SPEVIGO 450 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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Forma farmacéutica
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RCP - SPEVIGO 450 MG
Spevigo está indicado para el tratamiento de los brotes de psoriasis pustulosa generalizada (PPG) en adultos y adolescentes a partir de los 12años de edad como monoterapia.
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel.
El tratamiento se puede iniciar con la jeringa precargada como inyección subcutánea para el tratamiento de mantenimiento de la PPG (ver ficha técnica de Spevigo 150mg y 300mg solución inyectable en jeringa precargada) o con una dosis intravenosa de espesolimab para el tratamiento de un brote de PPG.
Posología
La dosis recomendada, para el tratamiento de los brotes de PPG en adultos y adolescentes a partir de los 12años de edad y con un peso de al menos 40kg, es una dosis única de 900mg (dos viales de 450mg) administrada en forma de perfusión intravenosa. Si los síntomas del brote persisten, se puede administrar otra dosis adicional de 900mg una semana después de la dosis inicial.
Spevigo no se ha estudiado en pacientes con un peso inferior a 40kg. Teniendo en cuenta el modelo y simulación farmacocinéticos, la dosis recomendada en adolescentes a partir de los 12años de edad con un peso ≥30 y <40kg es una dosis única de 450mg (un vial de 450mg) administrada en forma de perfusión intravenosa (ver sección5.2). Si los síntomas del brote persisten, se puede administrar otra dosis adicional de 450mg (un vial de 450mg) una semana después de la dosis inicial.
Los datos clínicos sobre el tratamiento de los brotes posteriores son muy limitados (ver sección4.4).
Los datos clínicos sobre el uso concomitante de otros tratamientos de la PPG con espesolimab son limitados. Espesolimab no se debe utilizar en combinación con otros tratamientos de la PPG, p.ej., inmunosupresores sistémicos, para tratar un brote (ver las secciones4.4 y 4.5).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia renal o hepática
No se ha estudiado formalmente espesolimab en estas poblaciones de pacientes. En general, no se espera que estos trastornos tengan un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales y no se considera necesario ajustar la dosis.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de espesolimab en niños menores de 12años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Este medicamento es solo para perfusión intravenosa. No se debe administrar en forma de inyección intravenosa rápida o bolo.
Tras la dilución con una solución inyectable con 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio, se administra en forma de perfusión intravenosa continua a través de una vía intravenosa que contiene un filtro estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2µm) durante 90minutos. No se debe administrar ninguna otra perfusión en paralelo a través del mismo acceso intravenoso.
En caso de que la perfusión se ralentice o se interrumpa temporalmente, el tiempo total de perfusión (incluido el tiempo de parada) no debe ser superior a 180minutos (ver sección4.4).
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Infecciones
Espesolimab puede aumentar el riesgo de infecciones (ver sección4.8).
En pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente, se deben tener en cuenta los posibles riesgos y los beneficios clínicos esperados del tratamiento antes de prescribir espesolimab. No se debe iniciar el tratamiento con espesolimab en pacientes con cualquier infección activa clínicamente importante hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente. Se debe indicar a los pacientes que consulten a un médico si aparecen signos o síntomas de infección clínicamente importante después del tratamiento con espesolimab.
Evaluación de la tuberculosis previa al tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento con espesolimab, se debe evaluar a los pacientes para descartar una infección tuberculosa. Espesolimab está contraindicado en pacientes con infección tuberculosa activa (ver sección4.3).
Se debe considerar el tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con espesolimab en pacientes con tuberculosis latente, antecedentes de tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa en los que no se puede confirmar un curso adecuado del tratamiento. Después del tratamiento con espesolimab, se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas de tuberculosis activa.
Hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión
Se pueden producir hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión con anticuerpos monoclonales como espesolimab. La hipersensibilidad puede incluir reacciones inmediatas como la anafilaxia y reacciones retardadas como la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluidas reacciones anafilácticas, en pacientes tratados con espesolimab (ver sección 4.8).
Si un paciente presenta signos de anafilaxia u otra hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con espesolimab y se debe iniciar el tratamiento adecuado (ver sección4.3).
Si un paciente presenta hipersensibilidad leve o moderada durante una perfusión intravenosa u otras reacciones relacionadas con la perfusión, se debe interrumpir el tratamiento y se debe considerar administrar el tratamiento médico adecuado (p.ej., antihistamínicos y/o corticosteroides sistémicos). Tras la resolución de la reacción, se puede reiniciar la perfusión a una velocidad de perfusión más lenta con un aumento gradual hasta completar la perfusión (ver sección4.2).
Uso en pacientes con un brote repentino de PPG potencialmente mortal
No hay experiencia en el uso de espesolimab en pacientes con un brote repentino de PPG
potencialmente mortal o un brote que precisa tratamiento en cuidados intensivos.
Uso concomitante con otros tratamientos para la PPG
No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad y eficacia de espesolimab en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos (ver sección4.5). En el estudio clínico para el tratamiento de los brotes de PPG, se aplicó un periodo de lavado para la mayoría de los demás tratamientos (biológicos u otros tratamientos inmunomoduladores sistémicos), mientras que algunos se interrumpieron antes de iniciar el tratamiento con espesolimab sin que fuera necesario un periodo de lavado (metotrexato, ciclosporina, retinoides o tratamientos tópicos) (ver sección5.1).
No se recomienda el uso concomitante de otros inmunosupresores con espesolimab. Al iniciar el tratamiento con espesolimab se deben suspender otros tratamientos para la PPG y no se deben utilizar de forma concomitante (p.ej., con inmunosupresores sistémicos) para tratar el brote.
Retratamiento
Se dispone de datos muy limitados sobre la eficacia y la seguridad del retratamiento con espesolimab para un nuevo brote posterior. En Effisayil1, cinco pacientes recibieron retratamiento por un nuevo brote posterior y fueron objeto de seguimiento durante un mínimo de 8semanas.
Inmunizaciones
Se desconoce si espesolimab afecta a la eficacia de las vacunas.
No se dispone de datos sobre la posible transmisión secundaria de infecciones por vacunas de microorganismos vivos en pacientes que reciben espesolimab (ver sección4.5). El intervalo entre las vacunas de microorganismos vivos y el inicio del tratamiento con espesolimab debe ser de al menos 4semanas. No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos durante al menos 16semanas después del tratamiento con espesolimab.
Para más información sobre la vacunación antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento para la PPG, ver ficha técnica de Spevigo 150mg solución inyectable en jeringa precargada.
Neuropatía periférica
Se desconoce la posibilidad de aparición de neuropatía periférica con espesolimab. Se han notificado casos de neuropatía periférica en ensayos clínicos con espesolimab. Los médicos deben vigilar la aparición de síntomas potencialmente indicativos de neuropatía periférica de reciente aparición.
Excipientes con efecto conocido
Polisorbatos
Este medicamento contiene 3mg de polisorbato20 en cada vial de 7,5ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».
No se han realizado estudios de interacciones. En pacientes con PPG, son improbables las interacciones mediadas por citocinas entre espesolimab y los sustratos de varias enzimas CYP.
No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos al mismo tiempo que espesolimab (ver sección4.4).
La experiencia del uso concomitante de espesolimab con inmunosupresores en pacientes con PPG es limitada (ver sección4.4).
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de espesolimab en mujeres embarazadas. Los estudios preclínicos que utilizan un anticuerpo monoclonal anti-IL36R específico de ratón sustitutivo no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Se sabe que la inmunoglobulina (IgG) humana atraviesa la barrera placentaria. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de espesolimab durante el embarazo.
Lactancia
No se dispone de datos sobre la excreción de espesolimab en la leche materna. En seres humanos, la excreción de anticuerpos IgG en la leche se produce durante los primeros días después del parto, y poco después disminuye a concentraciones bajas. Por consiguiente, se puede producir la transferencia de anticuerpos IgG a los recién nacidos a través de la leche durante los primeros días. En este breve periodo no se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Posteriormente, se puede utilizar espesolimab durante la lactancia si es necesario desde el punto de vista clínico. Si se interrumpe el tratamiento antes del último trimestre del embarazo, la lactancia puede iniciarse inmediatamente después del parto.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre el efecto de espesolimab en la fertilidad humana. Los estudios en ratones que utilizan un anticuerpo monoclonal anti-IL36R específico de ratón sustitutivo no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en cuanto a la fertilidad por el bloqueo del IL36R (ver sección5.3).
La influencia de Spevigo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son infecciones (17,1%), habiéndose notificado infección grave del tracto urinario en 1paciente (2,9%) (ver Descripción de determinadas reacciones adversas).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla1 se presenta una lista de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la Clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y la frecuencia según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacciones adversas | Frecuencias |
| Infecciones e infestaciones | Infeccióna) | Muy frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidadb) | No conocida |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito | Frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacciones en el lugar de inyección | Muy frecuentec) |
| Cansancio | Frecuente |
a) Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron infección del tracto urinario (frecuente) e infección de las vías respiratorias altas (muy frecuente).
b) Derivado de ensayos de extensión abiertos y de la experiencia poscomercialización.
c) No notificada en el ensayo Effisayil1.
Descripción de determinadas reacciones adversas
Infecciones
Durante el periodo controlado con placebo de 1semana en el ensayo Effisayil1, se notificaron infecciones en el 17,1% de los pacientes tratados con espesolimab en comparación con el 5,6% de los pacientes tratados con placebo. En el ensayo Effisayil1, se notificó una infección grave (infección del tracto urinario) en 1paciente (2,9%) en el grupo de espesolimab y en ningún paciente en el grupo placebo. Durante el periodo controlado con placebo de 48semanas en el ensayo Effisayil2, se notificaron infecciones en el 33,3% de los pacientes tratados con Spevigo y en el 33,3% de los pacientes tratados con placebo. En el ensayo Effisayil2, se notificaron infecciones graves en 3pacientes (3,2%) en el grupo de Spevigo y en ningún paciente en el grupo placebo.
Las infecciones observadas en los ensayos clínicos con espesolimab fueron generalmente de leves a moderadas, sin un patrón diferenciado con respecto al patógeno o al tipo de infección.
Hipersensibilidad
La hipersensibilidad comprende reacciones de hipersensibilidad sistémica inmediata, incluidas reacciones anafilácticas. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémica inmediata en ensayos de extensión abiertos y en la experiencia poscomercialización.
Reacciones en el lugar de inyección
Las reacciones en el lugar de inyección incluyen eritema, hinchazón, dolor, endurecimiento, calor, exfoliación, pápula, prurito, erupción cutánea y urticaria. Las reacciones en el lugar de inyección fueron generalmente de intensidad de leve a moderada.
Población pediátrica
Los datos disponibles en adolescentes son limitados. En el ensayo Effisayil2, se reclutaron 8pacientes adolescentes con PPG, de entre 14 y 17años de edad (ver sección5.1). En conjunto, el perfil de seguridad en adolescentes tratados con espesolimab (n=6) fue consistente con el observado en adultos y no se han identificado nuevos problemas de seguridad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
La dosis más alta de espesolimab administrada en los ensayos clínicos fue de 1200mg por vía intravenosa o por vía subcutánea. Las reacciones adversas observadas en sujetos que recibieron dosis únicas o repetidas de hasta 1200mg fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de espesolimab.
En caso de sobredosis, se recomienda supervisar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar un tratamiento sintomático cuando proceda.
Propiedades farmacológicas - SPEVIGO 450 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de interleucinas, código ATC: L04AC22
Mecanismo de acción
Espesolimab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulinaG1 (IgG1) humanizado que bloquea la señalización del receptor de la interleucina36 (IL36R) humano. La unión de espesolimab al IL36R impide su activación subsiguiente por sus ligandos (IL36α, β y γ) y la activación anterógrada de vías proinflamatorias.
Efectos farmacodinámicos
Después del tratamiento con espesolimab por vía intravenosa en pacientes con PPG, se observaron niveles reducidos de proteína C-reactiva (PCR), interleucina (IL6), citocinas mediadas por linfocitos T helper (Th1/Th17), marcadores de inflamación mediada por queratinocitos, mediadores neutrofílicos y citocinas proinflamatorias en el suero y en la piel en la semana 1 en comparación con los niveles basales, que se asociaron a una disminución de la gravedad clínica. Estas reducciones de los biomarcadores se hicieron más pronunciadas en la última medición en la semana 8 en el ensayo Effisayil 1.
Eficacia clínica y seguridad
Effisayil1 (1368-0013)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Effisayil1) para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de espesolimab en pacientes adultos con brotes de psoriasis pustulosa generalizada (PPG), diagnosticada conforme a los criterios de la Red Europea de Expertos en Psoriasis Rara y Grave (ERASPEN, por sus siglas en inglés), independientemente del estado de la mutación del IL36RN. Los pacientes fueron aleatorizados si tenían un brote de PPG de intensidad de moderada a grave, definido por una puntuación total de la Evaluación Global de la Psoriasis Pustulosa Generalizada por el Médico (GPPGA, por sus siglas en inglés) (que varía entre 0 [sin lesiones] y 4 [grave]) de al menos 3 (moderada), la presencia de pústulas activas (de nueva aparición o empeoramiento de las pústulas), una subpuntuación de pústulas del GPPGA de al menos2 (leve), al menos el5% de la superficie corporal cubierta con eritema y pústulas. Los pacientes tenían que interrumpir el tratamiento sistémico y tópico para la PPG antes de la aleatorización (ver tabla2). Se excluyó del estudio a los pacientes con un brote potencialmente mortal inmediato de PPG o que requerían tratamiento de cuidados intensivos.
Tabla 2: Tiempo mínimo entre la interrupción de los medicamentos restringidos para el tratamiento de la PPG y la aleatorización (Effisayil1)*
| Duración del periodo de lavado | Medicamentos o clase de medicamentos |
| 2meses | Adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, secukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, productos en investigación para el tratamiento de la psoriasis (no biológicos) |
| 6semanas | Etanercept |
| 30días | Tratamientos inmunomoduladores sistémicos (p.ej., corticoesteroides**, ciclofosfamida), tofacitinib, apremilast, otros tratamientos sistémicos para la psoriasis (p.ej., fumaratos), cualquier dispositivo o producto en investigación (excepto productos para la psoriasis), fotoquimioterapia (p.ej., PUVA), aféresis de adsorción de granulocitos-monocitos |
| 7días | Anakinra |
* No hubo inicio de los siguientes tratamientos 1semana antes de la aleatorización: fototerapia (p.ej., UVA, UVB), tratamiento tópico para la psoriasis o para cualquier otro trastorno de la piel (p.ej., corticosteroides tópicos, análogos de la vitaminaD tópicos, alquitrán, antralina, retinoides tópicos); no hubo inicio de tratamiento ni aumento escalonado de la dosis 2semanas antes de la aleatorización y tuvieron que interrumpirse los siguientes tratamientos antes de recibir la primera dosis de espesolimab: metotrexato, ciclosporina, retinoides.
** No hay restricciones para los corticoesteroides inhalados para tratar el asma o los corticosteroides en gotas administrados en el ojo o el oído.
La variable primaria del estudio fue la proporción de pacientes con una subpuntuación de pústulas del GPPGA de0 (que indica la ausencia de pústulas visibles) en la semana1 tras el tratamiento. La variable secundaria clave del estudio fue la proporción de pacientes con una puntuación total del GPPGA de0 o1 (piel sin lesiones o casi sin lesiones) en la semana1. Para los resultados de subpuntuación de pústulas del GPPGA de0 y para la puntuación total del GPPGA de0/1, se utilizó la imputación de no respuesta al tratamiento. Los casos en los que se requirió de uso de medicación de escape (tratamiento a elección del investigador en caso de empeoramiento de la enfermedad), de medicación de rescate (dosis única de 900mg de espesolimab por vía intravenosa) y para los datos faltantes se imputaron como no respuesta.
Se aleatorizó (2:1) a un total de 53pacientes para recibir una dosis intravenosa única de 900mg de espesolimab (n=35) o placebo (n=18). Los pacientes asignados a cualquiera de los grupos de tratamiento que seguían presentando síntomas de un brote en la semana1 eran aptos para recibir una dosis intravenosa única abierta de 900mg de espesolimab, de manera que 12pacientes (34%) del grupo de espesolimab recibieron una segunda dosis de espesolimab y 15pacientes (83%) del grupo placebo recibieron una dosis de espesolimab el día8. Además, 6pacientes (4 del grupo de espesolimab y 2 del grupo placebo) recibieron tratamiento con una dosis única de 900mg de espesolimab por vía intravenosa debido a la aparición de un nuevo brote después del día8.
La población del estudio estaba compuesta por un 32% de hombres y un 68% de mujeres. La media de edad era de 43años (intervalo: de 21 a 69años); el 55% de los pacientes eran asiáticos y el 45%, de raza blanca. La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio tenían una subpuntuación de pústulas del GPPGA de3 (43%) o4 (36%) y los pacientes tenían una puntuación total del GPPGA de3 (81%) o4 (19%). El 24,5% de los pacientes había recibido previamente tratamiento biológico para la PPG.
Variables primarias y secundarias para evaluar la eficacia
En la semana1, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que alcanzaron una subpuntuación de pústulas del GPPGA de0 (que indica la ausencia de pústulas visibles) y una puntuación total del GPPGA de0 o1 (piel sin lesiones o casi sin lesiones) en el grupo de espesolimab en comparación con el grupo placebo (ver tabla3).
Tabla 3: Subpuntuación de pústulas del GPPGA y puntuación total del GPPGA en la semana1 (Effisayil1)
| Placebo | Espesolimab 900mgi.v. | |
| Número de pacientes analizado | 18 | 35 |
| Pacientes que alcanzaron una subpuntuación de pústulas del GPPGA de0, n (%) | 1 (5,6) | 19 (54,3) |
| Valor de p* | 0,0004 | |
| Pacientes que alcanzaron una puntuación total del GPPGA de0 o1, n (%) | 2 (11,1) | 15 (42,9) |
| Valor de p* | 0,0118 | |
GPPGA = Evaluación global de la psoriasis pustulosa generalizada por el médico (por sus siglas en inglés); i.v. = por vía intravenosa
* Valor de p unilateral
Tanto para las variables primarias como secundarias claves, el efecto del tratamiento se observó en todos los pacientes independientemente del estado de la mutación del IL36RN.
Effisayil2 (1368-0027)
Un estudio de faseIIb aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Effisayil2) evaluó la eficacia y la seguridad de espesolimab administrado por vía subcutánea en pacientes adultos y adolescentes con antecedentes de PPG, diagnosticada conforme a los criterios de la ERASPEN, independientemente del estado de mutación de IL36RN, y con al menos dos brotes de PPG de intensidad entre moderada y grave en el pasado. Se asignó aleatoriamente a los pacientes si tenían una puntuación total del GPPGA de 0o1 en la selección y en la aleatorización. Los pacientes debían interrumpir el tratamiento sistémico y tópico para la PPG antes o en el momento de la aleatorización. Estos pacientes debían haber tenido antecedentes de brotes durante el tratamiento concomitante para la PPG o antecedentes de brotes tras la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con estos medicamentos concomitantes.
La variable primaria del estudio fue el tiempo transcurrido hasta el primer brote de PPG durante un periodo de 48semanas (definido por una subpuntuación de pústulas del GPPGA de ≥2 y un aumento de la puntuación total del GPPGA de ≥2 con respecto al valor inicial). La variable secundaria clave del estudio fue la aparición de al menos un brote de PPG durante el periodo de 48semanas. Otras variables secundarias en la semana48 fueron el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento en la escala de síntomas de la psoriasis (PSS, por sus siglas en inglés) y en el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI, por sus siglas en inglés), definido como un aumento de 4puntos en la puntuación total con respecto al valor inicial.
Se asignó aleatoriamente a un total de 123pacientes (1:1:1:1) para recibir uno de los cuatro tratamientos (ver tabla4).
Tabla4: Grupos de tratamiento en el ensayo Effisayil2
| Dosis de carga | Dosis posteriores | |
| espesolimab | 600mg por vía subcutánea | 300mg por vía subcutánea cada 4semanas |
| espesolimab | 600mg por vía subcutánea | 300mg por vía subcutánea cada 12semanas |
| espesolimab | 300mg por vía subcutánea | 150mg por vía subcutánea cada 12semanas |
| Placebo | tratamiento subcutáneo | tratamiento subcutáneo cada 4semanas |
La población del estudio estaba formada por un 38,2% de hombres y un 61,8% de mujeres. La edad media fue de 40,4(intervalo: de 14a75)años con 8(6,5%) pacientes adolescentes (2por grupo de tratamiento); el 64,2% de los pacientes eran asiáticos y el 35,8% eran de raza blanca. Los pacientes incluidos en el estudio tenían una subpuntuación de pústulas del GPPGA de 1(28,5%) o 0(71,5%), y los pacientes tenían una puntuación total del GPPGA de 1(86,2%) o 0(13,8%). En el momento de la aleatorización, el 74,8% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento sistémico para la PPG, que se interrumpió al inicio del tratamiento aleatorizado del estudio.
Aunque se estudiaron tres pautas posológicas en el ensayo Effisayil2, la pauta posológica recomendada para el tratamiento de mantenimiento de la PPG es una dosis subcutánea de carga de 600mg de espesolimab seguida de un tratamiento de 300mg por vía subcutánea administrado cada 4semanas (ver sección4.2). Los resultados explicados a continuación corresponden a la pauta posológica recomendada.
Los pacientes que experimentaron un brote fueron candidatos a recibir hasta dos dosis intravenosas abiertas de 900mg de espesolimab (ver sección4.2). Dos (6,7%) pacientes del grupo de espesolimab para la dosis recomendada y 15(48,4%) pacientes del grupo placebo recibieron tratamiento intravenoso para los brotes.
El tratamiento con la dosis recomendada de espesolimab en comparación con el placebo produjo una mejoría estadísticamente significativa basada en la variable primaria y en la variable secundaria clave (ver tabla5).
Tabla5: Tiempo hasta el primer brote de PPG y aparición de al menos un brote de PPG durante el periodo de 48semanas (Effisayil2)
| Placebo | Dosis recomendada de espesolimab | |
| Número de pacientes analizados, N | 31 | 30 |
| Pacientes con brotes de PPG, N(%)* | 16 (51,6) | 3 (10,0) |
| Cociente de riesgos instantáneos (RRI)** para el tiempo hasta el primer brote frente al placebo (IC del 95%) | 0,16 (0,05, 0,54) | |
| Valor de p*** | 0,0005 | |
| Diferencia del riesgo para la aparición de brotes de PPG frente al placebo (IC del 95%) | –39,0% (–62,1, –15,9) | |
| Valor de p**** | 0,0013 | |
* El uso de tratamiento intravenoso con espesolimab o del tratamiento de referencia pautado a criterio del investigador para tratar el empeoramiento de la PPG se consideró como la aparición de un brote de PPG.
** Modelo de regresión de Cox estratificado por el uso de medicación sistémica para la PPG en el momento de la aleatorización.
*** Prueba del orden logarítmico estratificada por el uso de medicación sistémica para la PPG en el momento de aleatorización, valor de p unilateral.
**** Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel tras imputación múltiple, estratificada por el uso de medicación sistémica para la PPG en el momento de la aleatorización, valor de p unilateral.
La eficacia de la dosis subcutánea recomendada de espesolimab en comparación con el placebo se observó poco después de la aleatorización y se mantuvo durante el periodo de 48semanas (ver figura1).
Figura1: Tiempo hasta el primer brote de PPG durante el periodo de 48semanas (Effisayil2)
Tanto para la variable primaria como para la variable secundaria clave, el efecto del tratamiento se observó para todos los pacientes independientemente del estado de mutación de IL36RN.
Un paciente adolescente del grupo placebo recibió el tratamiento de referencia recetado por el investigador para tratar el empeoramiento de la PPG y se consideró que presentaba un brote de PPG. Ningún paciente adolescente del grupo de la dosis recomendada de espesolimab experimentó un brote de PPG.
Tampoco se observó empeoramiento de la PPG en cuanto a las mediciones PSS y DLQI, como muestran los cocientes de riesgos instantáneos de 0,42 (IC del 95% 0,20, 0,91) para la PSS y de 0,26 (IC del 95% 0,11, 0,62) para el DLQI.
Inmunogenicidad
En pacientes con PPG tratados con espesolimab por vía intravenosa en el ensayo Effisayil1, el 46% de los pacientes desarrolló anticuerpos anti-fármaco (ADA). La mayoría de los sujetos con ADA también desarrolló anticuerpos neutralizantes. En el ensayo Effisayil2, tras dosis subcutáneas múltiples de espesolimab, el 41% de los pacientes desarrolló ADA. La mayoría de los sujetos con ADA también desarrolló anticuerpos neutralizantes.
El aclaramiento de espesolimab aumentó al aumentar los títulos de ADA.
Dado que la mayoría de los pacientes no experimentó un nuevo brote posterior en el ensayo Effisayil1, los datos sobre el retratamiento de pacientes con ADA (n=4) son limitados. Actualmente se desconoce si existe una correlación entre la presencia de ADA contra espesolimab y el mantenimiento de la eficacia para el tratamiento de los brotes. Tras la administración subcutánea de espesolimab en el ensayo Effisayil2, no se observó un efecto evidente de la presencia de ADA sobre la eficacia o la seguridad.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Spevigo en la población pediátrica menor de 12años en el tratamiento de la psoriasis pustulosa generalizada (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional basado en los datos recabados de sujetos sanos, pacientes con PPG y pacientes con otras enfermedades. Después de una única dosis intravenosa de 900mg, el AUC0-∞ (IC del 95%) y la Cmax (IC del 95%) estimados mediante el modelo farmacocinético poblacional en un paciente típico con PPG sin ADA fueron de 4750(4510, 4970)µg·día/ml y 238(218, 256)µg/ml, respectivamente. Después de una dosis subcutánea de carga de 600mg de espesolimab seguida de 300mg de espesolimab por vía subcutánea cada 4semanas, la concentración mínima media en equilibrio (CV%) varió entre 33,4µg/ml (37,6%) y 42,3µg/ml (43,0%).
Absorción
Tras la administración de una dosis subcutánea única de espesolimab en voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 5,5y7,0días después de la administración. Tras la administración subcutánea en el abdomen, la biodisponibilidad absoluta fue ligeramente superior a dosis más altas con valores estimados del 58%, 65% y 72% a dosis de 150mg, 300mg y 600mg, respectivamente. En base a los datos limitados, la biodisponibilidad absoluta en el muslo fue de aproximadamente el 85% después de una dosis subcutánea de 300mg de espesolimab.
Distribución
Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución típico en estado estacionario fue de 6,4l.
Biotransformación
No se ha caracterizado la ruta metabólica de espesolimab. Como anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, se espera que espesolimab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de rutas catabólicas de manera similar a la IgG endógena.
Eliminación
En el intervalo de dosis lineal (de 0,3 a 20mg/kg) y según el modelo farmacocinético poblacional, el aclaramiento de espesolimab (IC del 95%) en un paciente típico con PPG sin ADA con un peso corporal de 70kg fue de 0,184l/día. La semivida terminal fue de 25,5días.
Linealidad/No linealidad
Cuando se administró por vía intravenosa, espesolimab mostró una farmacocinética lineal con un aumento proporcional a la dosis en la exposición en intervalos de dosis única de entre 0,3y20mg/kg. Tanto el aclaramiento (Cl) como la semivida terminal fueron independientes de la dosis. Tras la administración de una dosis única subcutánea, la exposición a espesolimab aumentó de forma ligeramente superior a lo que se espera de un aumento proporcional a la dosis en todo el intervalo posológico de entre 150mg y 600mg debido a una biodisponibilidad ligeramente mayor con dosis altas.
Peso corporal
Las concentraciones de espesolimab fueron menores en sujetos con un peso corporal mayor y mayores en sujetos con un peso corporal menor. No se ha estudiado espesolimab en pacientes con PPG con un peso mayor de 164kg.
Teniendo en cuenta el modelo y simulación farmacocinéticos, la dosis recomendada en adolescentes a partir de los 12años de edad con un peso ≥30 y <40kg es la mitad de la dosis recomendada en adultos y adolescentes a partir de los 12años de edad y con un peso de al menos 40kg (ver sección4.2).
Se prevé que la exposición en pacientes con un peso ≥30 y <40kg que reciben la pauta posológica reducida sea similar a la observada en estudios de PPG.
Edad avanzada/sexo/raza
Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, la edad, el sexo y la raza no tienen efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de espesolimab.
Insuficiencia hepática y renal
Al igual que otros anticuerpos monoclonales, no se espera que espesolimab se elimine por vía hepática o renal. No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre la farmacocinética de espesolimab.
El análisis farmacocinético poblacional no identificó ningún efecto de la insuficiencia hepática leve ni de la insuficiencia renal leve o moderada en la exposición sistémica a espesolimab.
Población pediátrica
No se ha estudiado la farmacocinética de espesolimab en pacientes pediátricos menores de 14años.
La farmacocinética plasmática de espesolimab en adolescentes fue consistente con la observada en adultos.
Datos farmacéuticos - SPEVIGO 450 MG
Acetato de sodio trihidrato (E262)
Ácido acético glacial (E260) (para ajuste del pH)
Sacarosa
Hidrocloruro de arginina
Polisorbato20 (E432)
Agua para preparaciones inyectables
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
Vial sin abrir
3años.
Tras la apertura
Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento debe diluirse y administrarse inmediatamente.
Tras la preparación de la perfusión
Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida en condiciones de uso durante 24horas entre 2°C y 30°C.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las 24horas entre 2°C y 8°C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Durante el tiempo comprendido entre la preparación y el inicio de la administración, se debe proteger de la luz la solución para perfusión siguiendo los procedimientos locales habituales.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Antes de su uso, el vial sin abrir puede conservarse a temperaturas de hasta 30°C durante un máximo de 24horas si se conserva en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la apertura y la dilución del medicamento, ver sección6.3.
Concentrado de 7,5ml en un vial de vidrio incoloro de 10ml (vidrio de tipoI), con un tapón de goma recubierto y cápsula de aluminio plegable con disco de plástico azul.
Tamaño de envase de 2viales.
Este medicamento es compatible con equipos de perfusión compuestos de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP), polibutadieno y poliuretano (PUR) y con membranas de filtro en línea compuestas de polietersulfona (PES, neutra y con carga positiva) y poliamida con carga positiva (PA).
Instrucciones de manipulación
- Se debe inspeccionar visualmente el vial antes de su uso. Si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas grandes o de color, se debe desechar el vial.
- Spevigo es para un solo uso.
- Se debe utilizar una técnica aséptica para preparar la solución para perfusión:
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- Para la dosis recomendada de 900mg, extraiga y deseche 15ml de un recipiente de 100ml de solución inyectable con 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) y reemplácelos lentamente con 15ml de concentrado estéril de espesolimab (dos viales de 450mg/7,5ml).
- Para la dosis recomendada de 450mg, extraiga y deseche 7,5ml de un recipiente de 100ml de solución inyectable con 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) y reemplácelos lentamente con 7,5ml de concentrado estéril de espesolimab (un vial de 450mg/7,5ml).
- Mezcle suavemente la solución antes de usarla. La solución para perfusión de espesolimab diluida debe utilizarse inmediatamente.
- Spevigo no debe mezclarse con otros medicamentos. Se puede utilizar una vía intravenosa preexistente para la administración de la solución para perfusión de espesolimab diluida si se tiene en cuenta la información sobre compatibilidad anterior. La vía debe irrigarse con una solución inyectable con 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) antes de la perfusión y al final de la misma. No se debe administrar ninguna otra perfusión en paralelo a través del mismo acceso intravenoso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.