OMVOH 100 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC24

Mecanismo de acción

Mirikizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado, anti-interleucina-23 (anti-IL-23) que se une de forma selectiva a la subunidad p19 de la citocina IL-23 humana e inhibe su interacción con el receptor de IL-23.

La IL-23, una citocina reguladora, afecta sobre la diferenciación, expansión y supervivencia de subconjuntos de células T (p. ej., célulasTh17 y célulasTc17) y subconjuntos de células inmunitarias innatas, que representan fuentes de citocinas efectoras, incluyendo IL‑17A, IL‑17F e IL‑22 que desencadenan la enfermedad inflamatoria. En humanos, el bloqueo selectivo de la IL-23 demostró normalizar la producción de estas citocinas.

Efectos farmacodinámicos

Los biomarcadores inflamatorios se midieron en los estudios de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de fase3. Mirikizumab administrado por vía intravenosa cada 4semanas durante la dosis de inducción redujo significativamente los niveles de calprotectina fecal y proteína C-reactiva desde el inicio hasta la semana12. Además, mirikizumab administrado por vía subcutánea cada 4semanas durante la dosis de mantenimiento mantuvo niveles significativamente reducidos de calprotectina fecal y proteína C-reactiva hasta 52semanas.

Eficacia clínica y seguridad

Colitis ulcerosa

La eficacia y la seguridad de mirikizumab se evaluó en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos. Los pacientes reclutados tenían un diagnóstico confirmado de colitis ulcerosa desde al menos 3meses y una enfermedad activa de moderada a grave, definida como una puntuación Mayo modificada de4a9, incluyendo una subpuntuación endoscópica Mayo≥2. Los pacientes debían haber fallado (definido como pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia) a corticosteroides o inmunomoduladores (6-mercaptopurina, azatioprina) o al menos a un medicamento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab) o a tofacitinib.

LUCENT-1 fue un estudio de inducción con tratamiento intravenoso de hasta 12semanas, seguido de un estudio de mantenimiento subcutáneo, de retirada aleatorizada, de 40semanas (LUCENT-2), que representan al menos 52semanas de tratamiento. La edad media fue de 42,5años. El 7,8% de los pacientes eran≥65 años de edad y el 1,0% de los pacientes≥75 años de edad. El 59,8% eran hombres, el 40,2% eran mujeres. El 53,2 % tenían enfermedad gravemente activa con puntuación Mayo modificada de7a9.

Los resultados de eficacia presentados para los estudios LUCENT-1 y LUCENT-2 se basaron en la lectura central de endoscopias e histología.

LUCENT-1

En el estudio LUCENT-1 se incluyeron 1162pacientes en la población de eficacia primaria. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis de 300mg de mirikizumab mediante perfusión intravenosa o placebo, en la semana0, en la semana4 y en la semana8 con una proporción de asignación de tratamiento de 3:1. La variable primaria para el estudio de inducción fue la proporción de pacientes en remisión clínica [puntuación Mayo modificada (MMS, modified Mayo score por sus siglas en inglés) definida como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF, stool frequency por sus siglas en inglés)=0 o 1 con una disminución de≥1punto con respecto al valor basal, subpuntuación de sangrado rectal (RB, rectal bleeding por sus siglas en inglés)=0, y subpuntuación endoscópica (ES, endoscopic subscore por sus siglas en inglés)=0o1 (excluida la friabilidad)] en la semana12.

Los pacientes en estos estudios pueden haber sido tratados con otros tratamientos concomitantes incluyendo aminosalicilatos (74,3%), agentes inmunomoduladores (24,1% como azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato), y corticosteroides orales (39,9%; dosis diaria de prednisona hasta 20mg o equivalente) con una dosis estable antes y durante el periodo de inducción. Según el protocolo, los corticosteroides orales se redujeron tras la inducción.

De la población de eficacia primaria, el 57,1% eran biológicos-naïve y tofacitinib-naïve. El 41,2% de los pacientes habían fallado a un medicamento biológico o a tofacitinib. El 36,3% de los pacientes habían fallado al menos a 1 tratamiento anti-TNF previo, el 18,8% había fallado a vedolizumab y el 3,4% de los pacientes había fallado a tofacitinib. El 20,1% había fallado a más de un medicamento biológico o a tofacitinib. Un 1,7% adicional había sido tratado previamente pero no había fallado a un medicamento biológico o a tofacitinib.

En el estudio LUCENT-1, una proporción significativamente mayor de pacientes estaba en remisión clínica en el grupo tratado con mirikizumab en comparación con el grupo placebo en la semana12 (Tabla2). A partir de la semana2, los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una reducción mayor en las subpuntuaciones de RB y disminuciones en las subpuntuaciones de SF.

Tabla2: Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio LUCENT‑1 (semana12 a menos que se indique lo contrario)

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; IV=intravenoso; MC=mínimos cuadrados

*1 La remisión clínica se basa en la puntuación Mayo modificada (MMS) y se define como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF)=0o1 con una disminución de ≥1punto con respecto al valor basal, subpuntuación de hemorragia rectal (RB)=0 y subpuntuación endoscópica (ES)=0o1 (excluida la friabilidad)

*2 La remisión clínica alterna se basa en la puntuación Mayo modificada (MMS) y se define como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF)=0 o 1, subpuntuación de la hemorragia rectal (RB)=0, y subpuntuación endoscópica (ES)=0o1 (excluida la friabilidad)

*3 La respuesta clínica se basa en la MMS y se define como: una disminución en la MMS de ≥2puntos y disminución de ≥30% con respecto al valor basal, y una disminución de ≥1punto en la subpuntuación RB con respecto al valor basal o una puntuación RB de 0o1

*4 Mejoría endoscópica definida como: ES=0 o1 (excluida la friabilidad)

*5 Remisión sintomática definida como: SF=0 o SF=1 con una disminución de ≥1 punto con respecto al valor basal y RB=0

*6 Mejoría histo-endoscópica de la mucosa definida como la obtención de ambos: 1.Mejoría histológica, definida mediante el sistema de puntuación de Geboes con infiltración de neutrófilos en <5% de las criptas, sin destrucción de criptas, sin erosiones, ulceraciones ni tejido de granulación. 2.Mejoría endoscópica, definida como ES=0o1 (excluida la friabilidad).

*7 Cambio con respecto al valor basal en la puntuación de la Escala de Calificación Numérica de Urgencia

1. Otros 5pacientes tratados con placebo y 15pacientes tratados con mirikizumab habían estado expuestos previamente pero no habían fallado a un medicamento biológico o a un inhibidor de JAK.
2. Pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia.
3. p<0,001
4. Los resultados de mirikizumab en el subgrupo de pacientes que habían fallado a más de un medicamento biológico o un inhibidor de JAK fueron consistentes con los resultados en la población general.

LUCENT-2

En el estudio LUCENT-2 se evaluaron a 544pacientes de los 551pacientes que alcanzaron una respuesta clínica con mirikizumab en el estudio LUCENT-1 en la semana12 (ver Tabla2). Los pacientes se re-aleatorizaron en una proporción de asignación de tratamiento de 2:1 para recibir un tratamiento de mantenimiento subcutáneo de 200mg de mirikizumab o placebo cada 4semanas durante 40semanas (que son 52semanas desde el inicio de la dosis de inducción). La variable primaria para el estudio de mantenimiento fue la proporción de pacientes en remisión clínica (misma definición que en el estudio LUCENT-1) en la semana40. Se requirió una disminución de corticosteroides al entrar en el estudio LUCENT-2 para los pacientes que estaban en tratamiento con corticosteroides durante el estudio LUCENT-1. Las proporciones de pacientes que se encontraban en remisión clínica fueron significativamente mayores en el grupo tratado con mirikizumab en comparación con el grupo placebo en la semana40 (ver Tabla3).

Tabla3: Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio LUCENT‑2 (semana40; 52semanas desde el inicio de la dosis de inducción)

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; SC=subcutáneo; MC=mínimos cuadrados

*1, 2 Ver las notas a pie de página en la Tabla2

*3 La proporción de pacientes que estaban en remisión clínica en la semana40 entre los pacientes en remisión clínica en la semana12, definiéndose remisión clínica como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF)=0o SF=1 con una disminución de ≥1punto con respecto al valor basal, subpuntuación de hemorragia rectal (RB)=0 y subpuntuación endoscópica (ES)=0o1 (excluida la friabilidad)

*4 Remisión libre de corticosteroides sin cirugía, definida como: remisión clínica en la semana40 y remisión sintomática en la semana28, y sin uso de corticosteroides durante≥12semanas antes de la semana40

*5 Mejoría endoscópica definida como: ES=0 o1 (excluida la friabilidad)

*6 Remisión histo-endoscópica de la mucosa, definida como la obtención de ambos: 1.Remisión histológica, definida como subpuntuaciones de Geboes de0para los grados: 2b(neutrófilos de la lámina propria), 3(neutrófilos en el epitelio), 4(destrucción de criptas) y 5(erosión o ulceración) y 2.Puntuación endoscópica Mayo0o1 (excluida la friabilidad)

*7 Escala de Calificación Numérica (Numeric Rating Scale, NRS por sus siglas en inglés)0o1 en pacientes con NRS de urgencia≥3 con respecto al valor basal en el estudio LUCENT‑1

*8 Cambio con respecto al valor basal en la puntuación de la NRS de Urgencia

1. 1paciente adicional tratado con placebo y 8pacientes tratados con mirikizumab habían estado expuestos previamente pero no habían fallado a un medicamento biológico o a un inhibidor de JAK.
2. Pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia.
3. p<0,001
4. Los resultados de mirikizumab en el subgrupo de pacientes que habían fallado a más de un medicamento biológico o un inhibidor de JAK fueron consistentes con los resultados en la población general.

El perfil de eficacia y seguridad de mirikizumab fue consistente en todos los subgrupos, es decir, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la actividad de la enfermedad al inicio del estudio y región. El tamaño del efecto puede variar.

En la semana40, una mayor proporción de pacientes alcanzaron respuesta clínica (definida como una disminución en el MMS de≥2puntos y una disminución de≥30% con respecto al valor basal, y una disminución de≥1 punto en la subpuntuación de RB con respecto al valor basal o una puntuación de RB de 0o1) en el grupo con respuesta a mirikizumab reasignado aleatoriamente a mirikizumab (80%) en comparación con el grupo con respuesta a mirikizumab reasignado aleatoriamente a placebo (49%).

Pacientes con respuesta a la inducción extendida con mirikizumab (LUCENT-2) en la semana24

De los pacientes tratados con mirikizumab que no alcanzaron respuesta en la semana12 del estudio LUCENT-1 y que recibieron 3 dosis adicionales, abiertas, de 300 mg de mirikizumab IV cada 4semanas (Q4W), el 53,7% alcanzó una respuesta clínica en la semana12 del estudio LUCENT-2 y el 52,9% de los pacientes con mirikizumab continuaron con el tratamiento de mantenimiento recibiendo 200mg de mirikizumab Q4W SC, y entre estos pacientes, el 72,2% alcanzaron la respuesta clínica y el 36,1% lograron la remisión clínica en la semana40.

Recuperación de la eficacia tras la pérdida de respuesta al tratamiento de mantenimiento con mirikizumab (LUCENT-2)

19pacientes que experimentaron una primera pérdida de respuesta (5,2%) entre la semana12y28 del estudio LUCENT-2, recibieron una dosis de rescate, abierta, de 300mg de mirikizumab Q4W IV por 3dosis, 12 de estos pacientes (63,2%) lograron una respuesta sintomática y 7 pacientes (36,8%) alcanzaron la remisión sintomática después de 12semanas.

Normalización endoscópica en la semana40

La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0. En la semana40 del estudio LUCENT-2, se alcanzó la normalización endoscópica en 81/365 (22,2%) de los pacientes tratados con mirikizumab y en 24/179 (13,4%) de los pacientes del grupo placebo.

Resultados histológicos

En la semana12, una proporción mayor de pacientes en el grupo de mirikizumab alcanzaron una mejoría histológica (39,2%) en comparación con los pacientes del grupo de placebo (20,7%). En la semana40, se observó remisión histológica con más pacientes en el grupo de mirikizumab (48,5%) en comparación con placebo (24,6%).

Mantenimiento estable de la remisión sintomática

El mantenimiento estable de la remisión sintomática se definió como la proporción de pacientes en remisión sintomática durante al menos 7de9visitas desde la semana4 hasta la semana36 y en remisión sintomática en la semana40 entre pacientes en remisión sintomática y respuesta clínica en la semana12 del estudio LUCENT-1. En la semana40 del estudio LUCENT-2, la proporción de pacientes que alcanzaron un mantenimiento estable de la remisión sintomática fue mayor en pacientes tratados con mirikizumab (69,7%) frente a placebo (38,4%).

Calidad de vida relacionada con la salud

En la semana12 del estudio LUCENT-1, los pacientes tratados con mirikizumab mostraron mejorías significativamente mayores y clínicamente relevantes en la puntuación total del Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire por sus siglas en inglés) (p≤0,001) en comparación con placebo. La respuesta IBDQ se definió como una mejoría de al menos 16puntos con respecto al valor basal en la puntuación IBDQ y la remisión IBDQ se definió como una puntuación de al menos 170. En la semana12 del estudio LUCENT-1, el 57,5% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la remisión IBDQ frente al 39,8% con placebo (p<0,001) y el 72,7% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una respuesta IBDQ frente al 55,8% en el grupo placebo. En el estudio LUCENT-2 en la semana40, el 72,3% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron el mantenimiento de la remisión del IBDQ frente al 43,0% de los pacientes tratados con placebo y el 79,2% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la respuesta del IBDQ frente al 49,2% de los pacientes tratados con placebo.

Resultados notificados por el paciente

Se observó una disminución de la gravedad de la urgencia defecatoria a partir de la semana2 en pacientes tratados con mirikizumab en el estudio LUCENT-1. Los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una remisión significativa de la urgencia defecatoria en comparación con los pacientes del grupo placebo en la semana12 en el estudio LUCENT-1 (22,1% frente a 12,3%) y en la semana40 en el estudio LUCENT-2 (42,9% frente a 25%). Los pacientes tratados con mirikizumab mostraron mejorías significativas en la fatiga a partir de la semana2 del estudio LUCENT-1 y las mejorías se mantuvieron en la semana40 del estudio LUCENT-2. A partir de la semana4 también hubo una reducción significativamente mayor del dolor abdominal.

Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la colitis ulcerosa

Hasta la semana12 del estudio LUCENT-1, la proporción de pacientes con hospitalizaciones relacionadas con la CU fue del 0,3% (3/868) en el grupo de mirikizumab y del 3,4 % (10/294) en el de placebo. Se notificaron cirugías relacionadas con la CU en el 0,3% (3/868) de los pacientes tratados con mirikizumab y en el 0,7% (2/294) de los pacientes del grupo de placebo. No hubo hospitalizaciones relacionadas con CU ni cirugías relacionadas con CU en el estudio LUCENT-2 en el grupo de mirikizumab.

Enfermedad de Crohn

La eficacia y seguridad de mirikizumab se evaluó en el ensayo clínico VIVID-1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y tratamiento activo y con un diseño sin re-aleatorización en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, que tuvieron una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, 6-mercaptopurina) o a un tratamiento biológico (p. ej., antagonista del TNFα o antagonista del receptor de integrina). Este estudio incluyó un período de inducción mediante perfusión intravenosa con mirikizumab de 12semanas seguido de un período de mantenimiento mediante inyección subcutánea de 40semanas. Este estudio también incluyó un grupo comparador de ustekinumab en los períodos de inducción y mantenimiento.

VIVID-1

En el estudio VIVID-1, se evaluó la eficacia en 1065 pacientes que fueron aleatorizados 6:3:2 para recibir 900mg de mirikizumab por perfusión intravenosa (IV) en la semana0, semana4 y semana8 seguido de una dosis de mantenimiento de 300mg por inyección subcutánea (SC) en la semana12 y luego cada 4semanas (Q4W) durante 40semanas, ustekinumab aproximadamente 6mg/kg por administración intravenosa en la semana0 seguida de la administración de 90mg SC cada 8semanas (Q8W) comenzando en la semana8, o placebo. Los pacientes aleatorizados a placebo al inicio del estudio que alcanzaron una respuesta clínica según el resultado informado por el paciente (PRO, Patient-Reported Outcome, por sus siglas en inglés) en la semana12 (definido como una disminución de al menos el 30% en la frecuencia de deposiciones (SF) y/o el dolor abdominal (AP, abdominal pain, por sus siglas en inglés) sin que ninguna de las puntuaciones fuera peor que la inicial) permanecieron en tratamiento con placebo. Los pacientes aleatorizados a placebo al inicio del estudio que no lograron una respuesta clínica medida por PRO en la semana12 recibieron 900mg de mirikizumab por perfusión IV en la semana12, semana16 y semana20, seguidos de una dosis de mantenimiento de 300mg Q4W SC desde lasemana24 hasta la semana48.

La actividad de la enfermedad al inicio del estudio se evaluó por (1) la media diaria no ponderada de SF (2) la media diaria no ponderada de AP (que varió de 0 a 3) y (3) la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) (que varió de 0 a 56).

La EC de moderada a gravemente activa se definió por SF ≥4 y/o AP ≥2 y SES-CD ≥7 (lectura central) para pacientes con enfermedad íleo-colónica y colónica aislada o ≥4 para pacientes con enfermedad ileal aislada. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una mediana de SF de 6, AP de 2 y SES-CD de 12.

Los pacientes tenían una edad media de 36años (rango de 18 a 76años); el 45% eran mujeres; y el 72% identificados como blancos, el 25% como asiáticos, el 2% como negros y el 1% como otro grupo racial. A los pacientes se les permitió usar dosis estables de corticosteroides, inmunomoduladores (p. ej., 6-mercatopurina, azatioprina o metotrexato) y/o aminosalicilatos. Al inicio del estudio, el 31% de los pacientes estaba en tratamiento con corticosteroides orales, el 27% estaba en tratamiento con inmunomoduladores, y el 44% estaba en tratamiento con aminosalicilatos.

Al inicio del estudio, el 49% presentaba pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos biológicos (fallo biológico previo); el 46% de los pacientes habían fallado a los inhibidores del TNFα y el 11% al tratamiento con vedolizumab.

Las variables co-primarias del estudio VIVID-1 fueron (1) la respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y la respuesta endoscópica en la semana52 frente a placebo y (2) la respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y la remisión clínica medida por el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI, Crohn’s Disease Activity Index, por sus siglas en inglés) en la semana52; en la tabla4 se presentan los resultados de las variables co-primarias y las variables secundarias principales en la semana52 frente a placebo.

Las principales variables secundarias en la semana12 frente a placebo se presentan en la tabla5.

Tabla 4. Proporción de pacientes con enfermedad de Crohn que cumplen las variables de eficacia en el estudio VIVID-1 en la semana52

Abreviaturas: AP=dolor abdominal; CDAI=Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn; IC=intervalo de confianza; PRO=2 de los ítems informados por pacientes en el CDAI (SF y AP); SES-CD=puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn; SF=frecuencia de deposiciones.

1. Después de 900mg de mirikizumab por perfusión IV en la semana0, semana4, y semana8 los pacientes recibieron 300mg de mirikizumab por inyección SC en la semana12 y cada 4semanas a partir de entonces durante un máximo de 40semanas adicionales.
2. Para las variables binarias, la diferencia de tratamiento ajustada se basó en el método de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado por las covariables basales.
3. La respuesta clínica medida por PRO se define como una disminución de al menos el 30% en la SF y/o el AP y ninguna de las puntuaciones peor que la basal.
4. La respuestaendoscópica se define como una reducción del ≥50% con respecto al valor basal en la puntuación total de SES‑CD, basada en la lectura central.
5. p <0,000001
6. El fallo biológico previo incluye pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos biológicos (p. ej.: antagonista del TNFα o antagonista del receptor de integrina).
7. La remisión clínica medida por CDAI se define como la puntuación total CDAI <150.
8. El tamaño de la muestra de placebo incluye a todos los pacientes aleatorizados a placebo al inicio del estudio. Los pacientes tratados con placebo que no alcanzaron la respuesta clínica medida por PRO en la semana12 se consideraron no respondedores en la semana52.
9. La remisión clínica medida por PRO se define como SF ≤3 y no peor que al inicio (según la Escala de Heces de Bristol Categoría 6 o 7) y AP ≤1 y no peor que al inicio.
10. La remisión endoscópica se define como puntuación total de SES-CD ≤4 y una reducción de al menos 2 puntos en comparación con el valor basal y ninguna subpuntuación>1 en ninguna variable individual, según la lectura central.
11. Libre de corticosteroides se define como pacientes que estuvieron libres de corticosteroides desde la semana40 hasta la semana52.

Remisión de urgencia defecatoria

La remisión de la urgencia defecatoria se evaluó durante el estudio VIVID-1 con una escala de calificación numérica de urgencia (NRS) de 0 a 10. Una mayor proporción de pacientes con una media semanal en la NRS de urgencia con puntuación basal ≥3 tratados con mirikizumab en comparación con placebo alcanzaron una respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y una puntuación media semanal en la NRS de urgencia ≤2 en la semana52 (33% frente a 11 %).

Tabla 5. Proporción de pacientes con enfermedad de Crohn que cumplen las variables de eficacia en el estudio VIVID-1 en la semana12

Abreviaturas: FACIT-fatiga=evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas - fatiga; Media de MC=Media de mínimos cuadrados, EE=Error estándar; otros ver tabla4 anterior.

1. Semanas 0, 4, 8
2. ver tabla4. También ver nota al pie de página h a continuación.

c, d, e, g,j ver tabla4

f p-valor <0,005

h Para el cambio desde el valor basal en la FACIT-fatiga, las medias de MC y la diferencia de tratamiento se basaron en el modelo ANCOVA ajustado por la FACIT-fatiga basal y otras covariables. Al inicio del estudio, los valores medios de la FACIT-fatiga fueron similares en todos los grupos de tratamiento y oscilaron entre 32,3 - 31,5.

A partir de la semana4 se observaron mejoras en la remisión clínica medida por CDAI en una mayor proporción de pacientes tratados con mirikizumab en comparación con placebo.

Se observaron reducciones en el dolor abdominal a partir de la semana4 y en la frecuencia de las deposiciones a partir de la semana6 en los pacientes tratados con mirikizumab en comparación con placebo.

El perfil de eficacia y seguridad de mirikizumab fue consistente en todos los subgrupos, es decir, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la actividad de la enfermedad al inicio del estudio y región. El tamaño del efecto puede variar.

Grupo comparador activo

En la semana52, mirikizumab demostró no inferioridad (margen preespecificado de -10%) frente a ustekinumab en remisión clínica medida por CDAI (mirikizumab 54%; ustekinumab 48%). No se alcanzó superioridad sobre ustekinumab en la respuesta endoscópica de la semana52 (mirikizumab 48%, ustekinumab 46%).

Resultado histológico

En los cinco segmentos intestinales, el 44% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la variable compuesta de respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y respuesta histológica en la semana52, en comparación con el 16% de los pacientes tratados con placebo. La respuesta histológica en la semana52 se alcanzó por el 58% de los pacientes en comparación con el 49% de los tratados con ustekinumab.

Calidad de vida relacionada con la salud

En la semana12, el cambio en la puntuación del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) fue de 36,9 para mirikizumab y de 17,4 para placebo; la respuesta y la remisión del IBDQ se lograron en el 69% y el52% de los pacientes tratados con mirikizumab frente al 45 % y el 28 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Estas mejoras se mantuvieron en la semana52.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Omvoh en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

No hubo acumulación aparente en la concentración sérica de mirikizumab a lo largo del tiempo cuando se administró por vía subcutánea cada 4 semanas.

Exposición

Colitis ulcerosa

La Cmáx media (coeficiente de variación en%) y el área bajo la curva (AUC) después de la dosis de inducción (300mg cada 4semanas administrados por perfusión intravenosa) en pacientes con colitis ulcerosa fue 99,7µg/ml (22,7%) y 538µg*día/ml (34,4%), respectivamente. La Cmáx media (%CV) y el AUC después de la dosis de mantenimiento (200mg cada 4semanas por inyección subcutánea) fue 10,1µg/ml (52,1%) y 160µg*día/ml (57,6%), respectivamente.

Enfermedad de Crohn

La Cmáx media (coeficiente de variación en%) y el área bajo la curva (AUC) después de la dosis de inducción (900mg cada 4semanas administrados por perfusión intravenosa) en pacientes con enfermedad de Crohn fue 332µg/ml (20,6%) y 1820µg*día/ml (38,1%), respectivamente. La Cmáx media (%CV) y el AUC después de la dosis de mantenimiento (300mg cada 4semanas por inyección subcutánea) fue 13,6µg/ml (48,1%) y 220µg*día/ml (55,9%), respectivamente.

Absorción

Después de la administración subcutánea de mirikizumab para colitis ulcerosa, la mediana (rango) de Tmáx fue 5 (3,08-6,75)días después de la dosis y la media geométrica de la biodisponibilidad absoluta (%CV) fue del 44% (34%).

Después de la administración subcutánea de mirikizumab para enfermedad de Crohn, la mediana (rango) de Tmáx fue 5 (3 a 6,83)días después de la dosis y la media geométrica de la biodisponibilidad absoluta (%CV) fue del 36,3% (31%).

La localización del lugar de inyección no influyó significativamente en la absorción de mirikizumab.

Distribución

La media geométrica del volumen total de distribución fue de 4,83l (21%) en pacientes con colitis ulcerosa y 4,40l (14%) en pacientes con enfermedad de Crohn.

Biotransformación

Mirikizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado y se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas del mismo modo que las IgGs endógenas.

Eliminación

En el análisis farmacocinético poblacional, la media geométrica (%CV) del aclaramiento fue de 0,0229l/h (34%) y la semivida media geométrica es de aproximadamente 9,3días (40%) en pacientes con colitis ulcerosa. La media geométrica (%CV) del aclaramiento fue de 0,0202 l/h (38%) y la vida media geométrica (%CV) también es de aproximadamente 9,3días (26%) en pacientes con enfermedad de Crohn. El aclaramiento es independiente de la dosis.

Proporcionalidad de dosis

Mirikizumab mostró una farmacocinética lineal con un aumento proporcional a la dosis en la exposición durante un rango de dosis de 5 a 2400mg administrados como perfusión intravenosa o en un rango de dosis de 120 a 400mg administrado como inyección subcutánea en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn o en voluntarios sanos.

Poblaciones especiales

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la edad, el sexo, el peso o la raza/etnia no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de mirikizumab (ver también la sección4.8, “inmunogenicidad”). Entre los 1362pacientes con colitis ulcerosa expuestos a mirikizumab en los estudios de fase2 y fase3, 99(7,3%) pacientes tenían 65años de edad o más y 11(0,8%) pacientes tenían 75años o más.

Insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios de farmacología clínica específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mirikizumab.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que, en pacientes con colitis ulcerosa, el aclaramiento de creatinina (rango de 36,2 a 291ml/min) o la bilirrubina total (rango de 1,5 a 29μmol/l) no afectaron a la farmacocinética de mirikizumab.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que, en pacientes con enfermedad de Crohn, el aclaramiento de creatinina (rango de 26,5 a 269ml/min) o la bilirrubina total (rango de 1,5 a 36μmol/l) no afectaron a la farmacocinética de mirikizumab.

Histidina

Monoclorhidrato de histidina

Cloruro de sodio

Manitol (E 421)

Polisorbato80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

No procede.

2 años.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Omvoh se puede conservar sin refrigerar hasta 2 semanas a una temperatura no superior a 30 ºC.

Si se superan estas condiciones, se debe desechar Omvoh.

Envases para el tratamiento de la colitis ulcerosa

Omvoh 100mg solución inyectable en jeringa precargada

1ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

La jeringa está insertada en una jeringa desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• envases de 2 jeringas precargadas
• envases múltiples que contienen 6(3 envases de 2) jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Omvoh 100mg solución inyectable en pluma precargada

1ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

La jeringa está insertada en una pluma desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• envases de 2plumas precargadas
• envases múltiples que contienen 4(2 envases de 2) plumas precargadas
• envases múltiples que contienen 6(3 envases de 2) plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Omvoh 200mg solución inyectable en jeringa precargada

2ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

La jeringa está insertada en una jeringa desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• envases de 1 jeringa precargada
• envases múltiples que contienen 3(3 envases de 1) jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Omvoh 200mg solución inyectable en pluma precargada

2ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

La jeringa está insertada en una pluma desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• envases de 1pluma precargada
• envases múltiples que contienen 3(3 envases de 1) plumas precargadas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Envases para el tratamiento de la enfermedad de Crohn

Omvoh 100mg solución inyectable en jeringa precargada y Omvoh 200mg solución inyectable en jeringa precargada

Jeringas precargadas con 1ml y 2ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

Cada jeringa está insertada en una jeringa desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• Envases de 2 jeringas precargadas (1 jeringa precargada de 100mg y 1 jeringa precargada de 200mg)
• Envases múltiples que contienen 6 jeringas precargadas (3envases, cada uno de 1 jeringa precargada de 100mg y 1 jeringa precargada de 200mg).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Omvoh 100mg solución inyectable en pluma precargada y Omvoh 200mg solución inyectable en pluma precargada

Plumas precargadas con 1ml y 2ml de solución en una jeringa de vidrio tipoI transparente.

Cada jeringa está insertada en una pluma desechable, de dosis única, con émbolo de goma de bromobutilo.

Tamaños de envase:

• Envases de 2 plumas precargadas (1 pluma precargada de 100mg y 1 pluma precargada de 200mg)
• Envases múltiples que contienen 6 plumas precargadas (3envases, cada uno de 1 pluma precargada de 100mg y 1 pluma precargada de 200mg).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Para un solo uso. Omvoh no se debe utilizar si aparecen partículas o si la solución está turbia y/o considerablemente marrón.

No se debe utilizar Omvoh si se ha congelado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.