KAVIGALE 300 MG SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales antivíricos, código ATC: J06BD09

Mecanismo de acción

Sipavibart es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante que proporciona inmunización pasiva al unirse al dominio de unión al receptor de la proteína de la espícula (spike protein receptor binding domain, RBD, por sus siglas en inglés) de SARS-CoV-2. Sipavibart posee acción prolongada, con sustituciones de aminoácidos para aumentar la vida media del anticuerpo (YTE) y para reducir la función efectora del anticuerpo y el posible riesgo de enfermedad incrementada dependiente de anticuerpos (TM). Sipavibart se une al RBD de la proteína de la espícula RBD de SARS-CoV-2 (BA.2) con una constante de disociación de equilibrio de KD = 20,95 pM, bloqueando la unión RBD al receptor ACE2 humano. Esto da lugar a un bloqueo de la entrada del virus.

Actividad antiviral

En un ensayo de neutralización de pseudovirus del SARS-CoV-2, sipavibart mostró actividad antiviral mediante neutralización directa.

Resistencia antiviral

La evaluación de la susceptibilidad a la neutralización de las variantes identificadas a través de la vigilancia global y en los participantes que recibieron sipavibart está en curso.

La actividad de neutralización de sipavibart frente a las variantes del pseudovirus SARS-CoV-2 se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2 Datos de neutralización de pseudovirus de sipavibart frente a variantes de SARS-CoV-2

1. Rango de potencia reducidain vitroen múltiples conjuntos de sustituciones concurrentes y/o laboratorios de análisis que utilizan ensayos a nivel de investigación; cambio medio en la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50) del anticuerpo monoclonal necesario para una reducción del 50% en la infección en comparación con la cepa ancestral de referencia (Wuhan D614G).
2. Pseudovirus que expresan toda la proteína variante de la espícula del SARS‑CoV‑2 y sustituciones individuales características de la espícula.
3. No se espera que sipavibart sea activo frente a esta variante.
4. BA.2.86 incluye BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 y JN.3, que tienen la misma secuencia de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2.
5. Se presume un IC50basado en la presencia de la mutación F456L en la variante.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos antifármaco (ADA) emergentes del tratamiento se detectaron con poca frecuencia (0,8% (5/611)) en los participantes con datos evaluables de ADA. No se observó evidencia del impacto de los ADA en la farmacocinética, la eficacia o la seguridad. Sin embargo, los datos aún son limitados.

Eficacia clínica

SUPERNOVA estudio principal, cohorte principal

El estudio principal, cohorte principal SUPERNOVA, es un ensayo clínico en Fase III en curso, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con comparador que estudia sipavibart para la profilaxis previa a la exposición a la COVID-19 en adultos inmunodeprimidos y adolescentes ≥ 12 años de edad. Este estudio se inició en marzo de 2023 y el análisis primario tiene fecha de abril de 2024, durante un periodo en el que circulaban variantes mixtas, incluyendo tanto variantes susceptibles como no susceptibles. El análisis final tiene fecha de junio de 2025, tras la finalización de todas las visitas de estudio de los participantes.

Se aleatorizaron un total de 1 669 adultos y adolescentes ≥ 12 años de edad y con un peso de al menos 40 kg para recibir una dosis única de sipavibart 300 mg mediante inyección intramuscular y 1 666 fueron aleatorizados para recibir un comparador (tixagevimab 300 mg + cilgavimab 300 mg o placebo). Los participantes recibieron una segunda dosis de sipavibart 300 mg o placebo 6 meses después de la dosis inicial. El estudio excluyó a los participantes que recibieron la vacuna frente a la COVID-19 o a aquellos con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio o prueba rápida en los 3 meses anteriores a la primera visita. En el momento del análisis intermedio, la mediana del tiempo de seguimiento tras la segunda dosis fue de 61 días (intervalo de 1 a 180 días).

Los datos demográficos iniciales estaban balanceados en los grupos de tratamiento con sipavibart y con el comparador. La mediana de edad fue de 60 años [36,3% tenían 65 años de edad o más, 15 participantes tenían entre 12 y menos de 18 años de edad (incluyendo 8 que recibieron sipavibart)], el 56,8% de los participantes eran mujeres, el 74,1% eran caucásicos, el 6,5% eran asiáticos, el 12,1% eran negros/afroamericanos y el 21,5% eran hispanos/latinos. Todos los participantes tenían al menos una condición de inmunodepresión clínica, incluidas, entre otras, las siguientes:

• toma de medicamentos inmunosupresores (74,3%)
• neoplasia hematológica maligna (15,3%)
• inmunodeficiencias secundarias moderadas/graves (principalmente hemodiálisis) (15,1%)
• trasplante de órgano sólido (14,2%)
• estar en el plazo de un año posterior a recibir terapias depletoras de linfocitosB (13,3%)
• cáncer de tumor sólido y en tratamiento (3,4%)
• trasplante de células madre hematopoyéticas (2,0%)
• inmunodeficiencias primarias moderadas/graves (1,6%)
• infección por VIH avanzada o no tratada (1,1%) y
• recibieron tratamiento con linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos (0,3%)

El estudio incluyó variables primarias de eficacia duales, comparando la eficacia de sipavibart con un comparador en la prevención de la COVID-19 sintomática (1) causada por cualquier variante del SARS-CoV-2 hasta 181 días después de la última dosis, confirmada por RT-PCR y (2) atribuibles a variantes coincidentes (variantes que no contienen la mutación F456L según los datos de secuenciación viral y que se espera que sean susceptibles a sipavibart) hasta 181 días después de la última dosis, confirmada por RT-PCR. Para cada una de las variables primarias de eficacia duales se realizó un análisis de superioridad para comparar el riesgo relativo de la COVID-19 sintomática entre los grupos de tratamiento.

En la Tabla 3 se presenta la reducción del riesgo relativo en la que se contabilizaron los eventos independientemente de la recepción de vacunas o medicamentos frente a la COVID-19 o de la ausencia de enmascaramiento.

Tabla 3 Reducción del riesgo relativo de COVID‑19 sintomática según el análisis primario

IC = intervalo de confianza, N = número de participantes en el análisis.

1. El comparador fue tixagevimab + cilgavimab 600 mg o placebo.
2. no controlado por multiplicidad.

En el análisis final, sipavibart demostró una reducción global del riesgo del 22,1% (IC del 95%: 7,1, 34,7) en el periodo de seis meses tras una dosis intramuscular de 300 mg para todas las variantes (229/1649 [13,9%] eventos en el grupo de sipavibart frente a 281/1631 [17,2%] en el grupo comparador). En el análisis de las variantes sin F456L, sipavibart demostró una reducción global del riesgo del 32,4% (IC del 95%: 9,4, 49,5) en el periodo de seis meses tras una dosis intramuscular de 300 mg (78/1649 [4,7%] eventos en el grupo de sipavibart frente a 112/1631 [6,9%] en el grupo comparador). La mediana del tiempo de seguimiento tras la segunda dosis fue de 267 días (intervalo de 5 a 358 días).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con sipavibart en uno o más grupos de la población pediátrica en la profilaxis previa a la exposición de la COVID‑19 (ver sección 4,2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Después de una dosis única, sipavibart demostró un aumento aproximadamente proporcional a la dosis en la exposición sérica a medida que aumentaban las dosis en el rango de 300mg a 600mg para inyección intramuscular o de 300mg a 1200mg para perfusión intravenosa.

Absorción

Después de una dosis intramuscular única de 300mg de sipavibart en la región anterolateral del muslo, la media geométrica (coeficiente de variación geométrica (CV%)) de la concentración sérica máxima (Cmax) de sipavibart fue de 49,7(26,8%)μg/ ml. La mediana del tiempo (intervalo) correspondiente hasta la Cmax fue de 7,1 (3,0, 53)días.

La biodisponibilidad absoluta de sipavibart tras la administración intramuscular de 300mg en la región anterolateral del muslo fue del 61,6%.

Después de la primera y la segunda dosis de 300mg de sipavibart administradas por vía intramuscular en la parte anterolateral del muslo, la media geométrica de las concentraciones séricas de sipavibart (CV%) un mes después de la dosis fue 30,1(35,9%)μg/ml y 33,0(50,8%)μg /ml, respectivamente. Las dosis se administraron con 6meses de diferencia.

Después de una perfusión única de 300mg y 1200mg de sipavibart (velocidad de perfusión: 50mg/min), la media geométrica (CV%) de la concentración sérica de sipavibart a los 20minutos después de la perfusión fue de 101,6 (11,5%)μg/ml y 452,1 (40,0%)μg/ml, respectivamente.

Distribución

La media geométrica (CV%) del volumen de distribución aparente para sipavibart fue de 5,8(16,8%)l tras una única administración intramuscular de 300mg en la región anterolateral del muslo.

Según el análisis FC poblacional, el volumen de distribución central y periférico estimado (error estándar relativo, RSE%) para sipavibart fue de 4,6 (1,3 %)l y 0,4 (19,6 %)l, respectivamente, después de la administración intravenosa.

Biotransformación

Se espera que sipavibart se degrade en pequeños péptidos y componentes de aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que los anticuerpos IgG endógenos.

Eliminación

Tras la administración intramuscular de 300mg en la región anterolateral del muslo, la media geométrica (CV%) del aclaramiento de sipavibart fue de 0,052(43,3%)l/día y la vida media de eliminación terminal media estimada (desviación estándar) de sipavibart fue de 81,5(23,6)días.

De acuerdo con el análisis FC poblacional, el aclaramiento estimado (RSE%) de sipavibart tras la administración intravenosa fue de 0,044(0,9%)l/día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la FC de sipavibart.

Sipavibart tiene un peso molecular (PM) de aproximadamente 148kDa, y no es de esperar que se excrete intacto en la orina. No se espera que la insuficiencia renal afecte de forma significativa a la exposición de sipavibart. Del mismo modo, no se espera que la diálisis afecte a la FC.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la FC de sipavibart.

Se espera que sipavibart sea catabolizado por múltiples tejidos mediante degradación proteolítica en aminoácidos y reciclado en otras proteínas, por lo que no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la FC de sipavibart.

Pacientes de edad avanzada

La exposición a sipavibart en adultos mayores ≥65 años de edad (n=225) fue comparable a la de adultos más jóvenes de 18 a <65años de edad (n=333).

Población pediátrica

Se espera que la dosis recomendada dé lugar a exposiciones séricas de sipavibart comparables en adolescentes a partir de 12años de edad que pesen al menos 40kg a las observadas en adultos, ya que se han incluido adultos con un peso corporal similar en los estudios clínicos con sipavibart.

Otras poblaciones especiales

No hubo diferencias clínicamente significativas en las exposiciones séricas a sipavibart en función del sexo, la edad (12 a 85años de edad), la raza o el origen étnico.

Histidina

Monohidrocloruro de histidina

Clorhidrato de arginina

Polisorbato80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.

Vial sin abrir

3años

Estabilidad en uso de jeringas preparadas y bolsas de perfusión preparadas

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24horas entre 2ºC y 8ºC y 4horas a una temperatura de hasta 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de preparación excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarán las 24horas entre 2ºC y 8ºC y las 4horas a un máximo de 25ºC, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2°Cy8°C).

No congelar. No agitar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación de las jeringas preparadas y las bolsas de perfusión preparadas, ver sección6.3.

2ml de solución inyectable y para perfusión en un vial de vidrio transparente cerrado con un tapón elastomérico de clorobutilo sellado con una tapa extraíble de aluminio verde claro.

Tamaño de envase de 1vial.

KAVIGALE se suministra en un vial de dosis única. KAVIGALE puede administrarse mediante inyección intramuscular o mediante perfusión intravenosa utilizando una bolsa de perfusión conteniendo una solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml(0,9%) o una solución inyectable de dextrosa 50mg/ml(5%) o una bomba de jeringa. La solución inyectable y para perfusión debe ser preparada y administrada por un profesional sanitario, utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:

Preparación de la solución antes de la administración

1. Retire el vial de la nevera.

2. Inspeccione visualmente el vial para detectar partículas y decoloración. La solución es de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o se observan partículas visibles. No agite el vial.

Para las condiciones de conservación de la jeringa preparada o la bolsa de perfusión preparada, ver sección6.3.

Inyección intramuscular

1. Extraiga 2ml del vial con una jeringa.

2. Administre la inyección intramuscular en la cara anterolateral del muslo.

Perfusión intravenosa - bolsa de perfusión o bomba de jeringa

Preparación de la solución

1. Extraiga 2ml del vial y prepare una mezcla para perfusión transfiriéndola a una bolsa de perfusión de 50ml o 100ml que contenga solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml(0,9%) o una solución inyectable de dextrosa 50mg/ml(5%) o administre con una bomba de jeringa (ver a continuación).

2. No congele ni agite la solución.

Administración - bolsa de perfusión

1. No administre conjuntamente otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

2. Administre la solución para perfusión por vía intravenosa a través de la bomba de perfusión o por gravedad durante aproximadamente 20minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril de baja unión a proteínas de 0,2 o 0,22micras.

3. Una vez completada la perfusión, enjuague el tubo con suficiente solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml(0,9%) o una solución inyectable de dextrosa 50mg/ml(5%) para garantizar la administración de la dosis requerida.

Administración - bomba de jeringa

1. Administre 2ml (300mg) como perfusión intravenosa sin diluir utilizando una bomba de jeringa durante al menos 6minutos.

2. Después de administrar todo el contenido de la jeringa, enjuague el equipo de administración con un volumen suficiente de una solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml(0,9%) o una solución inyectable de dextrosa 50mg/ml(5%) para garantizar que se ha administrado la dosis completa.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.