EMEND 125 MG POLVO PARA SUSPENSION ORAL
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RCP - EMEND 125 MG
Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica moderada y altamente emetógena en lactantes y niños de entre 6meses y menos de 12años de edad.
EMEND polvo para suspensión oral se administra como parte de un tratamiento de combinación (ver sección4.2).
La suspensión oral se debe preparar y la dosis se debe medir únicamente por profesionales sanitarios.
Posología
Población pediátrica
Lactantes y niños (de entre 6meses y menos de 12años de edad y no menos de 6kg)
EMEND se administra durante 3días como parte de un régimen que incluye un antagonista 5‑HT3. La dosis recomendada de EMEND polvo para suspensión oral se basa en el peso, como se especifica en la tabla siguiente. EMEND se administra por vía oral 1hora antes de la quimioterapia los días1,2 y3. Si los días2 y3 no se administra quimioterapia, EMEND se debe administrar por la mañana. Consultar la Ficha Técnica del antagonista 5-HT3 seleccionado para obtener información sobre la dosis adecuada. Si junto con EMEND se administra un corticosteroide, como dexametasona, la dosis del corticosteroide debe ser un 50% de la dosis habitual (ver las secciones4.5 y5.1).
Dosis recomendada de EMEND suspensión oral en pacientes pediátricos de entre 6meses y menos de 12años de edad
| Día 1 | Día 2 | Día 3 | |
| EMEND suspensión oral 25mg/ml | 3mg/kg vía oral Dosis máxima 125mg | 2mg/kg vía oral Dosis máxima 80mg | 2mg/kg vía oral Dosis máxima 80mg |
No se ha establecido la eficacia del polvo para suspensión oral de 125mg en niños de 12años de edad y mayores. Para adolescentes de entre 12 y 17 años, EMEND está disponible en cápsulas que contienen 80mg o 125mg de aprepitant.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de EMEND polvo para suspensión oral en lactantes de menos de 6meses de edad o de peso inferior a 6kg. No se dispone de datos.
General
Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5-HT3 son limitados.
Para información adicional sobre la administración conjunta con corticoesteroides, ver sección4.5. Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos antagonistas 5‑HT3 que se administren conjuntamente.
Poblaciones especiales
Sexo
No es necesario ajustar la dosis según el sexo (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant se debe usar con precaución en estos pacientes (ver las secciones4.4y5.2).
Forma de administración
La suspensión oral se puede tomar con o sin alimentos.
Para obtener más información sobre la preparación y la administración de la suspensión, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Administración conjunta con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección4.5).
Pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave
Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. EMEND se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección5.2).
Interacciones con el CYP3A4
EMEND se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante principios activos, administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, alcaloides derivados del ergot, fentanilo y quinidina (ver sección4.5). Adicionalmente, la administración concomitante con irinotecán se debe abordar con especial prudencia ya que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad.
Administración conjunta con warfarina (un sustrato de CYP2C9)
En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el coeficiente internacional normalizado (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con EMEND y durante 14días después de cada ciclo de 3días de EMEND (ver sección4.5).
Administración conjunta con anticonceptivos hormonales
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMEND y durante 28días después de la administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2meses siguientes a la última dosis de EMEND, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo (ver sección4.5).
Excipientes
EMEND polvo para suspensión oral contiene sacarosa y lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa o a la galactosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Aprepitant (125mg/80mg) es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento con EMEND, CYP3A4 se inhibe. Después de terminar el tratamiento, EMEND produce una inducción transitoria suave de CYP2C9, de CYP3A4 y glucuronidación. Aprepitant no parece que interaccione con el transportador de la P-glucoproteína, como sugiere la falta de interacción de aprepitant con digoxina.
Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos
Inhibición de CYP3A4
Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant (125mg/80mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente tres veces durante el tratamiento de 3días con EMEND; se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor. EMEND no se debe usar simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección4.3). La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Se aconseja precaución durante la administración concomitante de EMEND y principios activos administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (ver sección4.4).
Corticoesteroides
Dexametasona: La dosis habitual de dexametasona oral se debe reducir aproximadamente en un 50% cuando se administra conjuntamente con un tratamiento de 125mg/80mg de EMEND. La dosis de dexametasona utilizada en los ensayos clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se eligió en función de las interacciones del principio activo (ver sección4.2). EMEND, administrado en un régimen de 125mg conjuntamente con 20mg de dexametasona oral el día1 y EMEND administrado en un régimen de 80mg/día conjuntamente con 8mg de dexametasona oral los días2 a 5, aumentó el AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, 2,2 veces los días1 y 5.
Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa se debe reducir aproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisolona oral se debe reducir aproximadamente un 50% al administrarse conjuntamente con un tratamiento de 125mg/80mg de EMEND. EMEND, administrado en un régimen de 125mg el día1 y 80mg/día los días2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3veces el día1 y 2,5veces el día3, al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125mg el día1, y por vía oral, 40mg los días2 y 3.
Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en puntos de tiempo posteriores en el transcurso de las 2semanas siguientes al inicio de la administración de EMEND, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que este efecto sea más pronunciado para metilprednisolona administrada oralmente.
Antineoplásicos
En ensayos farmacocinéticos, EMEND, administrado en un régimen de 125mg el día1 y 80mg/día los días2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa el día1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día1 o el día8. Debido a que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es mayor que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, no se puede excluir una interacción con medicamentos antineoplásicos administrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej. etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben medicamentos que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4, se aconseja precaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional (ver sección 4.4). Se han notificado acontecimientos adversos de neurotoxicidad postcomercialización, una reacción adversa potencial de ifosfamida, tras la administración simultánea de aprepitant e ifosfamida.
Inmunosupresores
Durante el régimen de tratamiento de 3 días de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se espera un incremento moderado transitorio seguido de una leve disminución en la exposición de los inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ej. ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Dada la corta duración del régimen de tratamiento de 3 días y los cambios limitados en la exposición dependientes del tiempo, no se recomienda una reducción de dosis de los inmunosupresores durante los 3 días de la administración conjunta con EMEND.
Midazolam
Los posibles efectos de aumentos en las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se deben tener en cuenta al administrar estos medicamentos conjuntamente con EMEND (125mg/80mg).
EMEND aumentó el AUC de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, 2,3veces el día1 y 3,3veces el día5, al administrarse conjuntamente una dosis oral única de 2 mg de midazolam los días1 y 5 de un régimen de EMEND 125mg el día1 y 80mg/día los días2 a 5.
En otro ensayo con administración intravenosa de midazolam, EMEND se administró como 125mg el día1 y 80mg/día los días2 y 3, y 2 mg de midazolam se administró por vía intravenosa antes de la administración del régimen de 3 días de EMEND y en los días4, 8 y 15. EMEND aumentó el AUC de midazolam un 25% el día4 y disminuyó el AUC de midazolam un 19% el día8 y un 4% el día15. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.
En un tercer ensayo con administración intravenosa y oral de midazolam, se administraron 125mg de EMEND en el día1 y 80mg/día en los días2 y 3, junto con 32mg de ondansetrón el día1, 12mg de dexametasona el día1 y 8mg los días2‑4. Esta combinación (esto es, EMEND, ondansetrón y dexametasona) disminuyó el AUC de midazolam oral un 16% el día6, un 9% el día8, un 7% el día15 y un 17% el día22. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.
Se finalizó un ensayo adicional con administración intravenosa de midazolam y EMEND. Una hora después de la administración oral de una dosis única de EMEND 125mg, se administraron por vía intravenosa 2mg de midazolam. El AUC plasmático de midazolam aumentó en 1,5veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.
Inducción
Como inductor suave de CYP2C9, de CYP3A4 y de la glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías durante las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este efecto puede hacerse evidente únicamente después de finalizar el tratamiento de 3días con EMEND. Para los sustratos de CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado a los 3‑5días después de finalizar el tratamiento de 3días con EMEND. El efecto se mantiene durante unos pocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a las 2semanas después de finalizar el tratamiento con EMEND. La inducción suave de la glucuronidación también se observa con 80mg de aprepitant oral administrado durante 7días. Se carece de datos relativos a los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. Se aconseja precaución al administrar durante este periodo de tiempo warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9.
Warfarina
En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con EMEND y durante 2semanas después de cada ciclo de 3días de EMEND en el caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (ver sección 4.4). Al administrarse una dosis única de 125mg de EMEND el día1 y 80mg/día los días2 y 3 a sujetos sanos estabilizados en un tratamiento crónico con warfarina, no se observó ningún efecto de EMEND sobre el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado el día3; sin embargo, se observó un descenso del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina (un sustrato de CYP2C9) acompañado de un descenso del 14% en el INR 5días después de finalizar el tratamiento con EMEND.
Tolbutamida
EMEND, administrado como 125mg el día1 y 80mg/día los días2 y 3, disminuyó el AUC de tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el día4, un 28% el día8 y un 15% el día15, al administrarse una dosis única de tolbutamida 500mg por vía oral antes de la administración de un régimen de 3días de EMEND y en los días4, 8 y 15.
Anticonceptivos hormonales
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMEND y durante 28días después de la administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2meses siguientes a la última dosis de EMEND, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo.
En un ensayo clínico, dosis únicas de un anticonceptivo oral que contenía etinil estradiol y noretindrona se administraron en los días1 hasta el 21 con EMEND, administrado con una pauta posológica de 125mg en el día8 y 80mg/día en los días9 y 10 con ondansetrón 32mg vía intravenosa en el día8 y dexametasona oral administrada como 12mg en el día8 y 8mg/día los días9, 10 y 11. Durante los días9 hasta el 21 en este ensayo, hubo un descenso hasta del 64% en las concentraciones mínimas de etinil estradiol y hasta del 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona.
Antagonistas 5‑HT3
En ensayos clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).
Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant
La administración concomitante de EMEND con principios activos que inhiben la actividad de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa) se debe abordar con precaución, ya que la combinación se espera que provoque una elevación de varias veces las concentraciones plasmáticas de aprepitant (ver sección4.4).
La administración concomitante de EMEND con principios activos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (p.ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podría provocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administración concomitante de EMEND con plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericumperforatum).
Ketoconazol
Al administrarse una dosis única de 125mg de aprepitant el día5 de un régimen de 10días de 400mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el AUC de aprepitant aumentó aproximadamente 5veces y la semivida terminal media de aprepitant aumentó aproximadamente 3veces.
Rifampicina
Al administrarse una dosis única de 375mg de aprepitant el día 9 de un régimen de 14días de 600mg/día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyó un 91% y la semivida terminal media disminuyó un 68%.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Anticoncepción en varones y mujeres
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMEND y durante 28días después de su administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2meses siguientes a la última dosis de EMEND, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo (ver las secciones4.4y4.5).
Embarazo
No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a aprepitant durante el embarazo. La capacidad de aprepitant para provocar toxicidad sobre la reproducción no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 125mg/80mg. Estos estudios no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. EMEND no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Lactancia
Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la leche materna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.
Fertilidad
El potencial efecto de aprepitant sobre la fertilidad no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios en animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en humanos. Estos estudios de fertilidad no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del estado de apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, o recuento y movilidad del esperma (ver sección5.3).
La influencia de EMEND sobre la capacidad para montar en bicicleta y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos y fatiga después de la administración de EMEND (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6.500adultos en más de 50 ensayos y 184niños y adolescentes en 2 ensayos clínicos pediátricos pivotales.
Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron con una mayor incidencia en adultos tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena (HEC) fueron: hipo (4,6% versus 2,9%), alanina aminotransferasa (ALT) elevada (2,8% versus 1,1%), dispepsia (2,6% versus 2,0%), estreñimiento (2,4% versus 2,0%), cefalea (2,0% versus 1,8%) y apetito disminuido (2,0% versus 0,5%). La reacción adversa más frecuente notificada con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en adultos que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena (MEC) fue fatiga (1,4% versus 0,9%).
Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron con una mayor incidencia en pacientes pediátricos tratados con el régimen de aprepitant que con el régimen de control mientras recibían quimioterapia antineoplásica emetógena fueron: hipo (3,3% versus 0,0%) y sofocos (1,1% versus 0,0%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas siguientes se observaron en un análisis combinado de los ensayos en HEC y en MEC con una incidencia mayor con aprepitant que con el tratamiento estándar o en el uso después de la comercialización. Las categorías de frecuencia dadas en la tabla se basan en los ensayos en adultos; las frecuencias observadas en los ensayos pediátricos fueron similares o menores, a menos que se muestre en la tabla. Algunas reacciones adversas menos frecuentes en la población adulta no se observaron en los ensayos pediátricos.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de clasificación de órganos | Reacción adversa | Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | candidiasis, infección estafilocócica | raras |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | neutropenia febril, anemia | poco frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas | no conocida |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | apetito disminuido | frecuentes |
| polidipsia | raras | |
| Trastornos psiquiátricos | ansiedad | poco frecuentes |
| desorientación, estado de ánimo eufórico | raras | |
| Trastornos del sistema nervioso | cefalea | frecuentes |
| mareo, somnolencia | poco frecuentes | |
| trastorno cognoscitivo, letargia, disgeusia | raras | |
| Trastornos oculares | conjuntivitis | raras |
| Trastornos del oído y del laberinto | acúfenos | raras |
| Trastornos cardiacos | palpitaciones | poco frecuentes |
| bradicardia, trastorno cardiovascular | raras | |
| Trastornos vasculares | acaloramiento/rubefacción | poco frecuentes |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | hipo | frecuentes |
| dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta | raras | |
| Trastornos gastrointestinales | estreñimiento, dispepsia | frecuentes |
| eructos, náuseas †, vómitos †, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, boca seca, flatulencia | poco frecuentes | |
| perforación de úlcera de duodeno, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica | raras | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | erupción, acné | poco frecuentes |
| reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión de la piel, erupción prurítica, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica | raras | |
| prurito, urticaria | no conocida | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | debilidad muscular, calambres musculares | raras |
| Trastornos renales y urinarios | disuria | poco frecuentes |
| polaquiuria | raras | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | fatiga | frecuentes |
| astenia, malestar general | poco frecuentes | |
| edema, malestar torácico, alteración de la marcha | raras | |
| Exploraciones complementarias | ALT elevada | frecuentes |
| AST elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada | poco frecuentes | |
| hematíes en orina positivos, sodio disminuido en sangre, peso disminuido, recuento disminuido de neutrófilos, presencia de glucosuria, excreción urinaria aumentada | raras |
† Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se notificaron como reacciones adversas.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Los perfiles de reacciones adversas en adultos en la extensión de Ciclos Múltiples de ensayos en HEC y MEC que se prolongó hasta un máximo de 6ciclos adicionales de quimioterapia fueron por lo general similares a los observados en el Ciclo1.
En un ensayo clínico adicional con comparador activo en 1.169 pacientes adultos que estaban recibiendo aprepitant y HEC, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en los otros ensayos HEC con aprepitant.
Se observaron otras reacciones adversas en pacientes adultos tratados con aprepitant para las náuseas y los vómitos posquirúrgicos (NVPQ), con una incidencia mayor que con ondansetrón: dolor en la zona superior del abdomen, ruidos intestinales anormales, estreñimiento*, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteración sensitiva, molestias en el estómago, subíleo*, agudeza visual disminuida, sibilancia.
*Notificado en pacientes que tomaron una dosis más alta de aprepitant.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En caso de sobredosis, se debe suspender la administración de EMEND y proporcionar tratamiento de apoyo general y vigilancia. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, es posible que la emesis inducida por un medicamento no resulte eficaz.
Aprepitant no se puede eliminar mediante hemodiálisis.
Propiedades farmacológicas - EMEND 125 MG
Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04AD12
Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina1 (NK1) humana.
Régimen de tratamiento de 3días de aprepitant en adultos
En 2 ensayos aleatorizados, doble ciego, en los que se incluyó un total de 1.094pacientes adultos que recibían quimioterapia que incluía cisplatino ?70mg/m2, aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con un régimen estándar (placebo más ondansetrón 32mg administrados por vía intravenosa el día 1 más dexametasona 20mg por vía oral el día1 y 8mg por vía oral dos veces al día los días2 a 4). Aunque en ensayos clínicos se usó una dosis intravenosa de 32 mg de ondansetrón, ésta ya no es la dosis recomendada. Ver la información de producto del antagonista 5‑HT3 escogido para obtener información sobre la dosis adecuada.
La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes medidas compuestas: respuesta completa (definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente durante el Ciclo1. Los resultados se evaluaron para cada ensayo individual y para los 2ensayos combinados.
En la Tabla1 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo obtenidos del análisis combinado.
Tabla1
Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo1
| MEDIDAS COMPUESTAS | Régimen con aprepitant (N= 521) † % | Tratamiento estándar (N= 524) † % | Diferencias* % (IC del 95%) | |
| Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate) | ||||
| Global (0-120horas) 0-24horas 25-120horas | 67,7 86,0 71,5 | 47,8 73,2 51,2 | 19,9 12,7 20,3 | (14,0, 25,8) (7,9, 17,6) (14,5, 26,1) |
| MEDIDAS INDIVIDUALES | ||||
| Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate) | ||||
| Global (0-120horas) 0-24horas 25-120horas | 71,9 86,8 76,2 | 49,7 74,0 53,5 | 22,2 12,7 22,6 | (16,4, 28,0) (8,0, 17,5) (17,0, 28,2) |
| Sin náuseas significativas (EAV máxima <25mm en una escala de 0-100mm) | ||||
| Global (0-120horas) 25-120horas | 72,1 74,0 | 64,9 66,9 | 7,2 7,1 | (1,6, 12,8) (1,5, 12,6) |
*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni quimioterapia concomitante, los cuales fueron incluidos en el análisis primario de cociente de posibilidades y modelos logísticos.
† Sólo un paciente en el régimen de aprepitant tuvo datos en la fase aguda y se excluyó de los análisis de fase retardada y general; sólo un paciente en el régimen estándar tuvo datos en la fase retardada y se excluyó del análisis de fase aguda y general.
El tiempo estimado hasta la primera emesis en el análisis combinado se representa en el gráfico Kaplan-Meier de la Figura1.
Figura1
Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que siguieron sin padecer emesis con el tiempo – Ciclo1
También se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia en cada uno de los 2ensayos individuales.
En los mismos 2ensayos clínicos, 851pacientes adultos continuaron en la extensión de Ciclos Múltiples hasta un máximo de 5ciclos adicionales de quimioterapia. La eficacia del régimen de aprepitant se mantuvo aparentemente durante todos los ciclos.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego con un total de 866pacientes adultos (864mujeres, 2varones) que estaban recibiendo quimioterapia, que incluía ciclofosfamida 750‑1.500mg/m2; o ciclofosfamida 500‑1.500mg/m2 y doxorrubicina (≤60mg/m2) o epirubicina (≤100mg/m2), se comparó aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) con el tratamiento estándar (placebo más ondansetrón 8mg por vía oral (dos veces en el día1 y cada 12horas en los días2y3) más dexametasona 20mg por vía oral en el día1).
La eficacia se basó en la evaluación de las medidas compuestas: respuesta completa (definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente durante el Ciclo1.
En la Tabla2 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.
Tabla2
Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo1
Quimioterapia moderadamente emetógena
| MEDIDAS COMPUESTAS | Régimen con aprepitant (N= 433) † % | Tratamiento estándar (N= 424) % | Diferencias* % (IC del 95%) | ||||
| Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate) | |||||||
| Global (0-120 horas) 0-24 horas 25-120 horas | 50,8 75,7 55,4 | 42,5 69,0 49,1 | 8,3 6,7 6,3 | (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0) | |||
| MEDIDAS INDIVIDUALES | |||||||
| Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate) | |||||||
| Global (0-120 horas) 0-24 horas 25-120 horas | 75,7 87,5 80,8 | 58,7 77,3 69,1 | 17,0 10,2 11,7 | (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) | |||
| Sin náuseas significativas (EAV máxima <25mm en una escala de 0-100mm) | |||||||
| Global (0-120 horas) 0-24 horas 25-120 horas | 60,9 79,5 65,3 | 55,7 78,3 61,5 | 5,3 1,3 3,9 | (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) | |||
*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por categoría de edad (<55años, ≥55años) ni por grupo del investigador, los cuales fueron incluidos en el análisis primario de cociente de posibilidades y modelos logísticos.
†Sólo un paciente en el régimen de aprepitant tuvo datos en la fase aguda y se excluyó de los análisis de fase retardada y general.
En el mismo ensayo clínico, 744pacientes adultos continuaron en la extensión de Ciclos Múltiples hasta un máximo de 3ciclos adicionales de quimioterapia. La eficacia del régimen de aprepitant se mantuvo aparentemente durante todos los ciclos.
En un segundo ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupo paralelo, el régimen de aprepitant se comparó con el tratamiento estándar en 848pacientes adultos (652mujeres, 196varones) que recibían un régimen de quimioterapia que incluía cualquier dosis vía intravenosa de oxaliplatino, carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, daunorubicina, doxorubicina; ciclofosfamida vía intravenosa (<1.500mg/m2); o citarabina vía intravenosa (>1g/m2). Los pacientes que recibían el régimen de aprepitant, estaban recibiendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluyendo 52% con cáncer de mama, 21% con algún cáncer de tipo gastrointestinal incluido cáncer colorrectal, 13% con cáncer de pulmón y 6% con algún cáncer de tipo ginecológico. El régimen de aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con el tratamiento estándar (placebo en combinación con ondansetrón 8mg vía oral (dos veces al día el día1, y cada 12horas los días2 y 3) más dexametasona 20mg vía oral el día1).
La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes variables primaria y secundaria más importantes: Sin vómitos en el periodo completo (0 a 120horas después de la quimioterapia), evaluación de la seguridad y tolerancia del régimen de aprepitant para las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) y respuesta completa (definida como sin vómitos y sin uso de tratamiento de rescate) en el periodo completo (0 a 120horas después de la quimioterapia). Además, se evaluó la ausencia de náuseas significativas en el periodo completo (0 a 120 horas después de la quimioterapia) como variable exploratoria, y en las fases aguda y retardada como análisis post-hoc.
En la Tabla3 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.
Tabla3
Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase en el ensayo 2 – Ciclo1 Quimioterapia moderadamente emetógena
| Régimen con aprepitant (N= 425) % | Tratamiento estándar (N= 406) % | Diferencias* % (IC del 95%) | ||
| Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate) | ||||
| Global (0-120horas) 0-24horas 25-120horas | 68,7 89,2 70,8 | 56,3 80,3 60,9 | 12,4 8,9 9,9 | (5,9, 18,9) (4,0, 13,8) (3,5, 16,3) |
| Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate) | ||||
| Global (0-120horas) 0-24horas 25-120horas | 76,2 92,0 77,9 | 62,1 83,7 66,8 | 14,1 8,3 11,1 | (7,9, 20,3) (3,9, 12,7) (5,1, 17,1) |
| Sin nauseas significativas (EAV máxima <25mm en una escala de 0‑100mm) | ||||
| Global (0-120horas) 0-24horas 25-120horas | 73,6 90,9 74,9 | 66,4 86,3 69,5 | 7,2 4,6 5,4 | (1,0, 13,4) (0,2, 9,0) (-0,7, 11,5) |
*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni región, los cuales fueron incluidos en el análisis primario utilizando modelos logísticos.
El beneficio del tratamiento en combinación de aprepitant en la población del ensayo total fue dirigido principalmente por los resultados observados en pacientes con bajo control con el régimen estándar como en mujeres, aunque los resultados fueron numéricamente mejores independientemente de la edad, tipo de tumor o sexo. La respuesta completa al régimen de aprepitant y al tratamiento estándar, respectivamente, se alcanzó en 209/324 (65%) y 161/320 (50%) en mujeres y 83/101 (82%) y 68/87 (78%) de varones.
Población pediátrica
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo en el que se incluyó a 302niños y adolescentes (de entre 6meses y 17años de edad) que recibieron quimioterapia moderada o altamente emetógena, el régimen de aprepitant se comparó con un régimen de control para la prevención de NVIQ. La eficacia del régimen de aprepitant se evaluó en un único ciclo (Ciclo1). A los pacientes se les dio la oportunidad de recibir aprepitant en abierto en ciclos posteriores (Ciclos2-6 opcionales); sin embargo, no se evaluó la eficacia en estos ciclos opcionales. El régimen de aprepitant para adolescentes de entre 12y 17años de edad (n=47) consistió en EMEND cápsulas de 125mg por vía oral el día1 y 80mg/día los días2 y3, en combinación con ondansetrón el día1. El régimen de aprepitant para niños de entre 6meses y menos de 12años de edad (n=105) consistió en EMEND polvo para suspensión oral 3,0mg/kg (hasta 125mg) por vía oral el día1 y2,0mg/kg (hasta 80mg) por vía oral los días2 y3, en combinación con ondansetrón el día1. El régimen de control en adolescentes de entre 12y 17años de edad (n=48) y niños de entre 6meses y menos de 12años de edad (n=102) consistió en placebo de aprepitant los días1,2 y3 en combinación con ondansetrón el día1. EMEND o placebo y ondansetrón se administraron 1hora y 30minutos antes del inicio de la quimioterapia, respectivamente. Se permitió dexametasona intravenosa como parte del régimen antiemético en pacientes pediátricos de ambos grupos de edad, a criterio del médico. Fue necesaria una disminución de la dosis de dexametasona (50%) en los pacientes pediátricos que recibieron aprepitant. No fue necesaria una disminución de la dosis en los pacientes pediátricos que recibieron el régimen de control. De los pacientes pediátricos, el 29% del régimen de aprepitant y el 28% del régimen de control utilizaron dexametasona como parte del régimen en el Ciclo1.
La actividad antiemética de EMEND se evaluó durante un periodo de 5días (120horas) después del inicio de la quimioterapia el día1. El criterio de valoración principal fue la respuesta completa en la fase retardada (de 25a 120horas después del comienzo de la quimioterapia) en el Ciclo1. En la tabla4 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.
Tabla4
Número (%) de pacientes pediátricos con respuesta completa y sin vómitos por grupo de tratamiento y fase – Ciclo1 (población por intención de tratar)
| Régimen de aprepitant n/m (%) | Régimen de control n/m (%) | |
| CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL | ||
| Respuesta completa* – Fase retardada | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| OTROS CRITERIOS DE VALORACIÓN PRE-ESPECIFICADOS | ||
| Respuesta completa* – Fase aguda | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Respuesta completa* – Fase global | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Sin vómitos§ – Fase global | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Respuesta completa = Sin vómitos, náuseas o arcadas improductivas y sin uso de medicación de rescate. †p<0,01 en comparación con el régimen de control ‡p<0,05 en comparación con el régimen de control §Sin vómitos = Sin vómitos, náuseas o arcadas improductivas n/m = Número de pacientes con la respuesta deseada/número de pacientes incluidos en el punto temporal. Fase aguda: de 0a 24horas después del inicio de la quimioterapia. Fase retardada: de 25a 120horas después del inicio de la quimioterapia. Fase global: de 0a 120horas después del inicio de la quimioterapia. | ||
El tiempo estimado hasta el primer vómito después del comienzo del tratamiento con quimioterapia fue mayor con el régimen de aprepitant (la mediana del tiempo estimado hasta el primer vómito fue 94,5horas) en comparación con el grupo del régimen de control (la mediana del tiempo estimado hasta el primer vómito fue 26,0horas) tal y como se representa en las curvas de Kaplan‑Meier de la Figura2.
Figura2
Tiempo hasta el primer episodio de vómitos desde el inicio de la administración de la quimioterapia - pacientes pediátricos en la fase global - Ciclo 1 (población por intención de tratar)
Un análisis de la eficacia en subpoblaciones en el Ciclo1 demostró que, independientemente de la categoría de edad, sexo, uso de dexametasona para la profilaxis antiemética y emetogenicidad de la quimioterapia, el régimen de aprepitant proporcionó un mejor control que el régimen de control con respecto a los criterios de valoración de la respuesta completa.
Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta disminuyen al aumentar la dosis.
Absorción
La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80mg y de 59% para la cápsula de 125mg. La concentración plasmática máxima media (Cmax) de aprepitant se alcanzó aproximadamente a las 4horas (tmax). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar de aproximadamente 800Kcal ocasionó un aumento de hasta el 40% en el AUC de aprepitant. Este aumento no se consideró clínicamente de interés.
La farmacocinética de aprepitant es no lineal en el intervalo de la dosis clínica. En adultos jóvenes sanos, el aumento en el AUC0-? fue un 26% mayor que proporcional a la dosis entre las dosis únicas de 80mg y 125mg administradas en estado posprandial.
Tras la administración oral de una dosis única de 125mg de EMEND el día1 y 80mg una vez al día los días2 y 3, el AUC0-24h (media±DE) fue 19,6±2,5?g?h/ml y 21,2±6,3?g?h/ml los días1 y 3, respectivamente. La Cmax fue 1,6±0,36 ?g/ml y 1,4±0,22?g/ml los días1 y 3, respectivamente.
Distribución
Aprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97%. La media geométrica del volumen aparente de distribución en el estado equilibrio (Vdee) es aproximadamente de 66litros en el ser humano.
Biotransformación
Aprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representa aproximadamente el 19% de la radiactividad plasmática durante 72horas después de una dosis única intravenosa de 100mg de [C14]-fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, lo que indica una importante presencia de metabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. El metabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19.
Eliminación
Aprepitant no se elimina inalterado en la orina. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través de excreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100mg de [C14]‑fosaprepitant, un profármaco de aprepitant a sujetos sanos, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en las heces.
El aclaramiento plasmático de aprepitant es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar la dosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72ml/min en el intervalo de la dosis terapéutica. La semivida terminal osciló entre aproximadamente 9 a 13horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125mg de aprepitant, la Cmax de aprepitant es un 16% superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25% inferior en las mujeres en comparación con los varones y su tmax se produce en aproximadamente el mismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en función del sexo.
Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no afecta a la farmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. De los datos disponibles no pueden extraerse conclusiones relativas a la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).
Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240mg de aprepitant a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis.
En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0-? de aprepitant total (no unido y unido a proteínas) disminuyó en un 21% y la Cmax disminuyó en un 32%, respecto a los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0-? de aprepitant total disminuyó en un 42% y la Cmax disminuyó en un 32%. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínas de aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC de aprepitant no unido farmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48horas después de la administración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0,2% de la dosis.
En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis no es necesario ajustar la dosis de EMEND.
Población pediátrica: Como parte de un régimen de 3días de duración, la dosis de aprepitant cápsulas (125/80/80 mg) en pacientes adolescentes (de entre 12y 17años de edad) logró un AUC0-24h por encima de 17µg•h/ml el día1 y concentraciones (Cmin) al final de los días2 y3 superiores a 0,4µg/ml en la mayoría de los pacientes. La concentración plasmática máxima media (Cmax) fue aproximadamente 1,3µg/ml el día1, alcanzándose a las 4horas aproximadamente. Como parte de un régimen de 3días de duración, la dosis de aprepitant polvo para suspensión oral (3/2/2 mg/kg) en pacientes de entre 6meses y menos de 12años de edad alcanzó un AUC0-24h superior a 17µg•h/ml el día1, con concentraciones (Cmin) al final de los días2 y3 por encima de 0,1µg/ml en la mayoría de los pacientes. La concentración plasmática máxima media (Cmax) fue aproximadamente 1,2µg/ml el día1, alcanzándose entre5 y7 horas.
Un análisis farmacocinético poblacional de aprepitant en pacientes pediátricos (de entre 6meses y 17años de edad) sugiere que el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de aprepitant.
Relación entre concentración y efecto
Usando un trazador altamente específico del receptor NK1, los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK1 de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Se predice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas en adultos con el régimen de 3días de EMEND proporcionan una ocupación superior al 95% de los receptores NK1 cerebrales.
Datos farmacéuticos - EMEND 125 MG
Hidroxipropilcelulosa (E‑463)
Lauril sulfato de sodio (E‑463)
Sacarosa
Lactosa (anhidra)
Óxido de hierro rojo (E‑172)
Estearil fumarato de sodio (E‑485)
Sobre sin abrir: 2años.
Tras la reconstitución: La suspensión oral se puede tener a temperatura ambiente (no a más de 30ºC) hasta 3 horas. También se puede conservar refrigerada (entre 2ºC y 8ºC) hasta 72 horas.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
Sobres de PET/aluminio/LLDPE.
Caja de un solo uso.
Cada caja contiene un sobre con el polvo para suspensión oral, un dispensador oral de 1ml y otro de 5ml (de polipropileno con un émbolo rematado con un anillo de silicona), una tapa y un vaso de mezcla (de polipropileno).
El contenido de cada sobre monodosis se debe suspender en 4,6ml de agua, dando una concentración final de 25mg por ml.
• Para más detalles sobre la preparación y la administración de la suspensión, ver el prospecto y las instrucciones para profesionales del sector sanitario para la preparación de la suspensión oral.
• Utilizar el dispensador oral de 5ml para medir 4,6ml de agua, que se añaden dentro del vaso de mezcla.
• Verter el contenido completo del sobre en los 4,6ml de agua y mezclar.
• Una vez mezclado, medir el volumen recomendado (dosis) de suspensión con el dispensador oral. Elegir el dispensador oral según la dosis. Usar el dispensador oral de 1ml si la dosis es 1ml o menos y usar el dispensador oral de 5ml si la dosis es más de 1ml. Administrar la dosis por vía oral. Si la dosis no se administra inmediatamente después de la medición, el dispensador oral lleno se puede tener refrigerado (entre 2°C y 8°C) durante un máximo de 72horas antes de su uso.
• Antes de su administración, la suspensión oral se puede tener a temperatura ambiente (no a más de 30ºC) hasta 3horas.
• Desechar la suspensión que sobre y los materiales que hayan estado en contacto con ella.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.