SPINRAZA 50 MG SOLUCION INYECTABLE
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Interacciones con
Restricciones
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
Última actualización del RCP
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - SPINRAZA 50 MG
El tratamiento con Spinraza únicamente debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de la atrofia muscular espinal (AME).
La decisión de tratar a un paciente se debe basar en una evaluación individualizada realizada por un experto que valore para ese paciente los beneficios esperados frente a los posibles riesgos del tratamiento con Spinraza. Los pacientes con hipotonía profunda e insuficiencia respiratoria al nacer, en los que no se ha estudiado Spinraza, puede que no presenten un beneficio clínicamente significativo debido a la deficiencia grave de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN, por sus siglas en inglés).
Posología
Hay dos pautas posológicas disponibles. Una pauta posológica baja de 12mg y una pauta posológica alta de 50/28mg. El tratamiento con Spinraza se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico.
Pauta posológica baja
Esta pauta se administra con una dosis de carga de 12mg los días0, 14, 28 y63 y, a partir de entonces, una dosis de mantenimiento de 12mg una vez cada 4meses.
Pauta posológica alta
Se debe administrar una dosis de carga de 50mg el día0 y el día14. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 28mg una vez cada 4meses.
Cambio de la pauta posológica baja a la pauta posológica alta
Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con Spinraza 12mg pueden pasar a la pauta posológica de 50/28mg con una dosis de carga de 50mg que se administrará al menos 4meses (+/–14días) después de la última dosis de 12mg. A partir de entonces, se debe administrar la dosis de mantenimiento de 28mg una vez cada 4meses.
Duración del tratamiento
Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.
Dosis olvidadas o retrasadas
Si se retrasa o se olvida una dosis de carga o de mantenimiento, se debe administrar Spinraza según el esquema que se muestra a continuación en la Tabla1 y la Tabla2 para las pautas posológicas de 12mg y 50/28mg, respectivamente.
Tabla1: Recomendaciones para las dosis retrasadas u olvidadas para la pauta posológica de 12mg
| Dosis retrasada u olvidada | Momento de la administración de la dosis |
| Dosis de carga | |
| Administrar la dosis de carga retrasada u olvidada lo antes posible manteniendo, al menos, un intervalo de 14días entre dosis; continuar con las dosis siguientes en los intervalos prescritos desde la última dosis. P.ej., si la tercera dosis de carga se administra 30días tarde, en el día58 (en lugar del día 28 según el esquema inicial), entonces la cuarta dosis de carga se debe administrar 35días después, en el día93 (en lugar del día63, según el esquema inicial) administrando la dosis de mantenimiento 4meses después. | |
| Dosis de mantenimiento | Momento de la administración de la dosis |
| >4 a <8 meses desde la última dosis | Administrar la dosis de mantenimiento retrasada lo antes posible; después administrar la siguiente dosis de mantenimiento según la fecha programada al inicio, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14días de diferencia*; |
| ≥8 a <16 meses desde la última dosis | Administrar la dosis omitida lo antes posible y luego la siguiente dosis 14días después*; |
| ≥16 a <40 meses desde la última dosis | Administrar la dosis olvidada lo antes posible y luego la siguiente dosis 14días después, seguida de una tercera dosis 14días después*; |
| ≥40 meses desde la última dosis | Administrar todas las dosis de carga en los intervalos prescritos (días0, 14, 28 y 63)*; |
| *Después de las recomendaciones anteriores, se debe administrar una dosis de mantenimiento 4meses después de la última dosis y repetirla cada 4meses. | |
Tabla2: Recomendaciones para las dosis retrasadas u olvidadas para la pauta posológica de 50/28mg
| Dosis retrasada u olvidada | Momento de la administración de la dosis |
| Segunda dosis de carga | |
| Si han transcurrido menos de 4,5meses desde la última dosis, administrar la dosis de carga de 50mg olvidada lo antes posible; administrar la dosis de mantenimiento de 28mg según la fecha programada originalmente, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14días de diferencia; a partir de entonces, administrar 28mg cada 4meses. Si han transcurrido entre 4,5 y menos de 8,5meses desde la última dosis, administrar la dosis de carga de 50mg olvidada lo antes posible; a continuación, administrar la dosis de mantenimiento de 28mg 14días después y, a partir de entonces, administrar la siguiente dosis de mantenimiento de 28mg cada 4meses. Si han transcurrido más de 8,5meses desde la última dosis, reiniciar el esquema. | |
| Dosis de mantenimiento | |
| <8meses desde la última dosis | Administrar la dosis olvidada lo antes posible; después administrar la siguiente dosis de mantenimiento según la fecha programada originalmente, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14días de diferencia; después administrar las siguientes dosis de mantenimiento cada 4meses a partir de entonces. |
| 8meses a <12meses desde la última dosis | Administrar la dosis retrasada lo antes posible; después administrar una dosis de mantenimiento adicional 14días más tarde; después administrar las siguientes dosis de mantenimiento cada 4meses a partir de entonces. |
| ≥12meses desde la última dosis | Reiniciar el esquema. |
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el uso de nusinersén en pacientes con insuficiencia renal. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal y se debe supervisar a estos pacientes de forma estrecha.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el uso de nusinersén en pacientes con insuficiencia hepática. Nusinersén no se metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P450 en el hígado; por lo tanto, es poco probable que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones4.5 y 5.2).
Forma de administración
Spinraza se administra por vía intratecal mediante punción lumbar.
El tratamiento lo deben administrar profesionales sanitarios con experiencia en la realización de punciones lumbares.
Spinraza se administra en inyección en bolo intratecal durante 1a 3minutos, utilizando una aguja de anestesia raquídea. No se debe administrar la inyección en áreas de la piel con signos de infección o inflamación. Se recomienda extraer el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente, equivalente al volumen de Spinraza a inyectar antes de la administración de Spinraza.
Puede ser necesario sedar al paciente para administrarle Spinraza, según indique su situación clínica. Se puede considerar el uso de la ecografía (u otras técnicas de imagen) para guiar la administración intratecal de Spinraza, especialmente en pacientes más jóvenes y en pacientes con escoliosis; consultar las instrucciones de uso del medicamento en la sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Procedimiento de punción lumbar
Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., aracnoiditis, cefalea, dolor de espalda y vómitos; ver sección4.8). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza. En caso de sospecha de aracnoiditis, se debe realizar una IRM para confirmar la aracnoiditis y el alcance de la inflamación. La identificación de aracnoiditis impide el uso del lugar de inyección hasta que se haya descartado la inflamación local.
Trombocitopenia y anomalías en la coagulación
Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza.
Toxicidad renal
Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales.
Hidrocefalia
En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con 12mg de nusinersén. A algunos pacientes se les implantó una válvula de derivación ventriculoperitoneal. Se debe considerar realizar una evaluación para detectar hidrocefalia en los pacientes con disminución del nivel de conciencia. En la actualidad, se desconocen los riesgos y los beneficios del tratamiento con nusinersén en pacientes portadores de una válvula de derivación ventriculoperitoneal, debiéndose considerar detenidamente la necesidad de mantener el tratamiento.
Excipientes
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por vial de 5ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Potasio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de potasio (39mg) por vial de 5ml; por lo que se considera esencialmente “exento de potasio”.
No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios in vitro indicaron que nusinersén no induce ni inhibe el metabolismo mediado por CYP450. Los estudios in vitro indican que la probabilidad de interacciones con nusinersén debido a la competición por la unión a proteínas plasmáticas o debido a la competición con los transportadores o inhibición de los mismos es baja.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de nusinersén en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de nusinersén durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si nusinersén/metabolitos se excreta en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con nusinersén tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
En los estudios de toxicidad realizados en animales no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras (ver sección 5.3). No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales sobre la fertilidad en humanos.
La influencia de nusinersén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas (RAM) más frecuentes asociadas a la administración de nusinersén mediante punción lumbar fueron cefalea, vómitos y dolor de espalda.
Experiencia con la administración de la pauta posológica de 12mg
La seguridad de Spinraza 12mg se evaluó en ensayos clínicos basados en dos estudios clínicos de fase3 en lactantes(CS3B) y niños(CS4) con AME junto con un estudio de fase2 en lactantes y niños con AME (CS7) y en estudios abiertos que incluyeron lactantes presintomáticos (CS5) genéticamente diagnosticados con AME y lactantes y niños con AME. En el estudio CS11 se incluyeron pacientes de inicio infantil y de inicio más tardío, incluyendo aquellos que habían completado los estudios CS3B, CS4 y CS12.
Un total de 385pacientes con AME fueron tratados con Spinraza 12mg o menos y el tiempo total de participación en el estudio osciló entre1 y 3940días (>10años) (mediana de 2388días).
Experiencia con la administración de la pauta posológica de 50/28mg
La seguridad de Spinraza en dosis de 50/28mg se evaluó en lactantes, niños y adultos con AME en los estudios SM203 y SM302 en pacientes con AME sintomática cuya edad oscilaba entre los 14días y los 65años en el momento de la primera dosis del estudio.
Un total de 128pacientes con AME fueron tratados con Spinraza 50mg o 28mg y el tiempo total de participación en el estudio osciló entre13 y 1521días (>4años) (mediana de 740,5días).
Tabla de reacciones adversas
La evaluación de la seguridad de nusinersén se basa en los datos de pacientes participantes en ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización. Las RAM asociadas a la administración de nusinersén se resumen en la Tabla3.
La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia:
Muy frecuentes (≥ 1/10)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Tabla3: Reacciones adversas asociadas a la administración de Spinraza
| Clasificación por órganos y sistemas MedDRA | Reacción adversa | Categoría de frecuencia, |
| Infecciones e infestaciones | Meningitis | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad* | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea** Meningitis aséptica Aracnoiditis | Muy frecuentes Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida |
| Trastornos gastrointestinales | Vómitos** | Muy frecuentes |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor de espalda** | Muy frecuentes |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia | Muy frecuentes |
*P.ej., angioedema, urticaria y erupción.
**Reacciones adversas consideradas relacionadas con el procedimiento de punción lumbar. Estas reacciones se pueden considerar manifestaciones del síndrome pospunción lumbar. Estas reacciones adversas se notificaron en CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza 12mg (n=84) en comparación con el control simulado.
Se han observado casos de hidrocefalia comunicante en el ámbito poscomercialización (ver sección4.4).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de nusinersén mediante punción lumbar. La mayoría de estas reacciones se notifican dentro de las 72horas siguientes al procedimiento. La incidencia y la gravedad de estos acontecimientos fueron coherentes con los acontecimientos esperados con la punción lumbar. En los ensayos clínicos de nusinersén no se han observado complicaciones graves de la punción lumbar, como infecciones graves.
Algunas reacciones adversas frecuentemente asociadas a la punción lumbar (p.ej., cefalea y dolor de espalda) no se pudieron evaluar en la población lactante expuesta a nusinersén debido a la limitada comunicación propia de ese grupo de edad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - SPINRAZA 50 MG
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para alteraciones del sistema músculo-esquelético, código ATC: M09AX07.
Mecanismo de acción
Nusinersén es un oligonucleótido antisentido (OAS) que aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del SMN2. Al unirse, el OAS desplaza los factores de corte y empalme, que normalmente suprimen el corte y empalme. El desplazamiento de estos factores produce la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm del SMN2, se puede traducir en su proteína SMN funcional de longitud completa.
La AME es una enfermedad neuromuscular progresiva debida a mutaciones en el cromosoma5q en el gen SMN1. Un segundo gen SMN2, localizado cerca del SMN1, es responsable de la producción de una pequeña cantidad de proteína SMN. La AME es un espectro clínico de la enfermedad en la que la gravedad de la enfermedad está vinculada a un número menor de copias del gen SMN2 y a una edad más temprana de inicio de los síntomas.
Neurofilamentos de cadena ligera en plasma (Nf-L)
Se determinaron los niveles de neurofilamentos de cadena ligera (Nf-L) en plasma, un marcador sanguíneo de lesión axonal, a niveles basales y en varios momentos del estudio SM203, en el que se evaluó la pauta posológica de 50/28mg en pacientes con AME de inicio infantil y de inicio más tardío.
Los niveles de Nf-L en plasma se redujeron más rápidamente en el grupo de 50/28mg en comparación con el grupo de 12mg, con una reducción del 88% desde el valor basal hasta el día64 en el grupo de 50/28mg, frente a una reducción del 77% en el grupo de 12mg (diferencia en los cocientes de las medias geométricas entre el grupo de 50/28mg y el grupo de 12mg: 49%; [p=0,0020] [Figura1]).
De manera similar, los pacientes sin tratamiento previo con AME de inicio más tardío presentaron reducciones del 66% en los niveles de Nf-L en plasma en el grupo de 50/28mg desde el valor basal hasta el día64, en comparación con una reducción del 42% en el grupo de 12mg (diferencia en los cocientes de las medias geométricas entre el grupo de 50/28mg y el grupo de 12mg: 42%; [p=0,0495]).
Figura1: ParteB del estudio SM203 en AME de inicio infantil: cociente de la media de mínimos cuadrados (LS) con respecto al valor basal (IC del 95%) de Nf-L en plasma por visita, según el análisis ANCOVA utilizando imputación múltiple (IM): ITT, conjunto simulado emparejado
El día64 es la variable secundaria para la comparación de 12mg frente a 50/28mg.
El día183 es la variable secundaria para la comparación del tratamiento simulado emparejado frente a 50/28mg.
Inmunogenicidad
La presencia de anticuerpos anti-medicamento (AAM) pareció disminuir el aclaramiento plasmático de Spinraza. No se han observado efectos discernibles de los AAM sobre Nf-L en plasma ni sobre las determinaciones de la función clínica en las pautas posológicas de Spinraza de 12mg y 50/28mg. Los AAM no tuvieron ningún efecto sobre la seguridad según lo medido por la incidencia de los acontecimientos adversos (AA), incluida la hipersensibilidad, la reacción anafiláctica y el angioedema.
Eficacia clínica y seguridad
Pacientes sintomáticos tratados con la pauta posológica de Spinraza 50/28mg
La parteB del estudio SM203 fue una evaluación aleatorizada y doble ciego de la seguridad y eficacia de nusinersén 50/28mg en pacientes con inicio infantil e inicio más tardío sin tratamiento previo. La parteB se diseñó para evaluar la eficacia en pacientes con inicio infantil del grupo de 50/28mg frente a un grupo de tratamiento simulado emparejado preespecificado del estudio CS3B. La pauta posológica de 12mg de la parteB del estudio SM203 aportó evidencias de apoyo, pero el estudio no tenía la potencia suficiente para detectar diferencias respecto a los tratamientos estadísticamente significativas entre los pacientes aleatorizados a 50/28mg y 12mg de nusinersén. La parteC fue una evaluación abierta de la seguridad y la eficacia en niños y adultos con AME de inicio infantil o más tardío que habían cambiado de la pauta de 12mg a la de 50/28mg.
Inicio infantil
En la parteB del estudio SM203, los pacientes con AME de inicio infantil (2copias del gen SMN2; aparición de los síntomas antes de los 6meses de edad) fueron aleatorizados en una proporción2:1 para recibir la pauta de 50/28mg o 12mg. Los análisis preespecificados emparejaron a 20 de los 37pacientes que recibieron el tratamiento simulado del estudio CS3B en función de las similitudes tanto en la duración de la enfermedad basal como en la puntuación de la prueba para niños de enfermedades neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND). La variable primaria fue el cambio en la puntuación en la escala CHOP INTEND el día183 en los pacientes con inicio infantil del grupo de 50/28mg en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B.
En la cohorte de inicio infantil del estudio SM203, los participantes fueron estratificados por edad al ser aleatorizados para crear grupos equilibrados de 50/28mg y 12mg. Se equilibraron las características demográficas basales clave (edad en el momento de la primera dosis, edad en el momento de la selección, edad al inicio de los síntomas, número de copias del gen SMN2 y función motora basal) entre el grupo de 50/28mg, el grupo de 12mg y el grupo de tratamiento simulado emparejado. En comparación con la población con inicio infantil del estudio CS3B, los pacientes incluidos en el estudio SM203 progresaban más rápidamente y se encontraban en una fase más avanzada de la enfermedad; estos pacientes llevaban menos tiempo de evolución de la enfermedad (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la selección) y tenían puntuaciones basales más bajas en la escala CHOP INTEND. El emparejamiento preespecificado con un subgrupo del grupo de control simulado del estudio CS3B ayudó a minimizar parte de este desequilibrio; sin embargo, la media (DE) basal de la duración de la enfermedad siguió siendo menor y la puntuación basal en la escala CHOP INTEND siguió siendo más baja en los grupos de 50/28mg y 12mg en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (Tabla4). Otras características demográficas basales clave (edad en el momento de la primera dosis, edad en el momento de la selección, edad al inicio de los síntomas, número de copias del gen SMN2 y función motora basal) estaban equilibradas entre el grupo de 50/28mg, el grupo de 12mg y el grupo de tratamiento simulado emparejado.
Tabla4: Características basales de los pacientes en la parteB del estudio SM203
| Características de los pacientes | Spinraza 50/28mg (n=50) | Spinraza 12mg (n=25) | Tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (n=20) |
| Mediana (intervalo) de edad basal en el momento de la primera dosis (semanas) | 18,4 (2 a 33) | 15,9 (3 a 31) | 22,2 (4 a 34) |
| Media de edad basal (DE) al inicio de los síntomas (semanas) | 7,5 (5,26) | 5,8 (4,44) | 8,8 (5,11) |
| Media basal (DE) de la duración de la enfermedad (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la selección) (semanas) | 9,6 (5,29) | 9,2 (6,11) | 11,1 (4,92) |
| Media basal (DE) en la escala CHOP INTEND (puntos) | 20,9 (10,23) | 19,9 (9,63) | 23,6 (5,84) |
En cuanto a la variable primaria, el cambio medio en la escala CHOP INTEND desde el valor basal hasta el día183 fue estadística y significativamente mayor en el grupo de 50/28mg (mejoría de 15,1puntos) en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado (empeoramiento de 11,1puntos) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de 26,19puntos [IC del 95%: 20,7; 31,7], p<0,0001).
El cambio en la escala CHOP INTEND desde el valor basal hasta el día302 fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg que en el grupo de 12mg según la diferencia en los rangos, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa según la prueba de rangos conjuntos (JRT, por sus siglas en inglés) (diferencia de la media de mínimos cuadrados en los rangos (1,00 [IC del 95%: –9,290; 11,299]; p=0,8484 según JRT). El cambio de la media de mínimos cuadrados desde el valor basal hasta el día302 en función del análisis ANCOVA con imputaciones múltiples fue numéricamente mayor en el grupo de 12mg: grupo de 50/28mg (mejoría de 19,6puntos), grupo de 12mg (mejoría de 21,6puntos; [IC del 95%; 16,5; 22,8]) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de –1,94 [7,77; 3,88]).
En un análisis complementario similar al de la variable primaria del estudio CS3B, el 60% de los pacientes del grupo de 50/28mg y el 44% de los pacientes del grupo de 12mg cumplieron la definición de respondedor de la sección2 del examen neurológico infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) (HINE-2) en el día302. El cambio en el hito motor de HINE-2 desde el valor basal hasta el día302 fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg (mejoría de 5,9puntos) en comparación con el grupo de 12mg (mejoría de 5,3puntos) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de 0,58 [1,89; 3,04]), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
En comparación con el grupo de tratamiento simulado, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes del grupo de 50/28mg cumplió la definición de respondedor de la sección2 de HINE (HINE-2) el día183 (58% frente a 0%; p<0,0001) (Tabla5).
Tabla5: Resultados motores en el grupo de 50/28mg frente al grupo de 12mg y en el grupo de 50/28mg frente al grupo de tratamiento simulado emparejado – parteB del estudio SM203: inicio infantil
| Parámetro de la eficacia | Grupo de Spinraza 50/28mg (n=50) | Grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (n=20) | Diferencias entre los grupos (IC del 95%) |
| CHOP-INTEND Media de mínimos cuadrados (IC del 95%) para la puntuación de rango del cambio desde el valor basal hasta el día183 Cambio de la media de mínimos cuadrados (IC del 95%) desde el valor basal hasta el día1831,2 | 42,9 (38,7; 47,2) 15,1 (12,4; 17,8) | 16,9 (10,1; 23,7) –11,1 (–15,9; −6,2) | 26,06 (17,94; 34,17) p<0,00013 26,1 (20,7; 31,7)2 |
| Respondedor de HINE-25 Proporción que alcanzó los criterios de respondedor de hitos motores el día183 | 29 (58%) | 0 (0%) | 58% (39,5; 71,8)4 p<0,0001 |
| Puntuación total de HINE-2 Media de mínimos cuadrados (IC del 95%) para la puntuación de rango del cambio desde el valor basal hasta el día183 Cambio de la media de mínimos cuadrados (IC del 95%) desde el valor basal hasta el día183 en la puntuación total de HINE-21,2 | 43,1 (39,0; 47,2) 3,7 (3,0; 4,4) | 16,5 (9,9; 23,0) –0,2 (–1,5; 1,0) | 26,67 (18,81; 35,53) p<0,00013 3,94 (2,46; 5,42)2 |
1ANCOVA e imputación múltiple aplicados.
2Diferencia de la media de mínimos cuadrados.
3Prueba de rangos conjuntos.
4Prueba exacta de Fisher.
5Definición de «respondedor»: en este análisis principal, un respondedor se define como un aumento≥2puntos [o puntuación máxima] en la capacidad para dar patadas, o un aumento≥1punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, ponerse de pie o caminar, y más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento.
El grupo de 50/28mg presentó una reducción del 29,9% en relación con el grupo de 12mg (p=0,2775) y una reducción nominalmente significativa desde un punto de vista estadístico del 68% en el riesgo de muerte o ventilación permanente en relación con el grupo de tratamiento simulado emparejado (p=0,0006). La mediana de tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente no se alcanzó en el grupo de 50/28mg, fue de 24,7semanas en el grupo de 12mg y de 19,1semanas en el grupo de tratamiento simulado emparejado. Se observaron resultados similares en la supervivencia global (Figura2).
Figura2: ParteB: AME de inicio infantil: curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente (acontecimientos adjudicados por el comité de adjudicación de las variables): ITT, conjunto simulado emparejado
Inicio más tardío
La parteB del estudio SM203 incluyó a 24pacientes con AME de inicio más tardío (la mayoría con 3copias del gen SMN2; inicio de los síntomas después de los 6meses de edad) que fueron aleatorizados en una proporción2:1 para recibir la pauta de 50/28mg (n=16) o la pauta de 12mg (n=8). Los análisis se preespecificaron para comparar la pauta de 50/28mg con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4. Los análisis no tenían la potencia estadística necesaria para detectar diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.
Las características demográficas basales del grupo de 50/28mg, el grupo de tratamiento emparejado y el grupo simulado emparejado estaban por lo general equilibradas, con la excepción de la edad en el momento de la primera dosis. La media (DE) de edad en el momento de la primera dosis fue de 6,1 (3,0)años para el grupo de 50/28mg, 5,7 (3,0)años para el grupo de 12mg y 5,13(1,8)años para el grupo de tratamiento simulado emparejado.
El cambio desde el valor basal hasta el día302 en la puntuación de la escala ampliada de la función motora de Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) (media de mínimos cuadrados [IC del 95%]) fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg (3,3[1,5; 5,0]) que en el grupo de 12mg (2,6[0,2; 5,1]) (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 0,63[–2,5; 3,8]; p=0,70). El cambio desde el valor basal hasta el día279 en la puntuación de HFMSE también fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg que en el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4 (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 3,2[0,2, 6,2]; p=0,037).
El cambio desde el valor basal hasta el día302 en la puntuación del módulo revisado de las extremidades superiores (revised upper limb module, RULM) (media de mínimos cuadrados [IC del 95%]) fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg (2,5[0,7; 4,2]) que en el grupo de 12mg (1,8[–0,8; 4,4]), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,66). El cambio desde el valor basal hasta el día279 en la puntuación del módulo RULM también fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28mg que en el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4 (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 1,7 [–0,2; 3,5]; p=0,076).
La parteC del estudio SM203 fue una cohorte abierta en la que participaron 40pacientes de entre 4 y 65años con 1-4copias del gen SMN2 que habían pasado de la pauta de 12mg a la de 50/28mg. Los pacientes recibieron una dosis de 50mg seguida de dos dosis de mantenimiento de 28mg (con 4meses de diferencia).
Dos pacientes (5%) presentaban un inicio infantil y 38(95%)pacientes presentaban un inicio más tardío. Dieciséis pacientes eran menores de 18años y 24pacientes eran mayores de 18años en el momento de recibir la dosis de carga de 50mg. La mediana de edad (intervalo) en el momento del inicio de los síntomas de la AME era de 24 (4 a 192)meses. La mediana de tiempo (intervalo) en la pauta terapéutica de Spinraza 12mg fue de 3,9años(1; 5). Veintiún pacientes (53%) podían caminar 15pasos de forma independiente al inicio del estudio.
Los participantes presentaron una mejora media en HFMSE de 1,8puntos [DE 3,99] desde el valor basal hasta el día302, con una mejora media de 2,3puntos [DE 3,95] en el subgrupo de los adultos (n=24). En general, el 53% de los pacientes (n=38) presentó un aumento en la puntuación de HFMSE desde el valor basal hasta el día302.
En el módulo RULM, los participantes presentaron una mejora media de 1,2puntos [DE 2,14] desde el valor basal hasta el día302, con una mejora de 0,9puntos [DE 1,89] en el subgrupo de los adultos. Entre los pacientes con oportunidad de mejora (una puntuación inferior a la máxima posible al inicio del estudio; n=26), el 62% presentó un aumento en la puntuación del módulo RULM desde el valor basal hasta el día302.
Pacientes sintomáticos tratados con la pauta posológica de Spinraza 12mg
Inicio infantil
El estudioCS3B(ENDEAR) fue un estudio de fase3, aleatorizado, doble ciego y con control simulado realizado en 121lactantes sintomáticos ≤ 7meses de edad, diagnosticados de AME (inicio de los síntomas antes de los 6meses de edad). El estudioCS3B se diseñó para evaluar el efecto de Spinraza en la función motora y la supervivencia. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir Spinraza 12mg (conforme a la pauta posológica aprobada) o el control simulado durante un periodo de tratamiento de 6 a 442días.
La mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos de AME era de 6,5semanas y 8semanas para los pacientes tratados con Spinraza 12mg y los pacientes tratados con el control simulado, respectivamente, presentando un 99% de los pacientes 2copias del gen SMN2 y, por lo tanto, con más probabilidades de desarrollar AME de tipo I. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 164,5días para los pacientes tratados con Spinraza y de 205días para los pacientes del control simulado. Las características basales de la enfermedad eran muy similares entre los pacientes tratados con Spinraza 12mg y los pacientes del control simulado, excepto que los pacientes tratados con Spinraza 12mg presentaban al inicio un porcentaje mayor —en comparación con los pacientes del control simulado— de respiración paradójica (89% frente a 66%), neumonía o síntomas respiratorios (35% frente a 22%), problemas de deglución o de alimentación (51% frente a 29%) y necesidad de ventilación asistida (26% frente a15%).
En el análisis final, un mayor porcentaje estadísticamente significativo de pacientes logró la definición de respondedor de hitos motores en el grupo de Spinraza 12mg (51 %) en comparación con el grupo de control simulado (0%) (p <0,0001) . Se evaluó el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente (≥16horas de ventilación al día de forma continuada durante >21días en ausencia de un acontecimiento reversible agudo o traqueostomía) como la variable primaria. Se observaron efectos estadísticamente significativos en la supervivencia sin acontecimientos, la supervivencia global, la proporción de pacientes que lograron la definición de respondedor de hitos motores y el porcentaje de pacientes con al menos una mejoría de 4puntos desde el valor basal en la puntuación obtenida en CHOP INTEND en los pacientes del grupo de Spinraza 12mg en comparación con los del grupo de control simulado (Tabla6).
En el grupo de eficacia, 18 pacientes (25%) del grupo de Spinraza 12mg y 12pacientes(32%) del grupo de control simulado necesitaron ventilación permanente. De estos pacientes, 6(33%) del grupo de Spinraza 12mg y 0(0%) del grupo de control simulado cumplieron los criterios definidos en el protocolo de respondedor de hitos motores.
Tabla6: Variables primarias y secundarias en el análisis final: estudioCS3B
| Parámetro de eficacia | Pacientes tratados con Spinraza 12mg | Pacientes tratados con el control simulado |
| Supervivencia | ||
| Supervivencia sin acontecimientos2 Número de pacientes que falleció o recibió ventilación permanente Razón de riesgos (IC del 95%) Valor p6 | 31 (39%) | 28 (68%) |
| 0,53 (0,32-0,89) p=0,0046 | ||
| Supervivencia global2 Número de pacientes que falleció Razón de riesgos (Hazard ratio) (IC del 95 %) Valor p6 | 13 (16%) | 16 (39%) |
| 0,37 (0,18-0,77) P=0,0041 | ||
| Función motora | ||
| Hitos motores3 Proporción que cumplió los criterios predefinidos de respondedor de hitos motores (sección 2 HINE)4,5 Proporción el día 183 Proporción el día 302 Proporción el día 394 Proporción con mejoría en la puntuación total de hitos motores Proporción con empeoramiento en la puntuación total de hitos motores | 37 (51 %)1 p <0,0001 41 % 45 % 54 % 49 (67 %) 1 (1 %) | 0 (0 %) 5 % 0 % 0 % 5 (14 %) 8 (22 %) |
| CHOP INTEND3 Proporción que alcanzó una mejoría de 4 puntos Proporción que alcanzó un empeoramiento de 4 puntos Proporción con alguna mejoría Proporción con algún empeoramiento | 52 (71 %) p <0,0001 2 (3 %) 53 (73 %) 5 (7 %) | 1 (3 %) 17 (46 %) 1 (3 %) 18 (49 %) |
1El estudio CS3B se interrumpió tras obtener un resultado positivo en el análisis estadístico de la variable primaria en el análisis intermedio (mayor porcentaje de pacientes estadísticamente significativo que logró la definición de respondedor de hitos motores en el grupo de Spinraza 12mg [41%] en comparación con el grupo de control simulado [0 %], p <0,0001).
2En el análisis final se evaluaron la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia global utilizando la población por intención de tratar (ITT, Spinraza 12mg n=80; control simulado n=41).
3En el análisis final se realizaron los análisis de la escala CHOP INTEND y de hitos motores utilizando el grupo de eficacia (Spinraza 12mg n=73; control simulado n=37).
4Se evaluó en la última visita del estudio realizada (día 183, día 302, día 394).
5De acuerdo con la sección2 del Examen neurológico infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): en este análisis principal, un respondedor se define como un aumento ≥ 2puntos [o puntuación máxima] en la capacidad de dar patadas, O un aumento ≥ 1punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar, Y más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento.
6Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada según la duración de la enfermedad.
La Figura3 muestra el grado de mejoría en la escala CHOP INTEND (cambio desde la puntuación basal en cada sujeto).
Figura3: Cambio en la escala CHOP INTEND desde el inicio hasta la última visita del estudio realizada (día183, día302, día394): estudio Endear/CS3B (grupo de eficacia)
Nota 1: Las barras más cortas en la línea 0 indican un valor de 0.
Nota 2: De los 110 pacientes del grupo de eficacia, 29 fallecieron (13 [18 %] del grupo de Spinraza y 16 [43 %] del grupo control) y 3 se retiraron por algún motivo que no era la muerte (2 [3 %] del grupo de Spinraza y 1 [3 %] del grupo control), por lo que no fueron incluidos en este análisis del grupo de eficacia.
Para permitir el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, al final del estudio CS3B, 89 pacientes (Spinraza: n = 65; grupo de control simulado: n = 24) fueron incluidos en el estudio CS11 (SHINE). El estudio CS11 es un estudio de extensión, abierto para pacientes con AME que previamente participaron en los otros estudios clínicos de Spinraza. En los pacientes aleatorizados a Spinraza en el estudio CS3B e incluyendo la extensión del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento entre 6 y 3043 días (mediana de 2443 días). En los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS3B y que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento entre 65 y 2520días (mediana de 2090días).
Se observaron mejoras en la función motora entre los pacientes del estudio CS3B que continuaron con Spinraza, así como entre los que iniciaron el uso de Spinraza en el estudio CS11 (Figura5), con el mayor beneficio observado en aquellos que iniciaron el tratamiento de manera más temprana. La mayoría de los pacientes estaban vivos en su última visita tras iniciar el tratamiento con Spinraza en el estudio CS3B o en el estudio CS11.
Los pacientes que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS3B tenían una mediana de edad de 5,5meses (intervalo entre 1,7 y 14,9meses). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza e incluyendo la extensión del tratamiento en el estudio CS11, la mediana del tiempo hasta la muerte o hasta la ventilación permanente fue de 1,4años. Al final del estudio CS11, 60 de 81pacientes (74%) estaban vivos y 41 de 81pacientes (51%) estaban vivos y
no cumplían la definición de ventilación permanente del estudio CS11. La puntuación total media de hitos motores de HINE-2 aumentó en5,3 (DE4,6; n=52) y la puntuación de CHOP INTEND aumentó en18,4 (DE14,7; n=38) puntos desde el inicio del tratamiento con Spinraza hasta la visita de seguimiento del día394 y2198, respectivamente
Los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS3B y que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11 tenían una mediana de edad de 17,8meses (intervalo entre 10,1 y 23,0 meses). Antes de iniciar el tratamiento con Spinraza, 12 de 24pacientes (50%) cumplían la definición de ventilación permanente del estudio CS11. La mediana del tiempo hasta la muerte o hasta la ventilación permanente fue de 2,76años tras el inicio del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11. Al final del estudio CS11, 19 de 24pacientes (79%) estaban vivos y 6de 12pacientes (50%) estaban vivos sin ventilación permanente. Se observó una mejoría en la puntuación total media de hitos motores de1,4 (DE1,8; n=12) y en la puntuación de CHOP INTEND de11,5 (DE12,2; n=10) desde el valor basal del estudio CS11 hasta la visita de seguimiento del día394 o2198, respectivamente
Estos resultados están respaldados por un estudio de fase II abierto en pacientes sintomáticos diagnosticados de AME (CS3A). La mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos era de 56 días y los pacientes tenían 2 copias del gen SMN2 (n=17) o 3 copias del gen SMN2 (n=2) (se desconocía el número de copias del gen SMN2 en 1 paciente). Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo I. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 162 días.
La variable primaria fue la proporción de pacientes con mejoría en una o más categorías de hitos motores (según la sección 2 de HINE: aumento ≥ 2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad de dar patadas o agarrar voluntariamente, o aumento ≥ 1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar). Doce de los 20 pacientes (60 %) del estudio cumplían la variable primaria con una mejoría en la media de logros de hitos motores a lo largo del tiempo. Se observó una mejora en la puntuación media de CHOP INTEND a lo largo del tiempo, desde el valor inicial hasta el día 1072 (cambio medio de 21,30). De forma global, 11 de los 20 pacientes (55 %) cumplieron la variable de un aumento ≥ 4 puntos en la puntuación total de la escala CHOP INTEND en el momento de su última visita del estudio. De los 20 sujetos incluidos, 11 (55 %) estaban vivos y sin ventilación permanente durante la última visita. Cuatro pacientes cumplían los criterios de ventilación permanente y cinco fallecieron durante el estudio.
Inicio más tardío
El estudioCS4 (CHERISH) fue un estudio de fase3, aleatorizado, doble ciego y con control simulado, realizado en 126 pacientes sintomáticos con AME de inicio más tardío (inicio de los síntomas después de los 6meses de edad). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción2:1 a recibir Spinraza 12mg (3dosis de carga y dosis de mantenimiento cada 6 meses) o el control simulado durante un periodo de tratamiento de 324 a 482 días. La mediana de edad en el momento de la selección era de 3 años y la mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos de AME era de 11 meses. La mayoría de los pacientes (88 %) tenía 3 copias del gen SMN2 (el 8% tenía 2copias, el 2% tenía 4 copias y el 2 % tenía un número de copias desconocido). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una puntuación media de 21,6 en la escala ampliada de la función motora de Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE), una puntuación media de 19,1 en el módulo de la extremidad superior revisado (revised upper limb module, RULM), todos habían sido capaces de sentarse de forma independiente y ninguno de ellos había sido capaz de caminar de forma independiente. Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo II o III. Las características basales de la enfermedad eran, en general, similares, a excepción de un desequilibrio en la proporción de pacientes que en algún momento había logrado ponerse de pie sin ayuda (el 13% de los pacientes del grupo de Spinraza 12mg y el 29% de los pacientes del grupo de control simulado) o de andar con ayuda (el 24% de los pacientes del grupo de Spinraza 12mg y el 33% de los pacientes del grupo de control simulado).
En el análisis final, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de HFMSE desde el valor basal hasta el mes 15 en el grupo de Spinraza 12mg en comparación con el grupo de control simulado (Tabla7, Figura4). Dicho análisis se realizó en la población por intención de tratar (ITT) (Spinraza 12mg: n=84; control simulado: n=42) y los datos de HFMSE posbasales de los pacientes que no habían realizado la visita del mes 15 se imputaron utilizando el método de imputación múltiple. Un análisis del subgrupo de pacientes de la población ITT que contaban con valores en el mes15 arrojó resultados coherentes y estadísticamente significativos. De los pacientes que contaban con valores en el mes15, una mayor proporción de pacientes tratados con Spinraza 12mg presentó mejoría (73% frente al 41 %, respectivamente) y una menor proporción de pacientes tratados con Spinraza 12mg presentó empeoramiento (23% frente al 44%, respectivamente) en la puntuación total de HFMSE en comparación con el control simulado. Las variables secundarias, incluidas las medidas funcionales y los logros de hitos motores de la OMS, se analizaron formalmente de manera estadística y se detallan en la Tabla 7.
El inicio del tratamiento poco después de comenzar los síntomas dio lugar a una mejoría más temprana y notable en la función motora en comparación con un inicio del tratamiento tardío; sin embargo, los dos grupos experimentaron un beneficio en comparación con el control simulado.
Tabla7: Variables primarias y secundarias del análisis final: estudioCS41
| Pacientes tratados con Spinraza 12mg | Pacientes tratados con el control simulado | |
| Puntuación en HFMSE Cambio desde el valor basal en la puntuación total en HFMSE a los 15 meses1,2,3 Proporción de pacientes con una mejoría de al menos 3 puntos desde el valor basal hasta el mes 152 | 3,9 (IC del 95 %: 3,0, 4,9) p=0,0000001 56,8 % (IC del 95 %:45,6, 68,1) p=0,00065 | −1,0 (IC del 95 %: −2,5, 0,5) 26,3 % (IC del 95 %: 12,4, 40,2) |
| RULM Cambio medio desde el valor basal hasta el mes 15 en la puntuación total en RULM2,3 | 4,2 (IC del 95 %: 3,4, 5,0) p=0,00000016 | 0,5 (IC del 95 %: −0,6, 1,6) |
| Hitos motores de la OMS Proporción de pacientes que logró hitos motores nuevos a los 15 meses4 | 19,7 % (IC del 95 %: 10,9, 31,3) p=0,0811 | 5,9 % (IC del 95 %: 0,7, 19,7) |
1El estudio CS4 se interrumpió tras el resultado positivo en el análisis estadístico de la variable primaria del análisis intermedio (se observó una mejoría estadísticamente significativa desde la puntuación basal de HFMSE en los pacientes tratados con Spinraza 12mg en comparación con los pacientes del control simulado [Spinraza 12mg frente al control simulado: 4,0 frente a −1,9; p=0,0000002]).
2Se evaluó utilizando la población por intención de tratar (Spinraza 12mg n=84; control simulado n=42); los datos de los pacientes que no habían realizado la visita del mes 15 se imputaron usando el método de imputación múltiple.
3Media de mínimos cuadrados.
4Se evaluó utilizando el grupo de eficacia del mes 15 (Spinraza 12mg n=66; control simulado n=34); los análisis se basan en los datos imputados en caso de datos omitidos.
5Basado en la regresión logística con efecto terapéutico y ajuste para cada edad del paciente en la selección y en la puntuación basal de HFMSE.
6Valor p nominal.
Figura4: Cambio medio desde la puntuación basal de HFMSE con el tiempo en el análisis final (ITT) – Estudio CS4 1,2
Tras finalizar el estudio CS4 (CHERISH), 125 pacientes (83 en tratamiento con Spinraza y 42 en tratamiento simulado) fueron incluidos en el estudio CS11 (SHINE), donde todos los pacientes recibieron Spinraza 12mg. La mayoría de los pacientes tratados con Spinraza 12mg experimentaron estabilización o mejoría en la función motora, con el mayor beneficio observado en aquellos que iniciaron el tratamiento de manera temprana.
Los pacientes que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS4 tenían una mediana de edad de 4,1años (intervalo entre 2,1 y 9,2años). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza e incluyendo la extensión del tratamiento en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento durante una mediana de tiempo de 7,2años (intervalo entre 1,3 y 8,4años). La puntuación media de HFMSE aumentó en 1,3 (DE9,4; n=54) y la puntuación media de RULM aumentó en 6,4 (DE6,5; n=54) en la visita de seguimiento del día2070.
Los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS4 iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11 a una mediana de edad de 4,9años (intervalo entre 3,3 y 9,0años). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento durante una mediana de tiempo de 5,8años (intervalo entre 2,7 y 6,7años). La puntuación media de HFMSE disminuyó en 1,3 (DE9,3; n=22) y la puntuación de RULM aumentó en 4,2 (DE4,4; n=23) puntos en la visita de seguimiento del día2070.
Por el contrario, la evolución natural de la enfermedad en pacientes no tratados de edades y características clínicas similares muestra una pérdida progresiva de la función motora con el tiempo, con una disminución media estimada en HFMSE de 6,6puntos a lo largo de un periodo similar de 5años.
Estos resultados están respaldados por 2 estudios abiertos (el estudio CS2 y el estudio CS12). El análisis incluyó a 28 pacientes que recibieron la primera dosis en el estudio CS2 y luego pasaron a la fase de extensión, el estudio CS12. Los estudios incluyeron a pacientes de 2 a 15 años de edad en el momento de la primera dosis. De los 28 pacientes, 3 tenían al menos 18 años de edad en la última visita del estudio. Uno de los 28 pacientes tenía 2 copias del gen SMN2, 21 tenían 3 copias y 6 tenían 4 copias.
Los pacientes fueron evaluados a lo largo de un periodo de tratamiento de 3 años. Se observó una mejoría sostenida en los pacientes con AME de tipo II que experimentaron una mejoría media desde la puntuación basal en HFMSE de 5,1 (DE 4,05, n=11) el día 253 y de 9,1 (DE 6,61, n=9) el día 1050. La puntuación total media fue de 26,4 (DE 11,91) el día 253 y de 31,3 (DE 13,02) el día 1050, sin observarse ninguna meseta. Los pacientes con AME de tipo III demostraron una mejoría media desde la puntuación basal en HFMSE de 1,3 (DE 1,87, n=16) el día 253 y de 1,2 (DE 4,64, n=11) el día 1050. La puntuación total media fue de 49,8 (DE 12,46) el día 253 y de 52,6 (DE 12,78) el día 1050.
En los pacientes con AME de tipo II se realizó la prueba del módulo de la extremidad superior con una mejoría media de 1,9 (DE 2,68, n=11) el día 253 y de 3,5 (DE 3,32, n=9) el día 1050. La puntuación total media fue de 13,8 (DE 3,09) el día 253 y de 15,7 (DE 1,92) el día 1050.
La prueba de la marcha de 6 minutos (6MWT) se realizó únicamente en los pacientes capaces de andar. En estos pacientes, se observó una mejoría media de 28,6 metros (DE 47,22, n=12) el día 253 y de 86,5 metros (DE 40,58, n=8) el día 1050. La distancia media en la 6MWT fue de 278,5 metros (DE 206,46) el día 253 y de 333,6 metros (DE 176,47) el día 1050. Dos pacientes que previamente no podían caminar solos (tipo III) consiguieron caminar solos y un paciente que no podía caminar (tipo II) consiguió caminar solo.
Se inició un estudio clínico adicional, CS7 (EMBRACE), para pacientes que no eran elegibles para participar en el estudio CS3B o en el estudio CS4 debido a la edad de selección o al número de copias del gen SMN2. CS7 es un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y con procedimientos simulados, realizado en pacientes sintomáticos diagnosticados con AME de inicio infantil (≤ 6 meses) o de inicio más tardío (> 6 meses) y 2 o 3 copias del gen SMN2 (parte 1), seguido de una fase de extensión abierta a largo plazo (parte 2). En la parte 1 del estudio, se realizó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 302 días.
Todos los pacientes que recibieron Spinraza 12mg estaban vivos en el momento de la finalización anticipada de la parte 1, sin embargo, un paciente del grupo control falleció el día 289 del estudio. Además, ningún paciente del grupo de Spinraza 12mg ni del de control simulado necesitó el uso de ventilación permanente.De los 13 pacientes con AME de inicio infantil, 7 de 9 pacientes (78 %, IC del 95 %: 45, 94) del grupo de Spinraza 12mg y 0 de 4 pacientes (0 %; IC del 95 %: 0, 60) del grupo de control simulado cumplieron los criterios para respuesta de hito motor (de acuerdo con la sección 2 de HINE: aumento ≥ 2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad para dar patadas, O aumento ≥ 1 punto en los hitos motores del control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar, y hubo más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento). De los 8 pacientes con AME de inicio más tardío, 4 de 5 pacientes (80 %, IC del 95 %: 38, 96) del grupo de Spinraza 12mg y 2 de 3 (67 %; IC del 95 %: 21, 94) del grupo de control simulado cumplieron con esta definición de respuesta.
Adultos
Los resultados clínicos en la práctica real respaldan la eficacia de nusinersén para estabilizar o mejorar la función motora en ciertos pacientes adultos con AME de tipo II y III.
En el mes 14 de tratamiento con 12mg de nusinersén, el número de pacientes con una mejora clínicamente significativa desde la puntuación basal en HFMSE (≥ 3 puntos) fue 53 de 129 pacientes, el número de pacientes con una mejora clínicamente significativa en el RULM (≥ 2 puntos) fue 28 de 70 y entre los pacientes que caminan fue 25 de 49 para la 6MWT (≥ 30 metros).
La parteC del estudio SM203, que evaluó la eficacia y la seguridad en pacientes que habían cambiado a la pauta posológica de Spinraza 50/28mg, incluyó a 24adultos (≥18años) que habían recibido tratamiento durante una mediana de 3,9años con 12mg. Tras la transición, los participantes presentaron una mejora media de 2,3puntos [DE 3,95] en HFMSE en el subgrupo de los adultos (n=24). En el módulo RULM, los participantes presentaron una mejora de 0,9puntos [DE 1,89] en el subgrupo de los adultos. Además, 14 de los 23adultos (61%) presentaron una mejora con respecto a la puntación basal en HFMSE el día302 y 8 de los 12adultos (67%) que no habían alcanzado la puntuación máxima en el módulo RULM basal mejoraron el día302.
Los datos de seguridad en la población adulta son consistentes con el perfil de seguridad conocido de nusinersén y con las comorbilidades asociadas a la enfermedad subyacente de AME.
Lactantes presintomáticos
El estudio CS5 (NURTURE) es un estudio abierto en lactantes presintomáticos genéticamente diagnosticados de AME, que fueron incluidos a las 6 semanas de edad o antes. Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo I o II. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 22 días.
Se realizó un análisis intermedio cuando los pacientes habían estado en estudio durante una mediana de 48,3 meses (36,6-57,1 meses) y tenían una mediana de edad en la última visita de 46,0 meses (34,0-57,1 meses) . En el análisis intermedio, los 25 pacientes (2 copias del gen SMN2, n = 15, 3 copias del gen SMN2, n = 10) estaban vivos y sin ventilación permanente. La variable primaria, el tiempo hasta la muerte o hasta la intervención respiratoria (definida como ventilación invasiva o no invasiva durante ≥ 6 horas al día de forma continuada durante ≥ 7 días consecutivos o traqueotomía), no se pudo estimar ya que se produjeron muy pocos eventos. Cuatro pacientes (con 2 copias del gen SMN2) requirieron intervención respiratoria > 6 horas/día de forma continuada durante ≥ 7 días, de los cuales todos iniciaron el apoyo ventilatorio durante un episodio agudo reversible.
Los pacientes lograron hitos inesperados en la AME de tipo I o II y más coherentes con un desarrollo normal. En el análisis intermedio, los 25 pacientes (100 %) habían alcanzado el hito motor de la OMS de sentarse sin ayuda, 23 (92 %) pacientes caminaban con ayuda y 22 (88%) lograron caminar solos. Veintiún (84%)pacientes alcanzaron la puntuación máxima posible de 64 en CHOP INTEND. Todos los pacientes tuvieron la capacidad de chupar y tragar durante la última visita (día788), con 22 (88 %) lactantes que consiguieron una puntuación máxima en la sección 1 de HINE.
Los pacientes que desarrollaron AME clínicamente manifiesta fueron evaluados en la visita del día 700. Los criterios definidos en el protocolo para AME clínicamente manifiesta incluían el peso ajustado según la edad por debajo del percentil 5 de la OMS, una reducción de 2 o más percentiles mayores en la curva de crecimiento y peso, la colocación de una sonda gástrica percutánea y/o la incapacidad de lograr los hitos de la OMS apropiados a la edad esperados (sentarse sin ayuda, sostenerse de pie con ayuda, gatear usando manos y rodillas, caminar con ayuda, sostenerse de pie solo y caminar solo). Al día 700, 7 de 15 pacientes (47 %) con 2 copias del gen SMN2 y 0 de 5 pacientes (0 %) con 3 copias del gen SMN2 cumplieron los criterios definidos según el protocolo de la AME clínicamente manifiesta, sin embargo, estos pacientes fueron ganando peso y logrando los hitos de la OMS, de forma inconsistente con la AME de tipo I. En la Figura5 se presenta una comparativa de los logros de hitos motores entre los pacientes con AME de inicio infantil sintomática y AME presintomática.
Figura5: Cambio en los hitos motores en HINE en comparación con el número de días en el estudioCS3B (tratamiento y control simulado): estudiosCS3A, CS5 y CS11
Se determinó la farmacocinética con dosis únicas y múltiples de nusinersén, administrado mediante inyección intratecal en pacientes pediátricos y adultos diagnosticados de AME.
Absorción
La inyección intratecal de nusinersén en el LCR permite la disponibilidad total de nusinersén para su distribución desde el LCR hasta los tejidos diana del sistema nervioso central (SNC).
Los datos farmacocinéticos acumulativos de en el LCR evaluados en el estudio CS11 de exposición a largo plazo con la pauta posológica de 12mg indicaron que, en los pacientes con AME infantil y de aparición tardía, las concentraciones en el LCR continuaron acumulándose durante aproximadamente 9años.
También se observó una tendencia similar en la acumulación de la concentración en el LCR con la pauta posológica de 50/28mg en los estudios SM203 y SM302 a partir de los datos farmacocinéticos del LCR recopilados durante todo el periodo de recogida de los datos.
Tras la administración intratecal, las concentraciones plasmáticas mínimas de nusinersén fueron relativamente bajas en comparación con la concentración mínima en el LCR. La mediana de los valores plasmáticos del Tmáx osciló entre 1,7y 6,0horas. Los valores plasmáticos medios del Cmáx y del AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis evaluado. No se observó ninguna acumulación en las medidas de exposición plasmática (Cmáx y AUC) tras dosis múltiples.
Distribución
Los datos de las autopsias de los pacientes (n=3) muestran que nusinersén administrado por vía intratecal se distribuye ampliamente en el SNC, alcanzando niveles terapéuticos en los tejidos diana de la médula espinal. Asimismo, se demostró la presencia de nusinersén en las neuronas y otros tipos de células de la médula espinal y del cerebro, así como en tejidos periféricos como el músculo esquelético, el hígado y el riñón.
Biotransformación
Nusinersén se metaboliza lenta y predominantemente mediante la hidrólisis mediada por la exonucleasa (3’ y 5’) y no es un sustrato, inhibidor o inductor de las enzimas CYP450.
Eliminación
Se estima que la semivida de eliminación terminal media en el LCR es de aproximadamente 20meses. Se espera que la vía de eliminación principal de nusinersén y de sus metabolitos sea mediante la excreción urinaria.
Interacciones
Los estudios in vitro indicaron que nusinersén no induce ni inhibe el metabolismo oxidativo mediado por CYP450 y, por lo tanto, no debe interferir con otros medicamentos que utilizan estas vías metabólicas. Nusinersén no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores humanos BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP.
Características en poblaciones específicas de pacientes
Insuficiencia renal y hepática
No se ha estudiado la farmacocinética de nusinersén en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se pudo evaluar de forma exhaustiva el efecto de la insuficiencia renal o hepática como covariables en el modelo de farmacocinética poblacional debido a los pocos pacientes con insuficiencia renal o hepática clínicamente relevante. Los análisis de farmacocinética poblacional no revelaron ninguna correlación aparente entre los marcadores de bioquímica clínica hepática y renal y la variabilidad entre sujetos.
Raza
La mayoría de los pacientes estudiados eran de raza blanca. El análisis de farmacocinética poblacional indica que es poco probable que la raza afecte a la farmacocinética de nusinersén.
Datos farmacéuticos - SPINRAZA 50 MG
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato
Hidrogenofosfato de sodio
Cloruro de sodio
Cloruro de potasio
Cloruro de calcio dihidrato
Cloruro de magnesio hexahidratado
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Si no es posible conservarlo en nevera, Spinraza se puede conservar en la caja original, protegido de la luz o a una temperatura no superior a 30ºC durante un máximo de 14 días.
Antes de la administración, los viales de Spinraza sin abrir se pueden sacar y volver a meter en la nevera en caso necesario. Si se saca de la caja original, el tiempo total que el medicamento esté fuera de la nevera no debe superar las 30 horas, a una temperatura que no exceda de 25ºC.
Spinraza 12mg
Vial de vidrio de tipoI de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio y una cápsula de cierre de plástico que contiene 12mg de nusinersén en 5ml de líquido cefalorraquídeo artificial.
Tamaño de envase de unvial por caja.
Spinraza 28mg
Vial de vidrio de tipoI de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio rojo y una cápsula de cierre de plástico que contiene 28mg de nusinersén en 5ml de líquido cefalorraquídeo artificial.
Tamaño de envase de unvial por caja.
Spinraza 50mg
Vial de vidrio de tipoI de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio azul y una cápsula de cierre de plástico que contiene 50mg de nusinersén en 5ml de líquido cefalorraquídeo artificial..
Tamaño de envase de unvial por caja.
Únicamente para un solo uso en un paciente. No diluir.
Instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración
- Se debe inspeccionar visualmente el vial de Spinraza para detectar partículas antes de la administración. En caso de observar partículas y/o que el líquido del vial no sea transparente e incoloro, no se debe utilizar el vial.
- Se debe seguir una técnica aséptica cuando se prepare la solución de Spinraza para administración intratecal.
- Antes de la administración, se debe sacar el vial de la nevera y dejar que alcance la temperatura ambiente (25ºC), sin utilizar fuentes de calor externas.
- Si el vial sigue sin abrir y la solución no se ha utilizado, se debe meter de nuevo en la nevera (ver sección 6.4).
- Justo antes de la administración, retire la cápsula de cierre de plástico e introduzca la aguja de la jeringa en el vial por el centro del sello para extraer el volumen necesario. No se debe diluir Spinraza. No es necesario utilizar filtros externos.
- Una vez extraída la solución a la jeringa, si no se utiliza en el plazo de 6 horas, se debe eliminar.
- La eliminación del medicamento no utilizadocontenido en el vialy de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se debe realizar de acuerdo con la normativa local.