JIVI 3000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - JIVI 3000 UI
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) tratados previamente.
El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Control del tratamiento
Durante el tratamiento, se recomienda una determinación adecuada de los niveles de factor VIII para confirmar que se han alcanzado unos niveles adecuados de factor VIII. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar, presentando semividas y recuperaciones diferentes. La dosis en función del peso corporal puede requerir ajustes en pacientes con sobrepeso. En el caso concreto de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad del factor VIII plasmático).
Cuando se utilice un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor VIII se pueden ver afectados de manera significativa tanto por el tipo de reactivo de TTPa como por el patrón de referencia utilizado en el ensayo, lo que puede provocar una sobrestimación o una subestimación de la actividad del factor VIII. Es preciso señalar que pueden existir discrepancias significativas entre los resultados analíticos obtenidos en el análisis de coagulación de una etapa basado en el TTPa y el ensayo cromogénico por los reactivos específicos utilizados. Esto es importante para el control de la actividad del factor VIII de Jivi y cuando se cambie de laboratorio y/o de reactivos utilizados en el ensayo. Esto también es de aplicación para los factores VIII modificados de acción prolongada.
Los laboratorios en los que se vaya a determinar la actividad de Jivi deben verificar la exactitud de sus procedimientos. Un estudio de campo ha señalado que la actividad del factor VIII de Jivi se puede medir con exactitud en el plasma utilizando un sustrato cromogénico (CS, por sus siglas en inglés) validado o un análisis de coagulación de una etapa (OS, por sus siglas en inglés) con reactivos específicos. En el caso de Jivi, algunos análisis de una etapa basados en sílice (p. ej., APTT-SP, STA-PTT) pueden subestimar la actividad del factor VIII de Jivi en las muestras de plasma; algunos reactivos, p. ej., con activadores basados en caolín, pueden sobreestimarla.
El efecto clínico del factor VIII es el elemento más importante en la evaluación de la eficacia del tratamiento. Puede ser necesario ajustar la posología del paciente de forma individualizada a fin de obtener resultados clínicos satisfactorios. Si con la dosis calculada no se logran los niveles previstos de factor VIII o si no se controlan las hemorragias tras la administración de la dosis calculada, se debe sospechar de la presencia de un inhibidor circulante del factor VIII o de anticuerpos frente al PEG en el paciente (ver sección 4.4).
Posología
La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor VIII, la localización y la intensidad de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar de concentrado actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se puede expresar en porcentaje (referido al plasma humano
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o hámster.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Jivi. El medicamento puede contener trazas de proteínas de ratón y hámster. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden estar relacionadas con los anticuerpos frente a PEG (ver el párrafo Respuesta inmunológica a polietilenglicol [PEG]). Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar a los pacientes que interrumpan el uso del medicamento de inmediato y contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habones, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia. Se debe instaurar el tratamiento sintomático para la hipersensibilidad que corresponda. En caso de anafilaxia o shock, se debe implementar el tratamiento médico convencional de los mismos.
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo Bethesda modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición (DE), pero continúa durante toda la vida, aunque el riesgo es poco frecuente. Rara vez se desarrollan inhibidores después de los 50 primeros días de exposición.
La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.
En general, en todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII de coagulación se debe controlar de forma cuidadosa la aparición de inhibidores, mediante la realización de las observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas.
Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser efectivo y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.
Respuesta inmunológica a polietilenglicol (PEG)
Se ha observado una respuesta inmunológica clínica asociada a anticuerpos anti-PEG, que se manifiesta en forma de síntomas de hipersensibilidad aguda y/o pérdida del efecto farmacológico, principalmente en los primeros 4 días de exposición. Unos niveles bajos de factor VIII tras la inyección, en ausencia de inhibidores detectables de factor VIII, indica que la pérdida del efecto farmacológico probablemente se deba a anticuerpos frente al PEG; en estos casos, se debe interrumpir la administración de Jivi y cambiar a los pacientes a un producto de factor VIII que haya sido eficaz con anterioridad.
Se observó una reducción significativa del riesgo de respuesta inmunológica a PEG con el aumento de la edad. Este efecto puede guardar relación con un cambio en el desarrollo de la inmunidad y, aunque es difícil definir un corte de edad claro en el cambio de riesgo, este fenómeno se produce de forma predominante en niños pequeños con hemofilia.
Se desconocen las implicaciones de cualquier posible riesgo para los pacientes afectados por una reacción de hipersensibilidad a las proteínas pegiladas. Los datos indican que, en los sujetos afectados, tras la interrupción de Jivi, los títulos de anticuerpos de clase IgM anti-PEG disminuyeron y se volvieron indetectables con el tiempo. No se observó sensibilidad cruzada de los anticuerpos de clase IgM anti-PEG con otros medicamentos de factor VIII no modificados. Se pudo tratar con éxito a todos los pacientes con medicamentos de factor VIII que habían recibido previamente.
Acontecimientos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento de sustitución con factor VIII puede aumentar dicho riesgo.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en la zona de inserción del catéter.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones descritas se aplican tanto a adultos como a adolescentes.
Jivi no está indicado en pacientes menores de 12 años ni en pacientes no tratados previamente.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
No se han notificado interacciones de medicamentos de factor VIII de coagulación humano (ADNr) con otros medicamentos.
Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios para la reproducción en animales con factor VIII. Puesto que la hemofilia A es rara en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, factor VIII solo se utilizará durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.
Fertilidad
En estudios de toxicidad sistémica a dosis repetidas en ratas y conejos con Jivi, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre los órganos reproductores masculinos (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad en humanos.
Resumen del perfil de seguridad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que puede incluir angioedema, ardor y picazón en la zona de inyección, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, sibilancia) y en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido shock).
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Jivi (ver sección 5.1), se puede producir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, este trastorno se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos en pacientes tratados previamente fueron cefalea, tos y pirexia.
Tabla de reacciones adversas
Un total de 221 pacientes constituyeron la población de seguridad de tres estudios pivotales de fases I y III (PROTECT VIII), 148 adolescentes/adultos y 73 pacientes pediátricos de edad < 12 años. En PROTECT VIII, 121 pacientes continuaron en el estudio de extensión con una mediana de duración total del tratamiento de 3,9 años (intervalo: 0,8 – 7,0).
En el estudio pediátrico, 59/73 pacientes menores de 12 años continuaron en el estudio de extensión. La mediana (rango) del tiempo total en el estudio (estudio principal + extensión) fue de 5,8 (1,0 – 6,6) años con una mediana de 430 (98-671) DE por sujeto, 39 sujetos fueron tratados durante 5 años o más.
La mediana de los días de exposición a Jivi por sujeto fue de 237 (min-máx.: 1 - 698) para todos los sujetos en los estudios clínicos.
En total, en ambos estudios se observaron 75 pacientes con una duración de tratamiento de más de 5 años.
La tabla que figura a continuación está de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC (por sus siglas en inglés) y nivel de término preferido). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raros (< 1/10 000).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.
Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos
| Clasificación de órganos y sistemas MedDRA | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factor VIII | poco frecuente (PTP)a |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | frecuente |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio | frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | muy frecuente |
| Mareos | frecuente | |
| Disgeusia | poco frecuente | |
| Trastornos vasculares | Sofocos | poco frecuente |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal, náuseas, vómitos | frecuente |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Eritemac, erupciónd | frecuente |
| Prurito | poco frecuente | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacción en la zona de inyecciónb, pirexia | frecuente |
ala frecuencia se basa en estudios con todos los productos de factor VIII que incluyeron a pacientes con hemofilia A grave. PTP = pacientes tratados previamente
bincluye prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección y prurito en la zona de punción del vaso
cincluye eritema y eritema multiforme
dincluye erupción y erupción papular
El perfil de seguridad no cambió durante los estudios de extensión del PROTECT VIII y los estudios de extensión pediátricos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad se evaluó durante los estudios clínicos con Jivi en 159 adolescentes (de edad ≥ 12 años) y adultos previamente tratados (incluidos pacientes quirúrgicos), diagnosticados de hemofilia A grave (factor VIII:C < 1 %), con ≥ 150 días de exposición previos.
Inhibidores del factor VIII
No se produjeron casos nuevos ni confirmados de inhibidores frente al factor VIII. Se notificó un único resultado positivo no confirmado de un título bajo de un inhibidor del factor VIII (1,7 UB/ml) en un paciente adulto sometido a una intervención quirúrgica.
Anticuerpos frente al PEG
Se observó inmunogenicidad frente al PEG, con desarrollo de anticuerpos específicos de clase IgM anti-PEG, en un paciente. La respuesta inmunológica se acompañó de una reacción de hipersensibilidad clínica tras 4 inyecciones de Jivi. Los anticuerpos anti-PEG desaparecieron tras la interrupción de Jivi.
No se observó respuesta clínica inmunológica frente al PEG que resultara en pérdida de eficacia del medicamento o hipersensibilidad desde el quinto DE hasta el final de los estudios de extensión.
Población pediátrica
En estudios clínicos completados en 73 PTP pediátricos menores de 12 años (44 PTP menores de 6 años, 29 PTP entre 6 y menos de 12 años), se observaron reacciones adversas debidas a una respuesta inmunológica a PEG en niños menores de 6 años. En 10 de 44 pacientes (23 %) del grupo de edad menor de 6 años, se observó una pérdida del efecto farmacológico debida a anticuerpos neutralizantes anti-PEG durante los primeros 4 días de exposición. En 3 de 44 pacientes (7 %), la pérdida del efecto farmacológico se combinó con reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4). No se pudieron identificar factores desencadenantes ni predictores de la respuesta inmunológica a PEG.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - JIVI 3000 UI
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación, código ATC: B02BD02.
Mecanismo de acción
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand está formado por dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente con hemofilia, el factor VIII se une al factor de von Willebrand del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos o a la ausencia de factor VIII:C que da lugar a una hemorragia en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diátesis hemorrágica.
El damoctocog alfa pegol es una forma pegilada de factor VIII recombinante. La pegilación en un sitio específico reduce el aclaramiento del factor VIII, dando lugar a una prolongación de la semivida, al tiempo que mantiene las funciones normales de la molécula de factor VIII recombinante con dominio B suprimido (ver sección 5.2). El damoctocog alfa pegol no contiene factor de von Willebrand.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios clínicos
Se expuso a un total de 232 pacientes con hemofilia A grave tratados previamente en el programa de estudios clínicos que incluyó un estudio de fase I y dos estudios de fase II/III. Ciento cincuenta y nueve sujetos (159) eran de edad ≥ 12 años.
Fase II/III
(PROTECT VIII): Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi en el tratamiento a demanda, profiláctico con tres pautas (dos veces por semana 30-40 UI/kg, cada 5 días 45-60 UI/kg y cada 7 días 60 UI/kg) y la hemostasia durante cirugías mayores en un estudio multinacional abierto, no controlado, parcialmente aleatorizado que se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. En un estudio de extensión se incluyó a pacientes que habían completado el estudio principal. La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa anualizada de hemorragias (ABR).
Ciento treinta y cuatro PTP varones recibieron al menos una inyección de Jivi (incluidos 13 sujetos de edad entre 12 y 17 años) en profilaxis (n=114) o en tratamiento a demanda (n=20) durante un periodo de 36 semanas. Un total de 121 sujetos recibieron tratamiento durante el estudio de extensión, 107 sujetos recibieron tratamiento profiláctico y 14 sujetos tratamiento a demanda. 36 sujetos recibieron tratamiento profiláctico durante > 5 años hasta 7,0 años. La mediana (intervalo) total del tiempo en el estudio fue de 3,9 años (0,8 – 7,0 años) en los 121 pacientes. En la parte de la cirugía, la hemostasia se evaluó en 20 cirugías mayores en 17 pacientes.
Fase III
(Pediátrica): Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi para tres pautas profilácticas (dos veces por semana, cada 5 y cada 7 días) y para el tratamiento de las hemorragias intercurrentes en un estudio multinacional abierto y no controlado en 73 pacientes pediátricos (menores de 12 años) durante un periodo de 50 DE y un mínimo de 6 meses. Este estudio se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. Sesenta y un sujetos (83,6 %) completaron el estudio principal y 59 pacientes continuaron en el estudio de extensión opcional con una mediana de tiempo total en el estudio de 5,8 años (1,0-6,6 años).
Tratamiento profiláctico en sujetos ≥12 años
Durante el periodo principal del estudio se asignó a los sujetos a una profilaxis 2 veces/semana (n=24), o de manera aleatoria a cada 5 días (n=43) o cada 7 días (n=43), o recibieron tratamiento a demanda (n=20) con Jivi. Noventa y nueve de 110 pacientes (90 %) permanecieron en la pauta posológica asignada. Once pacientes del grupo de cada 7 días aumentaron la frecuencia. La mediana de la dosis para todas las pautas posológicas de profilaxis fue de 46,9 UI/kg/inyección. La mediana de la ABR (Q1; Q3) durante la profilaxis fue de 2,09 (0,0; 6,1) para todas las hemorragias y de 0,0 (0,0; 4,2) para las hemorragias espontáneas comparado con 23,4 (18; 37) hemorragias totales en el grupo a demanda. Cuarenta y dos de 110 pacientes de los grupos de profilaxis (38,2 %) no experimentaron ningún episodio de hemorragia.
Durante el estudio de extensión (mediana de la duración de 3,2 años, intervalo 0,1-6,3 años), se trató a 23 pacientes 2 veces/semana, 33 pacientes cada 5 días, 23 pacientes cada 7 días durante el total del tiempo en el estudio de extensión y 28 pacientes cambiaron de pauta terapéutica. La mediana de la dosis para la profilaxis fue de 47,8 UI/kg. La mediana global (Q1; Q3) de la ABR total fue de 1,49 (0,4; 4,8) y de 0,75 (0,0; 2,9) para las hemorragias espontáneas en los grupos de profilaxis combinados y la ABR total fue de 34,1 en el grupo a demanda.
Cabe señalar que la ABR no es comparable entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes estudios clínicos.
Tratamiento de las hemorragias
De los 702 episodios hemorrágicos tratados con Jivi durante el estudio principal, 636 (90,6 %) se trataron con 1 o 2 inyecciones, de los cuales el 81,1 % con 1 inyección. La mediana (intervalo) de la dosis por inyección fue de 31,7 (14; 62) UI/kg. Durante la extensión, se trataron 1902 hemorragias con Jivi y el 94,0 % se controlaron con 1 o 2 inyecciones, de los cuales el 84,9 % con 1 inyección. La mediana (intervalo) de la dosis fue de 37,9 (15; 64) UI/kg/inyección.
Control perioperatorio
Se realizaron y evaluaron 20 intervenciones quirúrgicas mayores en total en 17 pacientes. La mediana de la dosis total para cirugías mayores fue de 219 UI/kg (intervalo: 50-1 500 UI/kg, incluido el periodo posoperatorio de hasta 3 semanas). La eficacia hemostática perioperatoria se consideró buena o excelente en todas las cirugías mayores.
Se realizaron 34 cirugías menores adicionales en 19 pacientes. La hemostasia se evaluó como buena o excelente en todos los casos disponibles.
Población pediátrica menor de 12 años
El uso de Jivi no está indicado en niños menores de 12 años (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).
Un total de 73 pacientes pediátricos previamente tratados (44 sujetos menores de 6 años y 29 sujetos entre 6 y menos de 12 años) recibieron tratamiento profiláctico dos veces por semana, cada 5 días o cada 7 días en el estudio de fase III. Para 53 pacientes que completaron el estudio principal, la mediana (Q1; Q3) de la tasa anualizada de hemorragias fue 2,87 (1,1; 6,1) y la ABR espontánea fue 0,0 (0,0; 2,6). Para el tratamiento de las hemorragias, el 84,4 % de las hemorragias se resolvieron con 1 inyección y el 91,9 % de las hemorragias se resolvieron con 1 o 2 inyecciones.
Once (11) pacientes del grupo de edad < 6 años abandonaron el estudio debido a una respuesta inmunológica al PEG asociada a pérdida de eficacia y/o reacción de hipersensibilidad durante los primeros cuatro DE.
Para 59 pacientes que continuaron en el estudio de extensión, la mediana (Q1;Q3) de ABR durante el período de extensión fue de 1,64 (0,5; 3,1). Para 30 pacientes ≥ 12 años al final del ensayo de extensión, la mediana (Q1; Q3) ABR fue de 1,76 (0,5;3,3).
Se comparó la farmacocinética (FC) de Jivi con la del factor VIII en un estudio con grupos cruzados de fase I. También se evaluó la FC en 22 sujetos (≥12 años) y en 16 de estos sujetos después de 6 meses de tratamiento profiláctico en el estudio de fase II/III.
Los datos FC (a partir del ensayo cromogénico) indicaron que Jivi presenta un aclaramiento (CL) reducido que genera una semivida terminal 1,4 veces más larga y una AUC normalizada en función de la dosis que es 1,4 veces más alta que las del producto de factor VIII recombinante de comparación. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis entre las dosis de 25 y 60 UI/kg, lo que indica linealidad entre las mismas.
En la Tabla 3 se resumen los parámetros FC tras una dosis única de 60 UI/kg del estudio de fase II/III en el que se evaluó la FC en 22 sujetos. Las mediciones repetidas de FC no indicaron ningún cambio relevante en las características FC después del tratamiento a largo plazo.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos (media geométrica [% CV] y media aritmética ([± DE]) de Jivi tras una dosis única de 60 UI/kg según el ensayo cromogénico.
| Parámetros (unidades) | Jivi Pacientes ≥12 años N=22 |
| AUC (UI*h/dl) | 3 710 (33,8) 3 900 ± 1 280 |
| AUC, norm (h*kg/dl) | 62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4 |
| Cmáx (UI/dl) | 163 (14,7) 164 ± 23,8 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553 |
AUC: área bajo la curva; AUC, norm: AUC normalizada para la dosis; Cmáx: concentración máxima del fármaco; t½: semivida terminal; MRTIV: tiempo de residencia medio tras una administración IV; Vss: volumen de distribución aparente en el estado estacionario; CL: aclaramiento
Se determinó la recuperación incremental en 131 pacientes en diferentes puntos temporales. La mediana de la recuperación (Q1; Q3) fue de 2,6 (2,3; 3,0) mediante el ensayo cromogénico.
Se desarrolló un modelo FC poblacional basado en todas las mediciones disponibles del factor VIII (procedentes de un denso muestreo de FC y de todas las muestras de recuperación) a lo largo de los 3 estudios clínicos, lo que permitió el cálculo de los parámetros FC para sujetos de los distintos estudios. La tabla 4 a continuación muestra los parámetros FC basados en el modelo FC poblacional.
Tabla 4: Parámetros FC (media geométrica [% CV]) basados en el modelo FC poblacional, utilizando el ensayo cromogénico.
| Parámetro FC (unidad) | 12 a ≤ 18 años N=12 | ≥ 18 años N=133 | Total (≥ 12 años) N=145 |
| AUC (UI.h/dl)* | 3 341 (34,2) | 4 052 (31,1) | 3 997 (31,6) |
| AUCnorm (h.kg/dl) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC calculada para una dosis de 60 UI/kg
