VYLOY 300 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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Forma farmacéutica
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RCP - VYLOY 300 MG
Vyloy, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores son positivos para Claudina (CLDN) 18.2 (ver sección 4.2).
El tratamiento debe ser prescrito, iniciado y monitorizado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Debe haber disponibilidad de recursos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad y/o reacciones anafilácticas.
Selección de pacientes
Los pacientes candidatos deben tener un tumor positivo para CLDN18.2 definido como la tinción de membrana por inmunohistoquímica CLDN18 de moderada a intensa en el ≥75% de células tumorales, evaluado con un IVD con marcado CE para la finalidad prevista correspondiente. Si no se dispone de un IVD con marcado CE, se debe utilizar una prueba validada alternativa.
Posología
Antes de la administración
Si un paciente experimenta náuseas y/o vómitos antes de la administración de zolbetuximab, los síntomas deben remitir a Grado ≤1 antes de administrar la primera perfusión.
Antes de cada perfusión de zolbetuximab, se debe medicar previamente a los pacientes con una combinación de antieméticos (p.ej., bloqueadores del receptor NK-1 y bloqueadores del receptor 5-HT3, así como otros medicamentos tal y como se indica).
Es importante medicar previamente con una combinación de antieméticos para el tratamiento de las náuseas y los vómitos, con el fin evitar la suspensión temprana del tratamiento de zolbetuximab (ver sección 4.4). Asimismo, se debe considerar medicar previamente con corticosteroides sistémicos según las guías de tratamiento locales, especialmente antes de la primera perfusión de zolbetuximab.
Dosis recomendada
La dosis recomendada se debe calcular en función del área de superficie corporal (ASC) para la dosis de carga de zolbetuximab y las dosis de mantenimiento según se indica en la Tabla1.
Tabla 1. Dosis de zolbetuximab recomendada según el ASC
| Dosis de carga única | Dosis de mantenimiento | Duración del tratamiento |
| En el Ciclo1, Día1a, 800mg/m2 por vía intravenosa Administrar zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina (ver sección5.1).b | Comienza 3 semanas después de la dosis de carga única, 600mg/m2 por vía intravenosa cada 3semanas o Comienza 2 semanas después de la dosis de carga única, 400mg/m2 por vía intravenosa cada 2semanas Administrar zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina (ver sección 5.1).b | Hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. |
a. La duración del ciclo de zolbetuximab se determina según la quimioterapia de base correspondiente (ver sección 5.1).
b. Consulte la ficha técnica de quimioterapia basada en platino o fluoropirimidina con respecto a la información sobre la dosificación para quimioterapia.
Modificaciones de dosis
No se recomienda reducir la dosis de zolbetuximab. Las reacciones adversas frente a zolbetuximab se tratan mediante la reducción de la velocidad de la perfusión, interrupción y/o suspensión, como se muestra en la Tabla2.
Tabla2. Modificaciones de dosis de zolbetuximab
| Reacción adversa | Gravedada | Modificación de dosis |
| Reacciones de hipersensibilidad | Reacción anafiláctica, sospecha de anafilaxia, Grado3 o 4 | Interrumpir la perfusión de inmediato y suspender permanentemente. |
| Grado2 | Interrumpir la perfusión hasta Grado ≤1, luego reanudar a una velocidad de perfusión reducidab para el resto de la perfusión. En la perfusión siguiente, medicar previamente con antihistamínicos y administrar según las velocidades de perfusión que se indican en la Tabla3. | |
| Reacción relacionada con la perfusión | Grado3 o 4 | Interrumpir la perfusión de inmediato y suspender permanentemente. |
| Grado2 | Interrumpir la perfusión hasta Grado ≤1, luego reanudar a una velocidad de perfusión reducidab para el resto de la perfusión. En la perfusión siguiente, medicar previamente con antihistamínicos y administrar según las velocidades de perfusión que se indican en la Tabla3. | |
| Náuseas | Grado2 o 3 | Interrumpir la perfusión hasta Grado ≤1, luego reanudar a una velocidad de perfusión reducidab para el resto de la perfusión. En la perfusión siguiente, administrar según las velocidades de perfusión que se indican en la Tabla3. |
| Vómitos | Grado4 | Suspender permanentemente. |
| Grado2 o 3 | Interrumpir la perfusión hasta Grado ≤1, luego reanudar a una velocidad de perfusión reducidab para el resto de la perfusión. En la perfusión siguiente, administrar según las velocidades de perfusión que se indican en la Tabla3. |
- La toxicidad se clasificó según los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión4.03 (NCI-CTCAE v4.03) donde Grado1 es leve, Grado2 es moderado, Grado3 es grave, Grado4 es potencialmente mortal.
- La reducción en la velocidad de perfusión se debe determinar según el criterio clínico del médico basado en la tolerabilidad del paciente, la gravedad de la toxicidad y la velocidad de perfusión tolerada con anterioridad (ver sección 4.4 para las recomendaciones de monitorización del paciente).
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes de ≥65 años de edad (ver sección5.2). Los datos disponibles sobre pacientes de 75años o más que recibieron zolbetuximab son limitados.
Insuficiencia renal
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCL] ≥60 a <90ml/min) o moderada (CrCL ≥30 a <60ml/min). No se ha establecido ninguna recomendación en cuanto a la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL ≥15 a <30ml/min) (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [BT]≤límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST]>LSN o BT>1 a 1,5×LSN y cualquier AST). No se ha establecido ninguna recomendación en cuanto a la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (BT>1,5a3×LSN y cualquier AST) o grave (BT>3a10×LSN y cualquier AST) (ver sección 5.2).
Población pediátrica
El uso de zolbetuximab en la población pediátrica en el tratamiento del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica no es apropiado.
Forma de administración
Zolbetuximab se administra por vía intravenosa. La dosis recomendada se administra mediante perfusión intravenosa durante al menos 2horas. El medicamento no se debe administrar en forma de perfusión intravenosa rápida o bolo intravenoso.
Si zolbetuximab y la quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina se administran el mismo día, zolbetuximab se debe administrar primero.
Para ayudar a reducir las posibles reacciones adversas, se recomienda iniciar cada perfusión con una velocidad inferior durante 30-60minutos e ir aumentando gradualmente según la tolerancia durante el curso de la perfusión (ver Tabla3).
Si el tiempo de la perfusión supera el tiempo de conservación recomendado a temperatura ambiente (≤25°C durante 8horas desde el final de la preparación de la solución para perfusión), se debe desechar la bolsa para perfusión y preparar una nueva para continuar con la perfusión (ver sección 6.3 para consultar los tiempos de conservación recomendados).
Tabla3. Velocidades de perfusión recomendadas para la perfusión de zolbetuximab
| Dosis de zolbetuximab | Velocidad de perfusión | ||
| Primeros 30-60minutos | Tiempo de perfusión restanteb | ||
| Dosis de carga única (Ciclo1, Día1)a | 800mg/m2 | 75mg/m2/h | 150-300mg/m2/h |
| Dosis de mantenimiento | 600mg/m2 cada 3semanas | 75mg/m2/h | 150-300mg/m2/h |
| O | o | o | |
| 400mg/m2 cada 2semanas | 50mg/m2/h | 100-200mg/m2/h | |
a. La duración del ciclo de zolbetuximab se determina según la quimioterapia de base correspondiente (ver sección5.1).
b. Si no se producen reacciones adversas después de 30-60minutos, se puede aumentar la velocidad de perfusión según se tolere.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacción anafiláctica e hipersensibilidad a fármaco, en pacientes tratados con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina durante los estudios clínicos (ver sección 4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes durante y después de la perfusión con zolbetuximab (al menos 2horas o más si está indicado clínicamente) en busca de reacciones de hipersensibilidad con síntomas y signos que indiquen claramente anafilaxia (urticaria, tos persistente, sibilancia y sensación de opresión en la garganta/cambios en la voz).
Las reacciones de hipersensibilidad se deben tratar según las modificaciones de dosis tal y como se recomienda en la Tabla2.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Se han producido reacciones relacionadas con la perfusión (RRPs) durante los estudios clínicos con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina (ver sección 4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión, incluidos náuseas, vómitos, dolor abdominal, hipersecreción salival, pirexia, molestia en el pecho, escalofríos, dolor de espalda, tos e hipertensión. Estos signos y síntomas suelen ser reversibles con la interrupción de la perfusión.
Las reacciones relacionadas con la perfusión se deben tratar según las modificaciones de dosis tal y como se recomienda en la Tabla2.
Náuseas y vómitos
En los estudios clínicos, las náuseas y los vómitos fueron las reacciones adversas gastrointestinales observadas más frecuentemente con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina (ver sección 4.8).
Para prevenir las náuseas y los vómitos, se recomienda un tratamiento previo con una combinación de antieméticos antes de cada perfusión de zolbetuximab (ver sección 4.2).
Se debe monitorizar y tratar a los pacientes durante y después de la perfusión utilizando tratamiento estándar, incluidos antieméticos o reposición de líquidos, según esté indicado clínicamente.
Las náuseas y los vómitos se deben tratar según las modificaciones de dosis tal y como se recomienda en la Tabla2.
Medidas de prevención antes de iniciar el tratamiento con zolbetuximab
Antes de iniciar el tratamiento con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, los médicos deben evaluar el riesgo individual de toxicidades gastrointestinales para el paciente. Es importante tratar de forma proactiva las náuseas y los vómitos para reducir el riesgo potencial a una menor exposición a zolbetuximab y/o a la quimioterapia.
Para prevenir las náuseas y los vómitos, se recomienda un tratamiento previo con una combinación de antieméticos antes de cada perfusión de zolbetuximab. Durante la perfusión, es importante monitorizar estrechamente a los pacientes y tratar las toxicidades gastrointestinales mediante interrupción de la perfusión y/o reducción de la velocidad de perfusión para minimizar el riesgo de reacciones adversas graves o suspensión temprana del tratamiento. Se debe monitorizar y tratar a los pacientes durante y después de la perfusión utilizando tratamiento estándar, incluidos antieméticos o reposición de líquidos, según esté indicado clínicamente.
Pacientes excluidos de los estudios clínicos
Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con síndrome de obstrucción parcial o completa de la salida gástrica, positividad en la prueba de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por hepatitis B o C activa conocida, enfermedad cardiovascular significativa (p.ej., insuficiencia cardiaca congestiva según la clasificación de la New York Heart Association de claseIII o IV, antecedentes de arritmias ventriculares significativas, intervalo QTc >450ms en hombres; >470ms en mujeres) o antecedentes de procesos metastáticos en el sistema nervioso central.
Información sobre excipientes
Este medicamento contiene 1,05mg y 3,15mg de polisorbato 80 en cada vial de 100mg y 300mg, respectivamente. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
Este medicamento no contiene sodio, sin embargo, se utiliza una solución para perfusión de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para la dilución de zolbetuximab antes de la administración y esto se debe tener en cuenta en el contexto de la ingesta diaria de sodio del paciente.
No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacción medicamentosa con zolbetuximab. Dado que zolbetuximab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se prevén interacciones medicamentosas metabólicas.
Mujeres en edad fértil
Como medida de precaución, se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo durante el tratamiento.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de zolbetuximab en mujeres embarazadas. No se observaron efectos adversos en un estudio sobre el desarrollo y la reproducción en animales con administración intravenosa de zolbetuximab a ratones gestantes durante la organogénesis (ver sección 5.3). Zolbetuximab solo se debe administrar a una mujer embarazada si el beneficio supera el riesgo potencial.
Lactancia
No hay datos sobre la presencia de zolbetuximab en la leche materna, los efectos en el lactante o en la producción de leche. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con zolbetuximab.
Fertilidad
No se han realizado estudios para evaluar el efecto de zolbetuximab en la fertilidad. Por lo tanto, se desconoce el efecto de zolbetuximab en la fertilidad femenina y masculina.
La influencia de zolbetuximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes con zolbetuximab fueron náuseas (77,2%), vómitos (66,9%), apetito disminuido (42%), neutropenia (30,7%), recuento de neutrófilos disminuido (28,4%), peso disminuido (21,9%), pirexia (17,4%), hipoalbuminemia (17,1%), edema periférico (13,9%), hipertensión (9%), dispepsia (7,8%), escalofríos (5,2%), hipersecreción salival (3,8%), reacción relacionada con la perfusión (3,2%) e hipersensibilidad a fármaco (1,6%).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 45% de los pacientes tratados con zolbetuximab. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron vómitos (6,8%), náuseas (4,9%), y apetito disminuido (1,9%).
El veinte por ciento de los pacientes suspendió permanentemente zolbetuximab por reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión de la dosis fueron vómitos (3,8%) y náuseas (3,3%).
Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis de zolbetuximab se produjeron en el 60,9% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción de la dosis fueron vómitos (26,6%), náuseas (25,5%), neutropenia (9,8%), recuento de neutrófilos disminuido (5,9%), hipertensión (3,2%), escalofríos (2,2%), reacción relacionada con la perfusión (1,6%), apetito disminuido (1,6%) y dispepsia (1,1%).
Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en dos estudios de fase2 y dos estudios de fase3 en 631pacientes que recibieron al menos una dosis de 800mg/m2 de zolbetuximab como dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento de 600mg/m2 cada 3semanas en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina. Los pacientes fueron expuestos a zolbetuximab con una mediana de duración de 174días (intervalo: 1 a 1791días).
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000a <1/100); raras (≥1/10000a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla4. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Neutropenia | Muy frecuente |
| Recuento de neutrófilos disminuido | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad a fármaco | Frecuente |
| Reacción anafiláctica | Poco frecuente | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipoalbuminemia | Muy frecuente |
| Apetito disminuido | ||
| Trastornos vasculares | Hipertensión | Frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | Vómitos | Muy frecuente |
| Náuseas | ||
| Dispepsia | Frecuente | |
| Hipersecreción salival | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia | Muy frecuente |
| Edema periférico | ||
| Escalofríos | Frecuente | |
| Exploraciones complementarias | Peso disminuido | Muy frecuente |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Reacción relacionada con la perfusión | Frecuente |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones de hipersensibilidad
En el análisis integrado de seguridad, se produjeron reacciones anafilácticas e hipersensibilidad a fármaco de todos los grados con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina con una frecuencia del 0,5% y el 1,6%, respectivamente.
Se produjeron reacciones anafilácticas e hipersensibilidad a fármaco graves (Grado3) con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina con una frecuencia del 0,5% y el 0,2%.
La reacción anafiláctica dio lugar a la suspensión permanente de zolbetuximab en el 0,3% de los pacientes. Se interrumpió la administración de dosis de zolbetuximab debido a hipersensibilidad a fármaco en el 0,3% de los pacientes. Se redujo la velocidad de perfusión de zolbetuximab o de la quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en el 0,2% de los pacientes debido a hipersensibilidad a fármaco.
Reacción relacionada con la perfusión
En el análisis integrado de seguridad, se produjeron RRP de todos los grados con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina con una frecuencia del 3,2%.
Se produjeron RRP graves (Grado3) en el 0,5% de los pacientes tratados con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina.
Las RRP dieron lugar a la suspensión permanente de zolbetuximab en el 0,5% de los pacientes y la interrupción de la dosis en el 1,6% de los pacientes. Se redujo la velocidad de perfusión de zolbetuximab o de la quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en el 0,3% de los pacientes debido a una RRP.
Náuseas y vómitos
En el análisis integrado de seguridad, se produjeron náuseas y vómitos de todos los grados con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina con una frecuencia del 77,2% y el 66,9%, respectivamente. Las náuseas y los vómitos se produjeron con mayor frecuencia durante el primer ciclo de tratamiento, pero su incidencia disminuyó en los ciclos posteriores de tratamiento. La mediana de tiempo hasta la aparición de náuseas y vómitos con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina fue de 1día en ambos casos. La mediana de duración de las náuseas y los vómitos fue de 3días y 1día, respectivamente, con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina.
Se produjeron náuseas y vómitos graves (Grado3) con zolbetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina con una frecuencia de 11,6% y 13,6%.
Las náuseas dieron lugar a la suspensión permanente de zolbetuximab en el 3,3% de los pacientes y la interrupción de dosis en el 25,5% de los pacientes. Los vómitos dieron lugar a la suspensión permanente de zolbetuximab en el 3,8% de los pacientes y la interrupción de dosis en el 26,6% de los pacientes. Se redujo la velocidad de perfusión de zolbetuximab o de la quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en el 9,7% de los pacientes debido a náuseas y en el 7,8% de los pacientes debido a vómitos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - VYLOY 300 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados a fármaco, código ATC: L01FX31
Mecanismo de acción
Zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/humano IgG1) dirigido contra la molécula de unión estrecha CLDN18.2. Los datos preclínicos indican que zolbetuximab se une de forma selectiva a líneas de células transfectadas con CLDN18.2 o las que expresan de forma endógena CLDN18.2. Zolbetuximab reduce las células CLDN18.2 positivas mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC, por sus siglas en inglés) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Se observó que los medicamentos citotóxicos aumentaban la expresión de CLDN18.2 en células cancerígenas humanas y mejoraban las actividades ADCC y CDC inducidas por zolbetuximab.
Efectos farmacodinámicos
Según los análisis de eficacia y seguridad de exposición-respuesta en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE HER2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores son positivos para CLDN18.2, no se esperan diferencias clínicamente significativas en la eficacia o seguridad entre dosis de 800/400mg/m2 de zolbetuximab cada 2semanas y de 800/600mg/m2 cada 3semanas.
Inmunogenicidad
Según un análisis agrupado de datos de dos estudios de fase3, la incidencia de inmunogenicidad general fue del 9,5% (46 de 485 pacientes en total tratados con 800/600mg/m² de zolbetuximab cada 3semanas en combinación con mFOLFOX6/CAPOX dieron positivo para anticuerpos antifármaco [AAFs]). La incidencia de anticuerpos neutralizantes fue del 3,3% (16 de 485 pacientes en total). Debido a la baja incidencia de AAF, el efecto de estos anticuerpos en la farmacocinética, seguridad y/o eficacia de zolbetuximab es incierto.
Eficacia clínica y seguridad
Adenocarcinoma gástrico o de la UGE
SPOTLIGHT (8951-CL-0301) y GLOW (8951-CL-0302)
La seguridad y eficacia de zolbetuximab en combinación con quimioterapia se evaluó en dos estudios de fase3, doble ciegos, aleatorizados y multicéntricos que incluyeron a 1072 pacientes cuyos tumores eran positivos para CLDN18.2, negativos para HER2, con adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico. La positividad de CLDN18.2 (definida como la tinción de membrana por inmunohistoquímica CLDN18 de moderada a intensa en el ≥75% de células tumorales) se determinó mediante inmunohistoquímica en muestras de tejido tumoral gástrico o de la UGE de todos los pacientes con el ensayo VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx que se realizaron en un laboratorio central.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir zolbetuximab en combinación con quimioterapia (n=283 en SPOTLIGHT, n=254 en GLOW) o placebo en combinación con quimioterapia (n=282 en SPOTLIGHT, n=253 en GLOW). Zolbetuximab se administró por vía intravenosa en una dosis de carga de 800mg/m2 (Día1 del ciclo1) seguida de dosis de mantenimiento de 600mg/m2 cada 3semanas en combinación con mFOLFOX6 (oxaliplatino, ácido fólico y fluorouracilo), o CAPOX (oxaliplatino y capecitabina).
Los pacientes del estudio SPOTLIGHT recibieron entre 1 y 12 tratamientos de mFOLFOX6 [85mg/m2 de oxaliplatino, 400mg/m2 de ácido fólico (leucovorina o equivalente local), 400mg/m2 de fluorouracilo administrado en bolo y 2400mg/m2 de fluorouracilo administrado como perfusión continua] administrado los Días 1, 15 y 29 en ciclos de 42días. Después de 12 tratamientos, los pacientes pudieron continuar con el tratamiento con zolbetuximab, 5-fluorouracilo y ácido fólico (leucovorina o equivalente local) a criterio del investigador, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes del estudio GLOW recibieron entre 1 y 8 tratamientos de CAPOX administrado el Día1 (130mg/m2 de oxaliplatino) y los Días1 a 14 (1000mg/m2 de capecitabina) en ciclos de 21días. Después de 8tratamientos de oxaliplatino, los pacientes pudieron continuar con el tratamiento de zolbetuximab y capecitabina a criterio del investigador, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las características iniciales por lo general fueron similares entre estudios, a excepción de la proporción de pacientes asiáticos frente a no asiáticos en cada estudio.
En el estudio SPOTLIGHT, la mediana de edad fue de 61años (intervalo: 20 a 86); el 62% eran hombres; el 53% eran de raza caucásica, el 38% eran asiáticos; el 31% procedía de Asia y el 69% no procedía de Asia. Los pacientes tenían un estado funcional inicial de acuerdo a la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) inicial de 0 (43%) o 1 (57%). Los pacientes tenían un área de superficie corporal media de 1,7m2 (intervalo: 1,1 a 2,5). La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 56días (intervalo: 2 a 5366); 36% de los tumores eran de tipo difuso y el 24% eran intestinales; el 76% presentaba adenocarcinoma gástrico, el 24% presentaba adenocarcinoma de la UGE; el 16% presentaba enfermedad localmente avanzada y el 84% presentaba enfermedad metastásica.
En el estudio GLOW, la mediana de edad fue de 60años (intervalo: 21 a 83); 62% eran hombres; el 37% eran de raza caucásica, el 63% eran asiáticos; el 62% procedía de Asia y el 38% no procedía de Asia. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 (43%) o 1 (57%). Los pacientes tenían un área de superficie corporal media de 1,7m2 (intervalo: 1,1 a 2,3). La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 44días (intervalo: 2 a 6010); 37% de los tumores eran de tipo difuso y el 15% eran intestinales; el 84% presentaba adenocarcinoma gástrico, el 16% presentaba adenocarcinoma de la UGE; el 12% presentaba enfermedad localmente avanzada y el 88% presentaba enfermedad metastásica.
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada mediante los criterios RECIST v1.1 según un comité de revisión independiente (CRI). La variable secundaria de eficacia principal fue la supervivencia global (SG). Otras variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DDR) evaluadas mediante los criterios RECIST v1.1 por un CRI.
En el análisis primario (final de la SLP e intermedio de la SG), el estudio SPOTLIGHT mostró un beneficio estadísticamente significativo en la SLP (según la evaluación del CRI) y la SG para pacientes que recibieron zolbetuximab en combinación con mFOLFOX6, en comparación con pacientes que recibieron placebo en combinación con un tratamiento con mFOLFOX6. El HR de la SLP fue 0,751 (IC del 95%: 0,598; 0,942; p unilateral=0,0066) y el HR de la SG fue 0,750 (IC del 95%: 0,601; 0,936; p unilateral=0,0053).
El análisis actualizado de la SLP y final de la SG para SPOTLIGHT se presentan en la tabla 5 y las Figuras1 a 2 muestran las curvas de Kaplan-Meier.
En el análisis primario (final de la SLP e intermedio de la SG), el estudio GLOW mostró un beneficio estadísticamente significativo en la SLP (según la evaluación del CRI) y la SG para pacientes que recibieron zolbetuximab en combinación con CAPOX, en comparación con pacientes que recibieron placebo en combinación con el tratamiento de CAPOX. El HR de la SLP fue 0,687 (IC del 95%: 0,544; 0,866; p unilateral=0,0007) y el HR de la SG fue 0,771 (IC del 95%: 0,615; 0,965; p unilateral=0,0118).
El análisis actualizado de la SLP y final de la SG para GLOW se presentan en la tabla 5 y las Figuras3 a 4 muestran las curvas de Kaplan-Meier.
Tabla5. Resultados de eficacia en SPOTLIGHT y GLOW
| Variable | SPOTLIGHTa | GLOWb | ||
| Zolbetuximab con mFOLFOX6 n=283 | Placebo con mFOLFOX6 n=282 | Zolbetuximab con CAPOX n=254 | Placebo con CAPOX n=253 | |
| Supervivencia libre de progresión | ||||
| Número (%) de pacientes con eventos | 159 (56,2) | 187 (66,3) | 153 (60,2) | 182 (71,9) |
| Mediana en meses (IC del 95%)c | 11,0 (9,7; 12,5) | 8,9 (8,2; 10,4) | 8,2 (7,3; 8,8) | 6,8 (6,1; 8,1) |
| Hazard ratio (IC del 95%)d,e | 0,734 (0,591; 0,910) | 0,689 (0,552; 0,860) | ||
| Supervivencia global | ||||
| Número (%) de pacientes con eventos | 197 (69,6) | 217 (77,0) | 180 (70,9) | 207 (81,8) |
| Mediana en meses (IC del 95%)c | 18,2 (16,1; 20,6) | 15,6 (13,7; 16,9) | 14,3 (12,1; 16,4) | 12,2 (10,3; 13,7) |
| Hazard ratio (IC del 95%)d,e | 0,784 (0,644; 0,954) | 0,763 (0,622; 0,936) | ||
| Tasa de respuesta objetiva (TRO), Duración de la respuesta (DDR) | ||||
| TRO (%) (IC del 95%)f | 48,1 (42,1; 54,1) | 47,5 (41,6; 53,5) | 42,5 (36,4; 48,9) | 39,1 (33,1; 45,4) |
| Mediana de DDR en meses (IC del 95 %)f | 9,0 (7,5; 10,4) | 8,1 (6,5; 11,4) | 6,3 (5,4; 8,3) | 6,1 (4,4; 6,3) |
| Corte de los datos de SPOTLIGHT: 08-Sep-2023, mediana de tiempo de seguimiento de zolbetuximab en combinación con el grupo de mFOLFOX6 fue de 18,0 meses. Corte de los datos de GLOW: 12-Ene-2024, mediana de tiempo de seguimiento de zolbetuximab en combinación con el grupo de CAPOX fue de 20,6meses. Según la estimación de Kaplan-Meier. Los factores de estratificación fueron la región, el número de zonas metastásicas, gastrectomía previa según tecnología de respuesta interactiva e ID del estudio (SPOTLIGHT/GLOW). Según un modelo de riesgos proporcionales de Cox con tratamiento, región, número de órganos con zonas metastásicas, gastrectomía previa como las variables explicativas e ID del estudio (SPOTLIGHT/GLOW). Según la evaluación del CRI y las respuestas no confirmadas. | ||||
Un análisis de eficacia combinado de SPOTLIGHT y GLOW de la SG final y la SLP actualizada dio como resultado una mediana de SLP (según la evaluación del CRI) de 9,2meses (IC del 95%: 8,4; 10,4) para zolbetuximab en combinación con mFOLFOX6/CAPOX frente a 8,2meses (IC del 95%: 7,6; 8,4) para placebo con mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, IC del 95%: 0,610; 0,831] y una mediana de SG para zolbetuximab en combinación con mFOLFOX6/CAPOX de 16,4meses (IC del 95%: 15,0; 17,9) frente a 13,7meses (IC del 95%: 12,3; 15,3) para placebo con mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, IC del 95%: 0,672; 0,892].
Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión, SPOTLIGHT
Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia global, SPOTLIGHT
Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión, GLOW
Figura 4. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia global, GLOW
Los análisis exploratorios de subgrupos de eficacia para SPOTLIGHT y GLOW mostraron una diferencia en la SLP y la SG para pacientes de raza caucásica frente a asiáticos.
Para SPOTLIGHT, en los pacientes de raza caucásica, esto dio como resultado una SLP (según la evaluación del CRI) con un HR de 0,872 [IC del 95%: 0,653; 1,164] y un HR de la SG de 0,940 [IC del 95%: 0,718; 1,231] para zolbetuximab en combinación con mFOLFOX6 frente a placebo con mFOLFOX6. En los pacientes asiáticos, esto dio como resultado una SLP (según la evaluación del CRI) con un HR de 0,526 [IC del 95%: 0,354; 0,781] y un HR de la SG de 0,636 [IC del 95%:0,450; 0,899] para zolbetuximab en combinación con mFOLFOX6 frente a placebo con mFOLFOX6. Para GLOW, en los pacientes de raza caucásica, esto dio como resultado una SLP (según la evaluación del CRI) con un HR de 0,891 [IC del 95%: 0,622; 1,276] y un HR de la SG de 0,805 [IC del 95%: 0,579; 1,120] para zolbetuximab en combinación con CAPOX frente a placebo con CAPOX. En los pacientes asiáticos, esto dio como resultado una SLP (según la evaluación del CRI) con HR de 0,616 [IC del 95%: 0,467; 0,813] y un HR de la SG de 0,710 [ICdel95%:0,549;0,917] para zolbetuximab en combinación con CAPOX frente a placebo con CAPOX.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con zolbetuximab en todos los grupos de la población pediátrica en adenocarcinoma gástrico o de la UGE (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Después de la administración intravenosa, zolbetuximab mostró una farmacocinética proporcional a la dosis en dosis comprendidas entre 33mg/m2 y 1000mg/m2. Cuando se administra a razón de 800/600mg/m2 cada 3semanas, se alcanzó el estado estacionario a las 24semanas con una media (DE) de Cmax y AUCtau de 453 (82)µg/ml y 4125 (1169) día•µg/ml, respectivamente, basado en un análisis farmacocinético de la población. Cuando se administra a razón de 800/400mg/m2 cada 2semanas, se espera que el estado estacionario se alcance a las 22 semanas con una media (DE) de Cmax y AUCtau de 359 (68)µg/ml y 2758 (779) día•µg/ml, respectivamente, basado en un análisis farmacocinético de la población.
Distribución
El volumen de distribución medio en estado estacionario estimado de zolbetuximab fue 5,5l.
Biotransformación
Se prevé que zolbetuximab se catabolice en péptidos pequeños y aminoácidos.
Eliminación
El aclaramiento de zolbetuximab (CL) disminuyó con el tiempo, con una reducción máxima con respecto a los valores basales del 57,6%, lo que dio como resultado un aclaramiento medio en estado estacionario de la población (CLss) de 0,0117l/h. La semivida de zolbetuximab fue de 7,6 a 15,2días durante el tratamiento.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
El análisis farmacocinético de la población indica que la edad [intervalo: 22 a 83 años; el 32,2% (230/714) eran >65años, el 5,0% (36/714) eran >75años] no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de zolbetuximab.
Raza y sexo
Según el análisis farmacocinético de la población, no se identificaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zolbetuximab basadas en el sexo [el 62,3% hombres, el 37,7% mujeres] o la raza [el 50,1% caucásica, el 42,2% asiática, el 4,2% desconocida, el 2,7% otras y el 0,8% negra].
Insuficiencia renal
Según el análisis farmacocinético de la población utilizando datos de estudios clínicos en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE, no se identificaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zolbetuximab en pacientes con insuficiencia renal de leve (CrCL ≥60 a <90ml/min; n=298) a moderada (CrCL ≥30 a <60ml/min; n=109) según el CrCL estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault. Solo se ha evaluado zolbetuximab en un número reducido de pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL ≥15 a <30ml/min; n=1). Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave en la farmacocinética de zolbetuximab.
Insuficiencia hepática
Según el análisis farmacocinético de la población utilizando datos de estudios clínicos en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE, no se identificaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zolbetuximab en pacientes con insuficiencia hepática leve según la medición de BT y AST (BT≤LSN y AST>LSN, o BT>1a1,5×LSN y cualquier AST; n=108). Solo se ha evaluado zolbetuximab en un número reducido de pacientes con insuficiencia hepática moderada (BT>1,5a3×LSN y cualquier AST; n=4) y no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (BT>3a10×LSN y cualquier AST). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave en la farmacocinética de zolbetuximab.
Datos farmacéuticos - VYLOY 300 MG
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Vial sin abrir
4 años.
Solución reconstituida en el vial
Los viales reconstituidos se deben conservar a temperatura ambiente (≤25°C) hasta un máximo de 6horas. No congelarlos ni exponerlos a la luz solar directa. Desechar los viales con solución reconstituida sin usar cuando se supere el tiempo de almacenamiento recomendado.
Solución diluida en la bolsa de perfusión
Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida en la bolsa se debe administrar inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, la bolsa de perfusión preparada se debe almacenar:
- bajo refrigeración (entre 2°C y 8°C) no más de 24horas, incluido el tiempo de perfusión, desde el final de la preparación de la bolsa de perfusión. No congelar.
- a temperatura ambiente (≤25°C) no más de 8horas, incluido el tiempo de perfusión, desde que se retira la bolsa de perfusión de la nevera.
No exponer a la luz solar directa. Deseche las bolsas de perfusión preparadas sin usar cuando se supere el tiempo de almacenamiento recomendado.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección6.3.
Vial deVyloy 100mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de vidrio de tipoI de 20ml con diseño de "blow-back" europeo, tapón de goma de bromobutilo gris con película de etileno-tetrafluoroetileno y sello de aluminio con una cápsula de cierre verde.
Vial deVyloy 300mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de vidrio de tipoI de 50ml con diseño de "blow-back" europeo, tapón de goma de bromobutilo gris con película de etileno-tetrafluoroetileno y sello de aluminio con una cápsula de cierre violeta.
Tamaños de envase de 100mg: una caja con 1 o 3viales.
Tamaño de envase de 300mg: una caja con 1vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
Instrucciones para la preparación y la administración
Reconstitución en vial monodosis
- Seguir los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos contra el cáncer.
- Utilizar la técnica aséptica adecuada para la reconstitución y la preparación de soluciones.
- Calcular la dosis recomendada en función del área de superficie corporal del paciente para determinar el número de viales necesarios.
- Reconstituir cada vialde la siguiente manera. Si es posible, dirigir el flujo deagua estéril para inyección (SWFI,por sus siglas en inglés)hacia las paredes del vial y no directamente hacia el polvo liofilizado:
- Vial de 100 mg: añadir lentamente 5 ml de SWFI para obtener 20 mg/ml dezolbetuximab
- Vial de 300 mg: añadir lentamente 15 ml de SWFI para obtener 20 mg/ml dezolbetuximab
- Girar lentamente cada vial hasta que el contenido esté completamente disuelto. Dejar que los viales reconstituidos se asienten. Inspeccionar visualmente la solución hasta que las burbujas desaparezcan. No agitar el vial.
- Inspeccionar visualmente la solución para detectar partículas en suspensión o decoloración. La solución reconstituida debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla y sin partículas visibles. Desechar cualquier vial con partículas visibles o decoloración.
- La solución reconstituida de los viales, basada en la cantidad de dosis calculada, se debe añadir a la bolsa de perfusión inmediatamente. Este producto no contiene conservantes. Si no se utiliza inmediatamente, consultar la sección 6.3 para la conservación de los viales reconstituidos.
Dilución en bolsa de perfusión
- Retirar de los viales la cantidad de dosis calculada de solución reconstituida y transferirla a una bolsa de perfusión.
- Diluir con una solución para perfusión de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%). El tamaño de la bolsa de perfusión debe permitir suficiente diluyente para alcanzar una concentración final de 2mg/ml de zolbetuximab.
La solución para administración diluida de zolbetuximab es compatible con bolsas de perfusión intravenosa compuestas de polietileno (PE), polipropileno (PP), cloruro de polivinilo (PVC) con plastificante [di‑(2‑etilhexil) ftalato (DEHP) o trioctil trimelitato (TOTM)], copolímero de etileno propileno, copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA), copolímero de PP y estireno-etileno-butileno-estireno, o vidrio (frasco para administración) y vía de perfusión compuesta de PE, poliuretano (PU), PVC con plastificante [DEHP, TOTM o di(2-etilhexil) tereftalato], polibutadieno (PB), o PP modificado con elastómero con membranas de filtro en línea (tamaño del poro de 0,2μm) compuesto de polietersulfona (PES) o polisulfona.
- Mezclar la solución diluida invirtiéndola suavemente. No agitar la bolsa.
- Inspeccionar visualmente la bolsa de perfusión para detectar partículas en suspensión antes de usarla. La solución diluida no debe contener partículas visibles. No usar la bolsa de perfusión si se observan partículas en suspensión.
- Desechar todo lo que quede sin usar en los viales monodosis.
Administración
- No administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
- Administrar la perfusión inmediatamente durante al menos 2horas mediante una vía intravenosa. No administrar en forma de perfusión rápida o bolo intravenoso.
No se han observado incompatibilidades con dispositivos cerrados de transferencia de fármacos de PP, PE, acero inoxidable, silicona (caucho/aceite/resina), poliisopreno, PVC o plastificante [TOTM], copolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), copolímero de metacrilato de metilo y ABS, elastómero termoplástico, politetrafluoroetileno, policarbonato, PES, copolímero acrílico, polibutileno tereftalato, PB o copolímero con EVA.
No se han observado incompatibilidades con el puerto central compuesto de caucho de silicona, aleación de titanio o PVC con plastificante [TOTM].
- Durante la administración, se recomienda utilizar filtros en línea (tamaño del poro de 0,2μm con los materiales enumerados anteriormente).
- Si no se administra inmediatamente, consultar la sección 6.3 para el almacenamiento de la bolsa de perfusión preparada.
Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.