ATRIANCE 5 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - ATRIANCE 5 MG/ML
Nelarabina está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA‑T) y linfoma linfoblástico de células T (LLB‑T) que no hayan respondido o que hayan recaído tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia.
La información en la que se fundamenta esta indicación está basada en datos limitados debido al reducido número de pacientes que padecen estas enfermedades.
Nelarabina sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el manejo de agentes citotóxicos.
Posología
Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas (ver secciones4.4 y 4.8).
Adultos y adolescentes (a partir de 16años)
La dosis recomendada de nelarabina en adultos y adolescentes a partir de 16años es de 1.500mg/m2, administrada por vía intravenosa, durante dos horas, en los días1, 3 y 5 y repetida cada 21días.
Niños y adolescentes (21años o menos)
La dosis recomendada de nelarabina en niños y adolescentes (21años o menos) es de 650mg/m2, administrada por vía intravenosa, durante una hora cada día, durante 5días consecutivos y repetida cada 21días.
En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de 650mg/m2 y 1.500mg/m2 en pacientes con edades comprendidas entre 16 y 21años. La eficacia y seguridad fue similar para ambos regímenes. El médico prescriptor debe evaluar cuál es el régimen apropiado cuando esté tratando pacientes de este grupo de edad.
Los datos clínicos disponibles en pacientes menores de 4años son limitados (ver sección5.2).
Modificación de dosis
Debe interrumpirse el tratamiento con nelarabina en cuanto aparezca el primer síntoma de acontecimiento neurológico de grado2 o superior de acuerdo con la Terminología Frecuente de Criterios de Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE). Cuando aparezca otro tipo de toxicidad, incluyendo la toxicidad hematológica, existe la opción de retrasar la dosis siguiente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
El número de pacientes de 65años y mayores que han sido tratados con nelabarina es insuficiente para determinar si su respuesta es diferente a la de pacientes más jóvenes (ver secciones4.4 y 5.2)
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia renal. Nelarabina y 9-β-D-arabinofuranosilguanina (ara-G) son excretados parcialmente por vía renal (ver sección5.2). No se dispone de datos suficientes que apoyen una recomendación de ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento renal de creatinina Clcr menor de 50ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal tratados con nelarabina deben ser estrechamente controlados debido a la posible aparición de toxicidad.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser tratados con precaución.
Forma de administración
Nelarabina se debe administrar por vía intravenosa y no se debe diluir antes de la administración. La dosis apropiada de nelarabina debe ser transferida a bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) o de etil vinil acetato (EVA) o a envases de vidrio y debe ser administrada por vía intravenosa como una perfusión de dos horas en pacientes adultos y como una perfusión de una hora en pacientes pediátricos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
| REACCIONES ADVERSAS NEUROLÓGICAS Se han notificado reacciones neurológicas graves con el uso de nelarabina. Estas reacciones comprenden, estado mental alterado incluyendo somnolencia grave, confusión y coma, efectos en el sistema nervioso central como convulsiones, ataxia, estatus epiléptico y neuropatía periférica, incluido hipoestesia, que van desde entumecimiento y parestesias hasta debilidad motora y parálisis. También se han recibido informes de reacciones asociadas con desmielinización y neuropatías periféricas ascendentes similares en apariencia al Síndrome de Guillain-Barré (ver sección4.8). La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de la dosis de nelarabina. No siempre se ha conseguido la desaparición de estas reacciones tras el cese del tratamiento con nelarabina. Por tanto, es muy recomendable hacer un estrecho seguimiento de las reacciones neurológicas y debe interrumpirse el tratamiento con nelarabina al primer síntoma de reacción neurológica de Grado2 o superior, según los criterios NCI CTCAE. |
Los pacientes tratados previa o simultáneamente con quimioterapia intratecal o tratados previamente con irradiación craneoespinal pueden tener mayor riesgo de padecer acontecimientos adversos neurológicos (ver sección4.2 - modificación de dosis) y por tanto no se recomienda tratamiento concomitante intratecal y/o radiación craneoespinal.
La inmunización utilizando vacunas con organismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunocomprometidos. Por tanto, no se recomienda la inmunización con vacunas con organismos vivos.
Se ha asociado la aparición de leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia (incluyendo neutropenia febril) con el tratamiento con nelarabina. Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas (ver secciones4.2 y 4.8).
Se recomienda que los pacientes en tratamiento con nelarabina reciban hidratación por vía intravenosa, de acuerdo con la práctica médica habitual para el manejo de hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral. Debe considerarse el uso de alopurinol en pacientes con riesgo de hiperuricemia.
Pacientes de edad avanzada
Los ensayos clínicos realizados con nelarabina no incluyeron el número suficiente de pacientes de 65años y mayores para determinar si responden de forma diferente a pacientes más jóvenes. En un análisis exploratorio, el aumento de la edad, especialmente en pacientes de 65años y mayores, mostró estar asociado con un aumento de la tasa de acontecimientos adversos neurológicos.
Carcinogenicidad y mutagenicidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nelarabina. Sin embargo, se sabe que nelarabina es genotóxica en células de mamíferos (ver sección5.3).
Advertencia sobre sodio
Este medicamento contiene 88,51mg (3,85mmoles) de sodio por vial (50-ml), equivalente al 4,4% de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Nelarabina y ara-G no inhibieron de manera significativa la actividad in vitro de las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático (CYP), CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o CYP3A4.
No se recomienda la administración concomitante de nelarabina con inhibidores de adenosina desaminasa tales como pentostatina. La administración concomitante puede reducir la eficacia de nelarabina y/o cambiar el perfil de efectos adversos de ambos principios activos.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Tanto hombres como mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con nelarabina. Los hombres con parejas embarazadas o que pudieran quedarse embarazadas deben utilizar preservativos durante el tratamiento con nelarabina y durante al menos tres meses después de cesar el tratamiento.
Embarazo
No existen datos suficientes o hay pocos datos sobre la utilización de nelarabina en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos, no obstante, la exposición durante el embarazo podría causar anomalías y malformaciones en el feto.
Nelarabina no debe utilizarse durante el embarazo excepto en situaciones en que sea claramente necesario. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con nelarabina, debe ser informada del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si nelarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir que un riesgo en el recien nacido/lactante. Durante el tratamiento con Atriance debe interrumpirse la lactancia.
Fertilidad
Se desconoce el efecto de nelarabina sobre la fertilidad en humanos. En base a la acción farmacológica del compuesto, es posible la aparición de reacciones adversas relacionadas con la fertilidad. Si es necesario, debe acordarse con los pacientes un programa de planificación familiar.
La influencia de Atriance sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Los pacientes tratados con nelarabina tienen el riesgo de sufrir somnolencia durante el tratamiento así como durante varios días una vez finalizado. Los pacientes deben ser advertidos de que la somnolencia puede afectar la capacidad de realizar tareas, tales como la conducción.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad obtenido a partir de estudios clínicos pivotales, a las dosis recomendadas de nelarabina en adultos (1.500mg/m2) y en niños (650mg/m2) se basa en los datos de 103pacientes adultos y 84pacientes pediátricos, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, trastornos gastrointestinales, trastornos hematológicos, trastornos respiratorios, trastornos del sistema nervioso (somnolencia, alteraciones neurológicas periférica [sensoriales y motoras], mareos, hipoestesia, parestesia y cefalea) y pirexia. La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de dosis asociada con el tratamiento con nelarabina (ver sección4.4).
Listado tabulado de reacciones adversas
Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de las frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Reacciones adversas | Adultos (1.500mg/m2) N=103 | Niños (650mg/m2) N=84 |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Infección (incluyendo, pero no limitado a, sepsis, bacteriemia, neumonía, infección por hongos) | Muy frecuentes: 40(39%) | Muy frecuentes: 13(15%) |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) | ||
| Síndrome de lisis tumoral (ver también datos del programa de uso compasivo y estudios no pivotales) | Frecuentes: 1(1%) | N/A |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Neutropenia febril | Muy frecuentes: 12(12%) | Frecuentes: 1(1%) |
| Neutropenia | Muy frecuentes: 83(81%) | Muy frecuentes: 79(94%) |
| Leucopenia | Frecuentes: 3(3%) | Muy frecuentes: 32(38%) |
| Trombocitopenia | Muy frecuentes: 89(86%) | Muy frecuentes: 74(88%) |
| Anemia | Muy frecuentes: 102(99%) | Muy frecuentes: 80(95%) |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Hipoglucemia | N/A | Frecuentes: 5(6%) |
| Hipocalcemia | Frecuentes: 3(3%) | Frecuentes: 7(8%) |
| Hipomagnesemia | Frecuentes: 4(4%) | Frecuentes: 5(6%) |
| Hipocaliemia | Frecuentes: 4(4%) | Muy frecuentes: 9(11%) |
| Anorexia | Frecuentes: 9(9%) | N/A |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Confusión | Frecuentes: 8(8%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Crisis (incluyendo convulsiones, convulsiones de gran mal, estatus epiléptico) | Frecuentes: 1(1%) | Frecuentes: 5(6%) |
| Amnesia | Frecuentes: 3(3%) | N/A |
| Somnolencia | Muy frecuentes: 24(23%) | Frecuentes: 6(7%) |
| Trastornos neurológicos periféricos (sensitivo y motor) | Muy frecuentes: 22(21%) | Muy frecuentes: 10(12%) |
| Hipoestesia | Muy frecuentes: 18(17%) | Frecuentes: 5(6%) |
| Parestesia | Muy frecuentes: 15(15%) | Frecuentes: 3(4%) |
| Ataxia | Frecuentes: 9(9%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Trastornos del equilibrio | Frecuentes: 2(2%) | N/A |
| Temblor | Frecuentes: 5(5%) | Frecuentes: 3(4%) |
| Mareo | Muy frecuentes: 22(21%) | N/A |
| Cefalea | Muy frecuentes: 15(15%) | Muy frecuentes: 14(17%) |
| Disgeusia | Frecuentes: 3(3%) | N/A |
| Trastornos oculares | ||
| Visión borrosa | Frecuentes: 4(4%) | N/A |
| Trastornos vasculares | ||
| Hipotensión | Frecuentes: 8(8%) | N/A |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Derrame pleural | Frecuentes: 10(10%) | N/A |
| Sibilancia | Frecuentes: 5(5%) | N/A |
| Disnea | Muy frecuentes: 21(20%) | N/A |
| Tos | Muy frecuentes: 26(25%) | N/A |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Diarrea | Muy frecuentes: 23(22%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Estomatitis | Frecuentes: 8(8%) | Frecuentes: 1(1%) |
| Vómitos | Muy frecuentes: 23(22%) | Frecuentes: 8(10%) |
| Dolor abdominal | Frecuentes: 9(9%) | N/A |
| Estreñimiento | Muy frecuentes: 22(21%) | Frecuentes: 1(1%) |
| Náuseas | Muy frecuentes: 42(41%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| Hiperbilirrubinemia | Frecuentes: 3(3%) | Frecuentes: 8(10) |
| Elevación de las transaminasas | N/A | Muy frecuentes: 10(12%) |
| Elevación de la aspartato aminotransferasa | Frecuentes: 6(6%) | N/A |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Debilidad muscular | Frecuentes: 8(8%) | N/A |
| Mialgia | Muy frecuentes: 13(13%) | N/A |
| Artralgia | Frecuentes: 9(9%) | Frecuentes: 1(1%) |
| Dolor de espalda | Frecuentes: 8(8%) | N/A |
| Dolor en las extremidades | Frecuentes: 7(7%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Rabdomiolisis, incrementos de creatina fosfoquinasa (ver “Datos post-comercialización”) | Raros: N/A | Raros: N/A |
| Trastornos renales y urinarios | ||
| Aumento de la creatinina sérica | Frecuentes: 2(2%) | Frecuentes: 5(6%) |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Edema | Muy frecuentes: 11(11%) | N/A |
| Marcha anormal | Frecuentes: 6(6%) | N/A |
| Edema periférico | Muy frecuentes: 15(15%) | N/A |
| Pirexia | Muy frecuentes: 24(23%) | Frecuentes: 2(2%) |
| Dolor | Muy frecuentes: 11(11%) | N/A |
| Fatiga | Muy frecuentes: 51(50%) | Frecuentes: 1(1%) |
| Astenia | Muy frecuentes: 18(17%) | Frecuentes: 5(6%) |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Infecciones e infestaciones
En población adulta, hubo una única notificación adicional de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada a través de biopsia.
En pacientes en tratamiento con nelarabina se han notificado infecciones oportunistas, en ocasiones mortales.
Trastornos del sistema nervioso
Se han notificado acontecimientos asociados con desmielinización y neuropatía periférica ascendente similar en apariencia al Síndrome de Guillain-Barré.
Dos pacientes pediátricos presentaron reacciones neurológicas mortales.
Datos de estudios del NCI/programa de uso compasivo y ensayos fase I
Además de las reacciones adversas vistas en los estudios clínicos pivotales, también se dispone de datos de 875pacientes que participaron en ensayos del NCI/programa de uso compasivo (694pacientes) y ensayos Fase I de nelarabina (181pacientes). Se observaron las siguientes reacciones adversas adicionales:
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
Síndrome de lisis tumoral‑7casos (ver secciones4.2 y 4.4)
Datos post-comercialización
La rabdomiolisis y los incrementos de creatina fosfoquinasa en sangre han sido identificadas durante el uso post-autorización de nelarabina. Se incluyen notificaciones expontáneas y también acontecimientos adversos graves procedentes de los estudios en curso.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No se han notificado casos de sobredosis.
Nelarabina se ha administrado en estudios clínicos a una dosis diaria de hasta 75mg/Kg (aproximadamente 2.250mg/m2) durante 5días en un paciente pediátrico, una dosis diaria de hasta 60mg/Kg (aproximadamente 2.400mg/m2) durante 5días, a 5pacientes adultos y hasta 2.900mg/m2 en otros 2adultos, en los días1, 3, y 5.
Síntomas y signos
Es probable que la sobredosis con nelarabina de lugar a neurotoxicidad grave (incluyendo posiblemente parálisis, coma), mielosupresión y riesgo potencial para la vida. A una dosis de 2.200mg/m2 administrada en los días1, 3 y 5, cada 21días, 2pacientes desarrollaron neuropatía sensorial ascendente grado3. Las evaluaciones MRI de los 2pacientes demostraron hallazgos consistentes con un proceso de desmielinización en la columna cervical.
Tratamiento
No se conoce antídoto para la sobredosis con nelarabina. Deben proporcionarse cuidados paliativos de acuerdo a las normas de buena práctica clínica.
Propiedades farmacológicas - ATRIANCE 5 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de purina, código ATC: L01B B 07
Nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G. Nelarabina es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y posteriormente es fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina kinasa y la desoxicitidina kinasa a su metabolito 5´-monofosfato. El metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato, ara-GTP. La acumulación de ara-GTP en los blastos leucémicos permite la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucléico (ADN), conduciendo a la inhibición de la síntesis del ADN. Esto da lugar a la muerte celular. Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos citotóxicos de nelarabina. In vitro, las células T son más sensibles que las células B a los efectos citotóxicos de nelarabina.
Eficacia y datos clínicos
Estudios clínicos en adultos en LLA-T y LLB-T en recaída o refractaria
En un ensayo abierto realizado por el Cancer and Leukaemia Group B y el Southwest Oncology Group, se evaluó la eficacia y seguridad de nelarabina en 39adultos con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o linfoma linfoblástico de células T (LLB-T). Veintiocho de los 39adultos de entre 16 y 65años (media de 34años) habían progresado o eran refractarios al menos a dos regímenes de inducción previos. Se administró nelarabina a una dosis de 1.500mg/m2/día por vía intravenosa, durante dos horas, en los días1, 3 y 5 y repetida cada 21días. Cinco de los 28pacientes (18%) [IC 95%: 6%—37%] tratados con nelarabina alcanzaron una respuesta completa (recuento de blastos en médula ósea≤5%, ninguna otra evidencia de la enfermedad y normalización absoluta de los recuentos celulares de sangre periférica). Un total de 6pacientes (21%) [IC 95%: 8%–41%] alcanzaron una respuesta completa con o sin recuperación hematológica. El tiempo hasta alcanzar la respuesta completa en ambas clasificaciones de respuesta estuvo comprendido en el intervalo de 2,9 a 11,7semanas. La duración de la respuesta (en ambas clasificaciones de respuesta (n=5) fue de entre 15 y 195+ semanas. La mediana de la supervivencia global fue 20,6semanas [IC 95%: 10,4–36,4]. La supervivencia a un año fue del 29% [IC 95%: 12%–45%].
Estudios clínicos en pediatría en LLA-T y LLB-T en recaída o refractaria
En un ensayo abierto, multicéntrico realizado por el Childrens Oncology Group, se administró nelarabina por vía intravenosa durante una hora, durante 5días, a 151pacientes≤21años, 149 de los cuales tenían leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) en recaída o refractarios. Ochenta y cuatro (84) pacientes, 39 de los cuales habían recibido dos o más regímenes de inducción previos y 31 habían recibido un régimen de inducción previo, se trataron con 650mg/m2/día de nelarabina administrada por vía intravenosa durante 1hora diaria durante 5días, repetido cada 21días.
De los 39pacientes que habían recibido dos o más regímenes de inducción, 5(13%) [IC 95%: 4%–27%] alcanzaron una respuesta completa (recuento de blastos en médula ósea≤5%, ninguna otra evidencia de la enfermedad y normalización absoluta de los recuentos celulares de sangre periférica) y 9(23%) [IC 95%: 11%–39%] alcanzaron respuestas completas con o sin recuperación hematológica. La duración de la respuesta en ambas clasificaciones de respuesta fue de 4,7 y 36,4semanas y la mediana de supervivencia global fue de 13,1semanas [IC 95%: 8,7–17,4] y la supervivencia a un año fue del 14% [IC 95%: 3%–26%].
Trece (42%) de los 31pacientes tratados con un régimen de inducción previo alcanzaron una respuesta global completa. Nueve de estos 31pacientes no habían respondido a la inducción previa (pacientes refractarios). Cuatro (44%) de los nueve pacientes refractarios experimentaron una respuesta completa a nelarabina.
Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de este medicamento que pueda estar disponible, y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G. Nelarabina es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y posteriormente es fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina kinasa y la desoxicitidina kinasa a su metabolito 5´-monofosfato. El metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato, ara-GTP. La acumulación de ara-GTP en los blastos leucémicos permite la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucléico (ADN), conduciendo a la inhibición de la síntesis del ADN. Esto da lugar a la muerte celular. Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos citotóxicos de nelarabina. In vitro, las células T son más sensibles que las células B a los efectos citotóxicos de nelarabina.
En un análisis de un estudio cruzado con datos de cuatro ensayos Fase I, se caracterizó la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes menores de 18años y en adultos con leucemia refractaria o linfoma.
Absorción
Adultos
Los valores de Cmax de ara-G plasmático se alcanzaron generalmente al final de la perfusión y fueron generalmente mayores que los valores de Cmax de nelarabina, lo que sugiere una conversión rápida y amplia de nelarabina a ara-G. Tras la perfusión de 1.500mg/m2 de nelarabina durante unas dos horas en adultos, la media (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma fueron 13,9µM (81%) y 13,5µM.h (56%) respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 115µM (16%) y 571µM.h (30%), respectivamente.
La Cmax intracelular para ara-GTP apareció entre las 3 y 25horas del día1. A esta dosis las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUC de ara-GTP intracelular fueron 95,6µM (139%) y 2.214µM.h (263%).
Población pediátrica
Tras la perfusión de 400 ó 650mg/m2 de nelarabina durante una hora, en 6pacientes pediátricos, las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma, ajustados a la dosis de 650mg/m2, fueron de 45,0µM (40%) y 38,0µM.h (39%), respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 60,1µM (17%) y 212µM.h (18%), respectivamente.
Distribución
De los datos farmacocinéticos combinados de los ensayos Fase I de nelarabina a dosis de 104 a 2.900mg/m2 se concluye que nelarabina y ara-G se distribuyen ampliamente en el organismo. Específicamente para nelarabina la media (%CV) de los valores de VSS fueron 115l/m2 (159%) y 89,4l/m2 (278%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente. Para ara-G, la media de los valores de VSS/F fueron 44,8l/m2 (32%) y 32,1l/m2 (25%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente.
Nelarabina y ara-G no se unen a proteínas plasmáticas humanas (menos del 25%) in vitro, y la unión es independiente de las concentraciones de nelarabina o ara-G hasta 600µM.
No se observó acumulación de nelarabina o ara-G en plasma tras la administración diaria o en los días1, 3 y 5.
Ara-GTP se mantuvo en concentraciones intracelulares cuantificables en los blastos leucémicos durante un largo periodo de tiempo tras la administración de nelarabina. Ara-GTP intracelular se acumuló tras la administración repetida de nelarabina. En el esquema de tratamiento en los días1, 3 y 5, los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día3, fueron aproximadamente del 50% y 30% respectivamente, siendo mayores que los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día1.
Biotransformación
La principal vía de metabolismo de nelarabina es la O-desmetilación por la adenosina desaminasa a la forma ara-G, que posteriormente sufre hidrólisis a la forma guanina. Además, una proporción de nelarabina se hidroliza a la forma metilguanina, que es O-desmetilada a la forma guanina. La guanina es N-desaminada a la forma xantina, que posteriormente es oxidada para producir ácido úrico.
Eliminación
Nelarabina y ara-G son rápidamente eliminados del plasma, con una semivida de aproximadamente 30minutos y 3horas, respectivamente. Estos hallazgos se demostraron en pacientes con leucemia o linfoma refractarios, a los que se les administró una dosis de 1.500mg/m2 de nelarabina (adultos) o 650mg/m2 (pediátricos).
Los datos farmacocinéticos combinados obtenidos de ensayos Fase I, a dosis de nelarabina entre 104 y 2.900mg/m2, indican que la media (%CV) de los valores de aclaramiento (Cl) de nelarabina en el día1 son 138l/h/m2 (104%) y 125l/h/m2 (214%) en pacientes adultos y pediátricos respectivamente (n=65 adultos, n=21 pediátricos). El aclaramiento aparente (Cl/F) de ara-G es comparable entre los dos grupos [9,5l/h/m2 (35%) en adultos y 10,8l/h/m2 (36%) in pediátricos] en el día1.
Nelarabina y ara-G son eliminados parcialmente por los riñones. En 28adultos, 24horas después de la perfusión de nelarabina del día1, la excreción urinaria media de nelarabina y ara-G fue del 5,3% y 23,2% de la dosis administrada, respectivamente. En 21pacientes adultos se obtuvo un aclaramiento renal de 9,0l/h/m2 (151%) para nelarabina y 2,6l/h/m2 (83%) para ara-G.
Debido a que el tiempo de permanencia de ara-GTP intracelular fue prolongado, no se pudo estimar con precisión su semivida de eliminación.
Población pediátrica
En pacientes menores de 4años los datos farmacológicos clínicos son limitados.
Los datos farmacocinéticos combinados obtenidos de ensayos Fase I, a dosis de nelarabina entre 104 y 2.900mg/m2, indican que los valores de aclaramiento (Cl) y Vss para nelarabina y ara-G son comparables entre los dos grupos. En otras subsecciones de la ficha técnica se proporcionan datos adicionales respecto a la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes pediátricos.
Género
El género no tiene efecto en la farmacocinética de nelarabina y ara-G plasmático. Los valores de Cmax and AUC(0–t) de ara-GTP intracelular para un mismo nivel de dosis fueron de 2 a 3veces mayores en mujeres adultas que en hombres adultos.
Raza
No se ha estudiado específicamente el efecto de la raza en las farmacocinéticas de nelarabina y ara-G. En un análisis cruzado de la farmacocinética/farmacodinamia, la raza no mostró efecto aparente en las farmacocinéticas de nelarabina, ara-G o ara-GTP intracelular.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado específicamente la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes con insuficiencia renal o hemodializados. Nelarabina es excretada por el riñón en una baja proporción (del 5 al 10% de la dosis administrada). Ara-G es excretado por el riñón en una proporción mayor (del 20 al 30% de la dosis administrada de nelarabina). Los adultos y niños que participaron en los ensayos clínicos se categorizaron en tres grupos, de acuerdo con la insuficiencia renal: normal con Clcr mayor de 80ml/min (n=56), leve con Clcr entre 50 y 80ml/min (n=12), y moderada con Clcr menor de 50ml/min (n=2). La media del aclaramiento aparente (Cl/F) de ara-G fue alrededor del 7% menor en pacientes con insuficiencia renal leve que en pacientes con función renal normal (ver sección4.2). No se dispone de datos para aconsejar una dosis en pacientes con Clcr menor de 50ml/min.
Pacientes de edad avanzada
La edad no tiene efecto en la farmacocinética de nelarabina o ara-G. Una función renal disminuida, que es más común en pacientes de edad avanazada, puede reducir el aclaramiento de ara-G (ver sección4.2).
Datos farmacéuticos - ATRIANCE 5 MG/ML
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
3años
Una vez abierto el vial, Atriance es estable durante 8horas a una temperatura de hasta 30ºC.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección6.3.
Vial de vidrio transparente (Tipo I) con tapón de goma de bromobutilo, y un anillo de aluminio con un tapón rojo de cierre.
Cada vial contiene 50ml de solución. Atriance se suministra en envases de 1 vial o 6viales.
Deben seguirse los procesos habituales para la manipulación y eliminación de los medicamentos antitumorales citotóxicos:
- El personal debe estar entrenado en cómo manipular y transferir el medicamento.
- El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.
- Durante la manipulación/transferencia el personal sanitario debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.
- Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Cualquier desecho líquido procedente de la preparación de la solución para perfusión de nelarabina puede eliminarse con agua abundante.
- El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.