todos los acontecimientos tuvieron lugar en pacientes que se habían sometido a una esplenectomía y que presentaban, al menos, un factor de riesgo. En los pacientes con SMD no se observaron diferencias en cuanto a los acontecimientos tromboembólicos entre los grupos de placebo y luspatercept. Ver sección4.4.
Masas hematopoyéticas extramedulares
Se produjeron masas HEM en 10/315 (3,2%) pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 0,0%). Cinco acontecimientos fueron de Grado1‑2, 4acontecimientos fueron de Grado3 y 1acontecimiento fue de Grado4. Tres pacientes interrumpieron el tratamiento debido a las masas HEM. Ver sección4.4.
Se produjeron masas HEM en 6/96(6,3%) pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 2%). La mayoría (5/6) fueron de Grado2 y 1fue de Grado1. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las masas HEM. Durante la parte abierta del estudio, se observaron masas HEM en 2pacientes adicionales, sumando un total de 8/134 (6,0%) pacientes. La mayoría (7/8) fueron de Grado1-2 y tratables siguiendo la práctica clínica habitual. En 6/8pacientes, el tratamiento con luspatercept continuó después de la aparición del acontecimiento. Ver sección4.4.
También se pueden producir masas HEM tras el tratamiento prolongado con luspatercept (es decir, tras 96semanas).
Compresión de la médula espinal
Se produjo compresión de la médula espinal o síntomas debidos a masas HEM en 6/315(1,9%)pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 0,0%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a síntomas de compresión de la médula espinal de Grado≥3.
Se produjo compresión de la médula espinal debido a masas HEM en 1/96(1,0%)paciente con β‑talasemia no dependiente de transfusiones con antecedentes de masas HEM que recibió luspatercept (placebo 0,0%). Este paciente interrumpió el tratamiento debido a compresión de la médula espinal de Grado4. Ver sección4.4.
Fractura traumática
Se produjo fractura traumática en 8(8,3%) pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 2,0%) y en 1(0,4%) paciente con β-talasemia dependiente de transfusiones que recibió luspatercept (placebo 0,0%). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones, se notificaron acontecimientos de Grado≥3 en 4pacientes (4,2%) tratados con luspatercept y en 1paciente (2,0%) que recibió placebo.
Inmunogenicidad
En los ensayos clínicos con pacientes con SMD, un análisis de 260pacientes con SMD tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 23 (8,8%) pacientes con SMD tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 9 (3,5%) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.
En los ensayos clínicos con pacientes con β-talasemia dependiente y no dependiente de transfusiones, un análisis de 380pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 7(1,84%) pacientes con β-talasemia tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 5 (1,3%) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.
La concentración sérica de luspatercept tendió a disminuir en presencia de anticuerpos neutralizantes. No se notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves en los pacientes con anticuerpos antiluspatercept. No hubo asociación alguna entre las reacciones de hipersensibilidad o las reacciones en el lugar de la inyección y la presencia de anticuerpos antiluspatercept.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Propiedades farmacológicas - REBLOZYL 75 MG
Grupo farmacoterapéutico: preparados antianémicos, otros preparados antianémicos; código ATC: B03XA06.
Mecanismo de acción
Luspatercept, un agente de maduración eritroide, es una proteína de fusión recombinante que se une a ligandos seleccionados de la superfamilia del factor de crecimiento y transformación-β (TGF β). Mediante la unión a ligandos endógenos específicos (p. ej., GDF 11 o activina B), luspatercept inhibe la señalización mediada por Smad2/3 y, de este modo, se produce la diferenciación de eritrocitos a través de la maduración de precursores eritroides tardíos (normoblastos) en la médula ósea. La señalización mediada por Smad2/3 es anormalmente alta en modelos de enfermedades caracterizadas por una eritropoyesis ineficaz, p. ej. SMD y β talasemia, y en la médula ósea de pacientes con SMD.
Eficacia clínica y seguridad
Síndromes mielodisplásicos
La eficacia y la seguridad de luspatercept se han evaluado en un ensayo clínico de faseIII, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el estudio MEDALIST (ACE-536-MDS-001), en pacientes adultos con anemia que necesitaban transfusiones de eritrocitos (≥2unidades/8semanas) debido a SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, de acuerdo con el sistema internacional de puntuación del pronóstico revisado (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS‑R) y con sideroblastos en anillo (≥15%). Los pacientes tenían que haber recibido previamente tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y presentar una respuesta insuficiente, no ser aptos para el tratamiento con AEE (considerando improbable que respondan al tratamiento con AEE con eritropoyetina [EPO] sérica >200U/l) o ser intolerantes al tratamiento con AEE. Los pacientes con SMD y deleción 5q (del5q) fueron excluidos del estudio.
Los pacientes de ambos grupos recibieron un tratamiento durante 24semanas y, si se observaba beneficio clínico y ausencia de progresión de la enfermedad, continuaron con él. Se abrió el ciego del estudio para los análisis una vez que todos los pacientes hubieron recibido al menos 48semanas de tratamiento o hubieron interrumpido el tratamiento.
Un total de 229pacientes fueron aleatorizados para recibir luspatercept 1,0mg/kg (n=153) o placebo (n=76) por vía subcutánea cada 3semanas. Un total de 128 (83,7%) y 68 (89,5%) pacientes del grupo de luspatercept y placebo, respectivamente, completaron 24semanas de tratamiento. Un total de 78 (51%) y 12 (15,8%) pacientes del grupo de luspatercept y placebo, respectivamente, completaron 48semanas de tratamiento. Se permitió ajustar la dosis hasta un máximo de 1,75mg/kg. La dosis podía retrasarse o reducirse en función del nivel de Hb. Todos los pacientes fueron aptos para recibir el mejor tratamiento de soporte (BSC por sus siglas en inglés), que incluyeron transfusiones de eritrocitos, quelantes del hierro, tratamiento antibiótico, antivírico y antimicótico, y soporte nutricional, según necesidad. En la Tabla7 se muestran las principales características de la enfermedad al inicio del estudio ACE-536-MDS-001 en los pacientes con SMD.
Tabla 7. Características basales de los pacientes con SMD y <5 % mieloblastos en el estudio ACE 536 MDS-001
| Luspatercept (N=153) | Placebo (N=76) | |
| Datos demográficos | ||
| Edada (años) Mediana (mín., máx.) | 71 (40, 95) | 72 (26, 91) |
| Categorías de edad, n (%) <64años 65-74años ≥75años | 29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0) | 16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8) |
| Sexo, n (%) Hombre Mujer | 94 (61,4) 59 (38,6) | 50 (65,8) 26 (34,2) |
| Raza, n (%) Negra Blanca No anotada o no comunicada Otra | 1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7) | 0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3) |
| Datos de la enfermedad | ||
| Categorías según EPO sérica (U/l)b, n (%) <200 200 a 500 >500 Dato ausente | 88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7) | 50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0 |
| Ferritina sérica (µg/l) Mediana (mín., máx.) | 1089,2 (64; 5968) | 1122,1 (165; 5849) |
| Categoría de riesgo según el IPSS-R, n (%) Muy bajo Bajo Intermedio Otro | 18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7) | 6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0 |
| Número de transfusiones de eritrocitos/8semanas al inicioc, n (%) ≥6 unidades ≥6 y <8 unidades ≥8 y <12unidades ≥12unidades <6 unidades ≥4 y <6 unidades <4 unidades | 66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) | 33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) |
| Hbd (g/dl) Mediana (mín., máx.) | 7,6 (6, 10) | 7,6 (5, 9) |
| SF3B1, n (%) Mutado No mutado Dato ausente | 149 (92,2) 12 (7,8) 0 | 65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3) |
EPO=eritropoyetina; Hb=hemoglobina; IPSS‑R=Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica Revisado (International Prognostic Scoring System-Revised).
a La edad se calculó en función de la fecha de la firma del consentimiento informado.
b El valor basal de EPO se definió como el mayor valor de EPO en los 35días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
c Recogido durante las 16semanas anteriores a la aleatorización.
d La Hb inicial se definió como el último valor medido en o antes de la fecha de la primera dosis del producto en investigación (PEI). Tras aplicar la regla de 14/3días, la Hb inicial se definió como el valor más bajo de Hb en los 35días, en o antes del día de la primera dosis del PEI.
Los resultados de la eficacia se resumen a continuación.
Tabla8. Resultados de la eficacia en pacientes con SMD del estudio ACE‑536‑MDS-001
| Variable | Luspatercept (N=153) | Placebo (N=76) |
| Variable primaria | ||
| IT-ERI ≥8semanas (semanas1-24) Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %) | 58 (37,9) | 10 (13,2) |
| Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC del 95%) | 24,56 (14,48; 34,64) | |
| Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95%)a | 5,065 (2,278; 11,259) | |
| Valor de pa | <0,0001 | |
| Variables secundarias | ||
| IT-ERI ≥12semanas (semanas1-24) Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %) | 43 (28,1) | 6 (7,9) |
| Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC del 95%) | 20,00 (10,92; 29,08) | |
| Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95%)a | 5,071 (2,002; 12,844) | |
| Valor de pa | 0,0002 | |
| IT-ERI ≥12semanas (semanas1-48) Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)b | 51 (33,3) | 9 (11,8) |
| Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC del 95%) | 21,37 (11,23; 31,51) | |
| Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95%)a | 4,045 (1,827; 8,956) | |
| Valor de pa | 0,0003 | |
| Frecuencia de las transfusionesc Semanas 1-24 Intervalo de la tasa de transfusiones (IC del 95%) | 6,26 (5,56; 7,05) | 9,20 (7,98; 10,60) |
| Riesgo relativo frente al placebo | 0,68 (0,58; 0,80) | |
| Semanas 25-48 Intervalo de la tasa de transfusiones (IC del 95%) | 6,27 (5,47; 7,19) | 8,72 (7,40; 10,28) |
| Riesgo relativo frente al placebo | 0,72 (0,60; 0,86) | |
| Unidades de transfusión de ERIc Semanas1-24 Carga transfusional basal <6unidades/8semanas Media de LS (EE) IC del 95% de la media de LS | 7,2 (0,58) 6,0; 8,3 | 12,8 (0,82) 11,1;14,4 |
| Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo) IC del 95% de la media de LS de la diferencia | –5,6 (1,01) –7,6; –3,6 | |
| Carga transfusional basal ≥6unidades/8semanas Media de LS (EE) IC del 95% de la media de LS | 18,9 (0,93) 17,1; 20,8 | 23,7 (1,32) 21,1; 26,4 |
| Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo) IC del 95% de la media de LS de la diferencia | 4,8 (1,62) –8,0;–1,6 | |
| Semanas25-48 Carga transfusional basal <6unidades/8semanas Media de LS (EE) IC del 95% de la media de LS | 7,5 (0,57) 6,3;8,6 | 11,8 (0,82) 10,1; 13,4 |
| Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo) IC del 95% de la media de LS de la diferencia | –4,3 (1,00) –6,3; –2,3 | |
| Carga transfusional basal ≥6unidades/8semanas Media de LS (EE) IC del 95% de la media de LS | 19,6 (1,13) 17,4; 21,9 | 22,9 (1,60) 19,7; 26,0 |
| Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo) IC del 95% de la media de LS de la diferencia | 3,3 (1,96) –7,1; 0,6 | |
IT-ERI=independencia de transfusiones de eritrocitos; IC=intervalo de confianza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel.
a CMH estratificada por la carga transfusional basal media (≥6unidades frente a <6unidades por 8semanas) y la puntuación basal en la IPSS-R (muy baja o baja frente a intermedia).
b Después de la visita de evaluación de la enfermedad de la semana25, los pacientes que habían dejado de obtener beneficio interrumpieron el tratamiento; pocos pacientes tratados con placebo aportaron datos para la evaluación en el punto temporal posterior en comparación con los tratados con luspatercept (n=12 frente a n=78 respectivamente).
c Análisis post hoc utilizando la imputación basal.
Se observó un efecto del tratamiento que favorecía a luspatercept con respecto al placebo en la mayoría de los subgrupos analizados según la independencia transfusional ≥12semanas (entre la semana1 y la semana24), incluidos los pacientes con un nivel elevado de EPO endógena en el momento basal (200-500(U/l) (23,3% frente a 0%, análisis exploratorio).
Solo se dispone de datos limitados del grupo con carga transfusional ≥8unidades/8semanas. No se ha determinado la seguridad y la eficacia en los pacientes con una carga transfusional >12unidades/8semanas.
Hallazgosexploratorios
Tabla9. Resultados exploratorios de la eficacia en pacientes con SMD del estudio ACE‑536‑MDS-001
| Variable | Luspatercept (N=153) | Placebo (N=76) |
| MH-Ema Semanas1-24 Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %) | 81 (52,9) | 9 (11,8) |
| (IC del 95%) | (44,72; 61,05) | (5,56; 21,29) |
| Reducción de las transfusiones de ERI de 4unidades/8semanas, n (%) | 52/107 (48,6) | 8/56 (14,3) |
| Incremento medio de Hb ≥1,5g/dl durante 8semanas, n (%) | 29/46 (63,0) | 1/20 (5,0) |
| Semanas1-48 Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %) | 90 (58,8) | 13 (17,1) |
| (IC del 95%) | (50,59; 66,71) | (9,43; 27,47) |
| Reducción de las transfusiones de ERI de 4 unidades/8semanas, n (%) | 58/107 (54,2) | 12/56 (21,4) |
| Incremento medio de Hb ≥1,5g/dl durante 8semanas, n (%) | 32/46 (69,6) | 1/20 (5,0) |
| Cambio medio respecto al momento basal en la ferritina sérica media con imputación por valor basal (población ITT) | ||
| Cambio medio desde el momento basal en la ferritina sérica promediada de la semana9 a la 24 (μg/l)b Media de LS (EE) | 9,9 (47,09) | 190,0 (60,30) |
| IC del 95% de la media de LS | –82,9; 102,7 | 71,2; 308,8 |
| Comparación de tratamientos (luspatercept frente a placebo) | ||
| Diferencia de la media de LS (EE) | –180,1 (65,81) | |
| IC del 95% de la diferencia de la media de LS | –309,8, –50,4 | |
Hb=hemoglobina
a MH-Em=mejoría hematológica-eritroide, modificada. La proporción de pacientes que lograron una MH‑E de acuerdo con los criterios del Grupo de trabajo internacional (International Working Group, IWG) de 2006 y la mantuvieron a lo largo de 56días consecutivos durante el período de tratamiento indicado. En los pacientes con un número de transfusiones de eritrocitos al inicio ≥4unidades/8semanas, la MH-Em se definió como una reducción de las transfusiones de eritrocitos de al menos 4unidades/8semanas. En los pacientes con un número de transfusiones de eritrocitos al inicio <4unidades/8semanas, la MH-Em se definió como un incremento medio de la concentración de hemoglobina ≥1,5g/dl durante 8semanas, en ausencia de transfusiones de eritrocitos.
b Si un paciente no tenía un valor de ferritina sérica dentro del intervalo posbasal designado, la ferritina sérica se imputa a partir del valor basal.
c Se utilizó un análisis de la covarianza para comparar la diferencia de los tratamientos entre los grupos (incluido el valor nominal de p), con el cambio en la ferritina sérica como variable dependiente, el grupo de tratamiento (2niveles) como factor y el valor basal de la ferritina basal como covariables, estratificado por los requisitos basales medios de transfusiones de eritrocitos (≥6unidades frente a <6unidades de eritrocitos por 8semanas) y la IPSS-R basal (muy baja o baja frente a intermedia).
La mediana de duración del período de independencia de transfusiones de eritrocitos (IT-ERI) más largo observado en los pacientes del grupo de tratamiento de luspatercept que respondieron al tratamiento fue de 30,6semanas.
Un total de 62,1% (36/58) de los pacientes del grupo con luspatercept que respondían al tratamiento y lograron una IT-ERI ≥8semanas desde la semana1‑24 tenían 2 o más episodios de IT-ERI en el momento del análisis.
β-talasemia dependiente de transfusiones
La eficacia y la seguridad de luspatercept se han evaluado en un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el estudio BELIEVE (ACE-536-B‑THAL-001), en pacientes adultos con anemia debida a β‑talasemia dependiente de transfusiones que necesitaban transfusiones de eritrocitos (6‑20unidades/24semanas) y sin un período libre de transfusiones >35días durante dicho tiempo de 24 semanas.
Los pacientes de los grupos de placebo y luspatercept recibieron tratamiento durante, al menos, 48 semanas y hasta 96 semanas. Tras el desenmascaramiento, los pacientes del grupo de placebo tuvieron la oportunidad de pasar al grupo de luspatercept.
Un total de 336pacientes adultos fueron aleatorizados para recibir 1,0mg/kg de luspatercept (n=224) o placebo (n=112) por vía subcutánea cada 3semanas. Se permitió ajustar la dosis hasta un máximo de 1,25mg/kg. La dosis podía retrasarse o reducirse en función del nivel de Hb. Todos los pacientes fueron aptos para recibir BSC, que incluyeron transfusiones de eritrocitos, quelantes del hierro, tratamiento antibiótico, antivírico y antimicótico y soporte nutricional, según necesidad. Se excluyó del estudio a pacientes con HbS/β‑talasemia, α‑talasemia o patologías de órganos vitales (hepatopatías, cardiopatías, enfermedades pulmonares o insuficiencia renal). Los pacientes con trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular o tratamiento reciente con AEE, inmunosupresores o hidroxicarbamida también fueron excluidos. Las principales características de la enfermedad al inicio del estudio ACE‑536‑B‑THAL-001 en los pacientes con β-talasemia se muestran en la Tabla10.
Tabla10. Características basales de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones del estudio ACE‑536‑B‑THAL‑001
| Luspatercept (N=224) | Placebo (N=112) | |
| Datos demográficos | ||
| Edad (años) Mediana (mín., máx.) | 30,0 (18; 66) | 30,0 (18; 59) |
| Categorías de edad, n (%) ≤32 >32 a ≤50 >50 | 129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6) | 63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5) |
| Sexo, n (%) Hombre Mujer | 92 (41,1) 132 (58,9) | 49 (43,8) 63 (56,3) |
| Raza, n (%) Asiática Negra Blanca No anotada o no comunicada Otra | 81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7) | 36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8) |
| Características de la enfermedad | ||
| Umbral de Hb pretransfusionala, preinclusión de 12semanas (g/dl) Mediana (mín., máx.) | 9,30 (4,6; 11,4) | 9,16 (6,2; 11,5) |
| Cantidad de transfusiones al inicio en 12semanas Mediana (mín., máx.) (unidades/12semanas) (semana −12 a día1) | 6,12 (3,0; 14,0) | 6,27 (3,0; 12,0) |
| Agrupación por mutación gen β-talasemia, n (%) β0/β0 No β0/β0 Dato ausenteb | 68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4) | 35 (31,3) 77 (68,8) 0 |
a El umbral pretransfusional a las 12semanas se definió como la media de todos los valores de la Hb pretransfusionales documentados de un paciente durante las 12semanas anteriores al día1 del ciclo1.
b La categoría de “dato ausente” engloba a los pacientes de la población sin resultado alguno para el parámetro citado.
El estudio se desenmascaró para la realización de los análisis cuando todos los pacientes habían recibido tratamiento durante, al menos, 48semanas o lo habían interrumpido.
Los resultados de la eficacia se resumen a continuación.
Tabla11. Resultados de eficacia en pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones del estudio ACE‑536‑B‑THAL‑001
| Variable | Luspatercept (N=224) | Placebo (N=112) |
| Variable primaria | |||
| Reducción ≥33% con respecto al valor inicial en el número de transfusiones de eritrocitos, con una reducción de, al menos, 2unidades durante 12semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12semanas previo al tratamiento | |||
| Semanas13-24 | 48 (21,4) | 5 (4,5) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 17,0 (10,4; 23,6) | ||
| Valor de pb | <0,0001 | ||
| Variables secundarias | |||
| Semanas 37-48 | 44 (19,6) | 4 (3,6) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 16,1 (9,8; 22,3) | ||
| Valor de pb | <0,0001 | ||
| Reducción ≥50% con respecto al valor basal en el número de transfusiones de eritrocitos, con una reducción de, al menos, 2unidades durante 12semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12semanas previo al tratamiento | |||
| Semanas 13-24 | 17 (7,6) | 2 (1,8) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 5,8 (1,6; 10,1) | ||
| Valor de pb | 0,0303 | ||
| Semanas 37-48 | 23 (10,3) | 1 (0,9) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 9,4 (5,0; 13,7) | ||
| Valor de pb | 0,0017 | ||
IC=intervalo de confianza.
a Diferencia entre proporciones (luspatercept + BSC frente a placebo + BSC e IC del 95% estimados a partir de la prueba exacta incondicional.
b Valor de p de la prueba de Cochran Mantel-Haenszel estratificada por región geográfica.
Hallazgos exploratorios
Tabla12. Resultados exploratorios de la eficacia en pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones en el ensayo ACE‑536‑B‑THAL‑001
| Variable | Luspatercept (N=224) | Placebo (N=112) | |
| Reducción ≥33% con respecto al valor basal en el número de transfusiones de ERI, con una reducción de, al menos, 2unidades durante 12semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12semanas previo al tratamiento | |||
| 12semanas consecutivas cualesquiera* | 158 (70,5) | 33 (29,5) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 41,1 (30,7; 51,4) | ||
| 24semanas consecutivas cualesquiera* | 92 (41,1) | 3 (2,7) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 38,4 (31,3; 45,5) | ||
| Reducción ≥50% con respecto al valor basal en el número de transfusiones de ERI, con una reducción de, al menos, 2unidades durante 12semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12semanas previo al tratamiento | |||
| 12semanas consecutivas cualesquiera* | 90 (40,2) | 7 (6,3) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 33,9 (26,1; 41,8) | ||
| 24semanas consecutivas cualesquiera* | 37 (16,5) | 1 (0,9) | |
| Diferencia entre proporciones (IC del 95%)a | 15,6 (10,5; 20,8) | ||
| Cambio medio de los cuadrados mínimos (least square, LS) desde el inicio en la carga transfusional (unidades de ERI/48semanas) | |||
| Semanas1-48 Media de LS | –4,67 | +1,16 | |
| Media de LS de la diferencia (luspatercept-placebo) (IC del 95%)b | -5,83 (–7,01; –4,6) | ||
| Semanas49-96 Media de LS | –5,66 | +2,19 | |
| Media de LS de la diferencia (luspatercept-placebo) (IC del 95%)b | –7,84 (–14,44; –1,25) | ||
ANCOVA=análisis de covarianza; IC=intervalo de confianza.
a Diferencia entre proporciones (luspatercept + BSC frente a placebo + BSC) e IC del 95% estimados a partir de la prueba exacta incondicional.
b Las estimaciones se basan en el modelo ANCOVA con las regiones geográficas y la carga transfusional inicial como covariables.
Se observó una disminución de la concentración sérica media de ferritina con respecto al inicio en el grupo de luspatercept, en contraposición a un aumento en el grupo de placebo, en la semana48 (−233,51μg/l frente a +114,28μg/l), lo que dio como resultado una media de mínimos cuadrados de la diferencia entre tratamientos de −347,8µg/l (IC del 95%: −516,95, −178,65).
Un total de 80,4% de los sujetos que respondieron al luspatercept y lograron una disminución de al menos el 33% en la carga transfusional durante cualquier intervalo de 12semanas consecutivas lograron 2episodios o más de respuesta en el momento del análisis.
β-talasemia no dependiente de transfusiones
Se evaluaron la eficacia y la seguridad de luspatercept en el estudio BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) de fase2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos con anemia asociada a β-talasemia no dependiente de transfusiones (concentración de Hb≤10g/dl).
Un total de 145pacientes adultos que habían recibido transfusiones de eritrocitos (de0 a5unidades de eritrocitos en el periodo de 24semanas antes de la aleatorización) con un nivel de Hb basal ≤10,0g/dl (definido como la media de al menos 2determinaciones de la Hb realizadas con ≥1semana de diferencia en las 4semanas previas a la aleatorización) fueron aleatorizados para recibir luspatercept (n=96) o placebo (n=49) por vía subcutánea cada 3semanas. Los pacientes fueron estratificados en el momento de la aleatorización en función del nivel de Hb al inicio y de la puntuación semanal en el dominio de cansancio/debilidad (T/W) de los resultados comunicados por los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones (NTDT-PRO). Se permitió ajustar la dosis hasta 1,25mg/kg. Se podía retrasar o reducir la dosis en función del nivel de Hb. En general, al 53% de los pacientes del grupo de luspatercept (n=51) y al 92% de los pacientes del grupo de placebo (n=45) se les aumentó la dosis a 1,25mg/kg dentro del periodo de tratamiento de 48semanas. Entre los pacientes que recibieron luspatercept, el 96% recibió el tratamiento durante 6meses o más y el 86% durante 12meses o más. Un total de 89(92,7%)pacientes que recibieron luspatercept y 35(71,4%)pacientes que recibieron placebo completaron las 48semanas de tratamiento.
Todos los pacientes fueron aptos para recibir el mejor tratamiento de soporte (BSC), que incluía transfusiones de eritrocitos, quelantes del hierro, tratamiento antibiótico, antivírico y antimicótico, y soporte nutricional, según las necesidades. Se permitió el tratamiento simultáneo de la anemia con transfusiones de sangre, a discreción del médico, en caso de niveles bajos de hemoglobina, síntomas asociados a la anemia (p.ej.,compromiso hemodinámico o pulmonar que requiriera tratamiento) o comorbilidades. Se excluyó del estudio a pacientes con HbS/β‑talasemia, α‑talasemia o patologías de órganos vitales (hepatopatías, cardiopatías, enfermedad pulmonar, insuficiencia renal), hepatitisC oB activa o VIH. Los pacientes con trombosis venosa profunda o accidente cerebrovascular reciente o en tratamiento reciente con AEE, inmunosupresores o hidroxicarbamida, o en tratamiento crónico con un anticoagulante o con hipertensión no controlada también fueron excluidos. Solo se incluyó en el estudio un número limitado de pacientes con comorbilidades asociadas a la anemia subyacente, tales como hipertensión pulmonar, enfermedad hepática y renal y diabetes.
En la Tabla13 se muestran las características basales principales de la enfermedad en la población con β-talasemia no dependiente de transfusiones con intención de tratar (ITT) en el estudioACE‑536‑B‑THAL‑002.
Tabla13. Características basales en los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones en el estudio ACE‑536‑B‑THAL‑002
| Población ITT | ||
| Luspatercept (N=96) | Placebo (N=49) | |
| Datos demográficos | ||
| Edad (años) Mediana (mín., máx.) | 39,5 (18; 71) | 41 (19; 66) |
| Sexo; n (%) Hombre Mujer | 40 (41,7) 56 (58,3) | 23 (46,9) 26 (53,1) |
| Raza; n (%) Asiática Blanca Otra | 31 (32,3) 59 (61,5) 6 (6,3) | 13 (26,5) 28 (57,1) 8 (16,3) |
| Características de la enfermedad | ||
| Diagnóstico de β‑talasemia; n (%) β-talasemia HbE/β-talasemia β-talasemia combinada con α‑talasemia | 63 (65,6) 28 (29,2) 5 (5,2) | 34 (69,4) 11 (22,4) 4 (8,2) |
| Nivel de Hb al inicioa (g/dl) Mediana (mín., máx.) | 8,2 (5,3; 10,1) | 8,1 (5,7; 10,1) |
| Categoría de pacientes con nivel de Hb al inicioa (g/dl); n (%) <8;5 | 55 (57,3) | 29 (59,2) |
| Puntuación al inicio en el dominio T/W de NTDT‑PROb; n (%) Mediana (mín., máx.) | 4,3 (0; 9,5) | 4,1 (0,4; 9,5) |
| Categoría de puntuación al inicio en el dominio T/W de NTDT‑PROb; n (%) ≥3 | 66 (68,8) | 35 (71,4) |
| Carga transfusional al inicio (unidades/24semanas) Mediana (mín., máx.) | 0 (0; 4) | 0 (0; 4) |
| Esplenectomía; n (%) Sí | 34 (35,4) | 26 (53,1) |
| CHH por RM (mg/g dw)c; n Mediana (mín., máx.) | 95 3,9 (0,8; 39,9) | 47 4,1 (0,7; 28,7) |
| Volumen del bazo por RM (cm3); n Mediana (mín., máx.) | 60 879,9 (276,1; 2419,0) | 22 1077,0 (276,5; 2243,0) |
| Uso de quelantes de hierro al inicio, n (%) | 28 (29,2) | 16 (32,7) |
| Ferritina sérica al inicio (μg/l)d Mediana (mín., máx.) | 456,5 (30,0; 3528,0) | 360,0 (40,0; 2265,0) |
Hb=hemoglobina; HbE=hemoglobinaE; CHH=concentración de hierro en el hígado; máx.=máximo; mín.=mínimo; RM=resonancia magnética; NTDT-PRO T/W=puntuación en el dominio de cansancio y debilidad de los resultados comunicados por los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones.
a Media de al menos 2valores de Hb por el laboratorio central durante el periodo de selección de 28días.
b Al inicio se define como el promedio de la puntuación en el dominio T/W de NTDT-PRO no ausente durante 7días antes de la dosis1 del día1.
c El valor de uso de quelantes de hierro era el valor recogido del cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe) o el valor derivado del parámetro deT2*, R2* o R2 en función de la técnica y el software utilizados para la obtención de la CHH.
d Se calculó la ferritina sérica media al inicio durante las 24semanas en o antes de la dosis1 del día1. Se calcularon los quelantes de hierro al inicio durante las 24semanas en o antes de la dosis1 del día1.
Los resultados de eficacia se resumen a continuación.
Tabla 14. Resultados de eficacia en pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones en el estudio ACE 536 B THAL 002
| Población ITT | ||
| Variable | Luspatercept (N=96) | Placebo (N=49) |
| Variable primaria Aumento desde el inicio ≥1,0g/dl en la Hb media durante un intervalo continuo de 12semanas (sin transfusiones) | ||
| Semanas13-24 Tasa de respuestaa, n ([%] [IC del 95%])b | 74 ([77,1] [67,4; 85,0]) | 0,0 (0,0 [0,0; 7,3]) |
| Valor depc | <0,0001 | |
IC=intervalo de confianza; Hb=hemoglobina.
a Definida como el número de pacientes con un aumento de Hb ≥1,0g/dl sin transfusiones de eritrocitos en comparación con el valor inicial (es decir, la media de ≥2mediciones de Hb con un intervalo de ≥1semana en un periodo de 4semanas antes de la dosis1 del día1).
b El IC del 95% para la tasa de respuesta (%) se estimó a partir de la prueba exacta de Clopper-Pearson.
c La razón de posibilidades (luspatercept frente a placebo) con un IC del 95% y un valor dep se estimó a partir de la prueba de CMH estratificada por la categoría de Hb al inicio (<8,5 frente a ≥8,5g/dl) y la categoría en la puntuación del dominio NTDT-PRO T/W al inicio (≥3 frente a <3) definidas en la aleatorización como covariables.
Nota: los pacientes con datos ausentes de Hb en las semanas13-24 se clasificaron como no respondedores en el análisis.
Un total del 77,1% de los pacientes tratados con luspatercept lograron un aumento con respecto al valor inicial de≥1,0g/dl en la Hb media durante el intervalo continuo de 12semanas (sin transfusiones) (semanas13-24). Este efecto se mantuvo en el 57,3% de los pacientes que alcanzaron la semana144 de tratamiento.
Población pediátrica
Síndromes mielodisplásicos
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Reblozyl en todos los grupos de la población pediátrica en los síndromes mielodisplásicos (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
β-talasemia
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos con Reblozyl realizados en uno o más grupos de la población pediátrica de más de 6años de edad con β-talasemia (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
En voluntarios sanos y pacientes, luspatercept se absorbe lentamente tras la administración subcutánea y la Cmáx en suero se suele observar aproximadamente 7días después de la administración para todas las dosis. El análisis farmacocinético (FC) poblacional indica que la absorción de luspatercept hacia la circulación es lineal en el intervalo de dosis estudiado y la absorción no se ve afectada de manera significativa por el lugar de la inyección subcutánea (brazo, muslo o abdomen). La variabilidad interindividual en el AUC fue de aproximadamente un 38% en los pacientes con SMD y de un 36% en los pacientes con β‑talasemia.
Distribución
A las dosis recomendadas, la media del volumen de distribución aparente fue de 9,68l en los pacientes con SMD y de 7,26l en los pacientes con β‑talasemia. Este volumen de distribución tan pequeño indica que luspatercept se encuentra principalmente confinado al líquido extracelular debido a su gran masa molecular.
Biotransformación
Se espera que luspatercept sea catabolizado hasta aminoácidos a través del proceso general de degradación de proteínas.
Eliminación
Debido a su elevada masa molecular (superior al tamaño máximo de filtración glomerular), no se espera que luspatercept se elimine a través de la orina. A las dosis recomendadas, la media del aclaramiento total aparente fue de 0,516l/día en los pacientes con SMD y de 0,441l/día, en los pacientes con β‑talasemia. La semivida media en suero fue de unos 13días en los pacientes con SMD y de 11días aproximadamente en los pacientes con β‑talasemia.
Linealidad/No linealidad
El aumento de la Cmáx y el AUC de luspatercept en suero es aproximadamente proporcional a los incrementos de la dosis de 0,125 hasta 1,75mg/kg. El aclaramiento de luspatercept fue independiente de la dosis y de la hora de administración.
Cuando se administra cada tres semanas, la concentración sérica de luspatercept alcanza la situación de equilibrio después de 3dosis, con un cociente de acumulación de aproximadamente 1,5.
Respuesta de la Hb
En los pacientes que recibieron transfusiones <4unidades de eritrocitos en las 8semanas anteriores al estudio, la Hb aumentó en los 7días posteriores al inicio del tratamiento y se detectó una relación entre dicho aumento y el momento en que se alcanzó la Cmáx de luspatercept. El mayor incremento medio de la Hb se observó después de la primera dosis y, tras las dosis posteriores, se observaron aumentos adicionales más pequeños. La concentración de Hb volvió al valor inicial aproximadamente entre 6 y 8semanas después de la última administración (0,6 a 1,75mg/kg). El aumento de la exposición sérica (AUC) a luspatercept se asoció a un mayor incremento de la concentración de Hb en los pacientes con SMD o con β‑talasemia.
En pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones que tenían una carga transfusional al inicio de0 a5unidades en un periodo de 24semanas, el aumento de la exposición sérica de luspatercept (AUC promediada en el tiempo) se asoció a una mayor probabilidad de lograr un aumento de Hb(≥1g/dl o ≥1,5g/dl) y a una mayor duración de dichos aumentos de Hb. La concentración sérica de luspatercept que alcanza el 50% del efecto estimulante máximo sobre la producción de Hb se estimó en 7,6μg/ml.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes de 18 a 95años, con una mediana de edad de 72años en el caso de los pacientes con SMD y de 33años en el de los pacientes con β‑talasemia. No se detectaron diferencias clínicamente significativas en el AUC ni en el aclaramiento en los distintos grupos de edad en los pacientes con SMD (<65, 65‑74 y ≥75años) ni en los pacientes con β‑talasemia (18 a 71años).
Insuficiencia hepática
En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes con función hepática normal (BIL, ALT y AST ≤LSN; N=207), insuficiencia hepática leve (BIL >1-1,5×LSN y ALT o AST>LSN; N=160), insuficiencia hepática moderada (BIL >1,5-3×LSN, cualquier valor de ALT o AST; N=138) o insuficiencia hepática grave (BIL>3×LSN, cualquier valor de ALT o AST; N=40), según las definiciones de los criterios de disfunción hepática del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense. Las categorías de disfunción hepática, las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT o AST, hasta 3×LSN) y el aumento de la BIL total (4-246?mol/l) no tuvieron efecto sobre el aclaramiento de luspatercept. No se detectaron diferencias clínicamente significativas en el AUC y la media de la Cmáx en la situación de equilibrio en los distintos grupos de actividad hepática. No hay datos de FC suficientes de en pacientes con valores de enzimas hepáticas (ALT o AST) ≥3×LSN. No hay datos de FC disponibles en pacientes con cirrosis hepática (clasesA, B y C de Child-Pugh), ya que no se ha realizado ningún estudio específico.
Insuficiencia renal
En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes con función renal normal (VFGe ≥90ml/min/1,73m2; N=315), insuficiencia renal leve (VFGe de 60 a 89ml/min/1,73m2; N=171) o insuficiencia renal moderada (VFGe de 30 a 59ml/min/1,73m2; N=59). La exposición sérica de luspatercept (AUC) fue entre un 27% y un 41% mayor en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que en los pacientes con función renal normal. No hay datos de FC disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe <30ml/min/1,73m2) o nefropatía terminal.
Otros factores intrínsecos
Las siguientes características poblacionales no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre el AUC ni el aclaramiento de luspatercept: sexo y raza (asiática frente a blanca).
Las siguientes características basales de la enfermedad no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de luspatercept: concentración sérica de eritropoyetina, número de transfusiones de eritrocitos, SMD con sideroblastos en anillo, genotipo de la β‑talasemia (β0/β0 frente a no β0/β0) y esplenectomía.
El volumen de distribución y el aclaramiento de luspatercept aumentaron con el aumento del peso corporal, lo cual respalda la pauta posológica basada en este.
Datos farmacéuticos - REBLOZYL 75 MG
Ácido cítrico monohidrato (E330)
Citrato de sodio (E331)
Polisorbato 80
Sacarosa
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Vial sin abrir
4años.
Tras la reconstitución
Cuando se conserva en el envase original, la estabilidad fisicoquímica del medicamento reconstituido durante el uso se ha demostrado durante un máximo de 8horas a temperatura ambiente (≤25ºC) o durante un máximo de 24horas entre 2ºC y 8ºC.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, los períodos de conservación durante el uso y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24horas a temperaturas entre 2ºC y 8ºC.
No congelar la solución reconstituida.
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección6.3.
Reblozyl 25mg polvo para solución inyectable
Vial de vidrio tipoI de 3ml con un revestimiento hidrófobo, cerrado con tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio superpuesto con una tapa de polipropileno amarilla de apertura fácil (flip-off).
Reblozyl 75mg polvo para solución inyectable
Vial de vidrio tipoI de 3ml con un revestimiento hidrófobo, cerrado con tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio superpuesto con una tapa de polipropileno naranja de apertura fácil (flip-off).
Tamaño de envase: 1vial
Reblozyl se debe reconstituir con cuidado antes de la administración. No se debe agitar bruscamente.
Reconstitución del medicamento
Reblozyl se suministra en forma de polvo liofilizado para reconstitución antes del uso. Para la reconstitución de Reblozyl se debe utilizar únicamente agua para preparaciones inyectables (API).
Se efectuará la reconstitución del número de viales de Reblozyl pertinente para alcanzar la dosis deseada. Se debe utilizar una jeringa graduada durante la reconstitución para garantizar la exactitud de la dosis.
Para la reconstitución deben seguirse los siguientes pasos:
- Quitar la tapa de color del vial y limpiar la parte superior con una toallita con alcohol.
- Reblozyl 25mg polvo para solución inyectable
Añadir 0,68ml de API en el vial por medio de una jeringa debidamente graduada con una aguja dirigiendo el flujo hacia el polvo liofilizado. Dejar reposar durante un minuto. Cada vial unidosis de 25mg proporcionará un mínimo de 0,5ml de luspatercept 50mg/ml.
Reblozyl 75mg polvo para solución inyectable
Añadir 1,6ml de API en el vial por medio de una jeringa debidamente graduada con una aguja dirigiendo el flujo hacia el polvo liofilizado. Dejar reposar durante un minuto. Cada vial unidosis de 75mg proporcionará un mínimo de 1,5ml de luspatercept 50mg/ml.
- Desechar la aguja y la jeringa utilizadas para la reconstitución. No utilizarlas para la inyección subcutánea.
- Mover suavemente el vial con un movimiento circular durante 30segundos. Cesar de mover y dejar el vial en posición vertical durante 30segundos.
- Inspeccionar el vial para verificar que no hay polvo sin disolver en la solución. Si se observa polvo sin disolver, repetir el paso4 hasta que se haya disuelto por completo.
- Invertir el vial y moverlo suavemente en posición invertida durante 30segundos. Colocar el vial de nuevo en posición vertical y dejar reposar durante 30segundos.
- Repetir el paso6 siete veces más para garantizar la reconstitución completa del material situado en los laterales del vial.
- Inspeccionar visualmente la solución reconstituida antes de su administración. Si se mezcla correctamente, la solución reconstituida de Reblozyl es una solución de incolora a amarillenta, de transparente a ligeramente opalescente, en la que no se aprecian partículas extrañas. No utilizar si se observan partículas extrañas o parte del medicamento sin disolver.
- Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, ver las condiciones de conservación en la sección6.3.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.