DUAVIVE 0,45 MG/20 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION MODIFICADA
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RCP - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
DUAVIVE está indicado para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con útero (con ausencia de menstruación durante al menos 12 meses) para las que no resulte apropiado una terapia con progestágenos.
La experiencia con el tratamiento en mujeres de más de 65años es limitada.
Posología
Para el inicio y la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible (ver sección4.4).
La dosis recomendada es de 0,45mg de estrógenos conjugados (EC) y 20mg de bazedoxifeno (BZA) administrados en forma de un único comprimido por vía oral, una vez al día.
Si la paciente olvida tomar un comprimido, debe tomarlo tan pronto como lo recuerde, y continuar con el mismo tratamiento que antes del olvido. Si la paciente olvida más de un comprimido, debe tomar únicamente el más reciente, y no debe tomar el doble de la dosis habitual para compensar los comprimidos olvidados.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
EC/BZA no se ha estudiado en mujeres de más de 75años. De acuerdo con los datos disponibles, no es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en función de la edad (ver sección5.2). La experiencia con el tratamiento en mujeres de más de 65 años es limitada.
Insuficiencia renal
No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/BZA en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se recomienda el uso en esta población (ver las secciones4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de la combinación de EC/BZA en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que está contraindicado el uso en esta población (ver las secciones4.3, 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No existe una recomendación de uso específica de EC/BZA en la población pediátrica.
Forma de administración
Vía oral.
EC/BZA se puede tomar en cualquier momento del día, con independencia de las comidas (ver sección5.2). Los comprimidos se deben tragar enteros.
- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Presencia confirmada, sospecha o antecedentes de cáncer de mama.
- Presencia confirmada, sospecha o antecedentes de tumores malignos vinculados a los estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial).
- Sangrado genital sin diagnosticar.
- Hiperplasia endometrial sin tratar.
- Presencia o antecedentes de tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis de vena retiniana).
- Trastornos trombofílicos confirmados (por ejemplo, déficit de proteína C, de proteína S o de antitrombina, ver sección4.4).
- Presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial (por ejemplo, infarto de miocardio, ictus).
- Presencia o antecedentes de hepatopatía, siempre que las pruebas de función hepática no hayan recuperado los valores normales.
- Las mujeres en edad fértil o en periodo de lactancia no deben tomar EC/BZA (ver las secciones4.6 y 5.3).
- Porfiria.
Para tratar los síntomas postmenopáusicos, el tratamiento con EC/BZA solo se debe iniciar si dichos síntomas afectan negativamente a la calidad de vida. En todos los casos, se deben evaluar detenidamente los riesgos y los beneficios con una periodicidad mínima anual, y únicamente se debe proseguir el tratamiento si el beneficio supera al riesgo.
Las mujeres en tratamiento con EC/BZA no deben tomar progestágenos, otros estrógenos ni moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM).
DUAVIVE (EC/BZA) no se ha estudiado en el tratamiento de la menopausia prematura.
Exploración y seguimiento médicos
Antes de iniciar o retomar el tratamiento con EC/BZA, se debe preguntar a la paciente por sus antecedentes médicos personales y familiares completos. La exploración física (incluidos el tacto vaginal y la exploración mamaria) se debe regir por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomienda realizar revisiones periódicas, cuya frecuencia y naturaleza se deberán adaptar a cada paciente. Se deben explicar a las pacientes los cambios en las mamas que deben notificar a su médico o enfermero (ver «Cáncer de mama» más adelante). Las exploraciones complementarias, incluido el uso de herramientas adecuadas de diagnóstico por imagen, como la mamografía, se deben realizar con arreglo a las prácticas de detección actualmente aceptadas, modificadas en función de las necesidades clínicas de cada paciente.
Enfermedades que precisan supervisión
Se debe realizar un seguimiento riguroso de las pacientes que padezcan o hayan padecido alguna de las siguientes enfermedades, o si alguna de dichas enfermedades ha empeorado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal anterior. Se debe tener en cuenta que dichas enfermedades pueden reaparecer o empeorar durante el tratamiento con EC/BZA, en especial las siguientes:
- Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis
- Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver más adelante)
- Factores de riesgo para tumores vinculados a los estrógenos, por ejemplo, herencia de primer grado de cáncer de mama
- Hipertensión
- Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático)
- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
- Colelitiasis
- Migraña o cefalea (intensa)
- Lupus eritematoso sistémico
- Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante)
- Epilepsia
- Asma
- Otosclerosis
Motivos para la retirada inmediata del tratamiento
Se debe suspender el tratamiento si se detecta alguna contraindicación (por ejemplo, tromboembolismo venoso, ictus y embarazo) y en las situaciones siguientes:
- Ictericia o deterioro de la función hepática
- Aumento considerable de la tensión arterial
- Aparición reciente de migraña o cefalea tipo migraña
Hiperplasia y carcinoma endometriales
En las mujeres con el útero sano, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometriales aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento del riesgo de cáncer endometrial notificado entre las mujeres que toman estrógenos en monoterapia es entre 2 y 12 veces superior al de las mujeres que no los toman, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos. Tras la suspensión del tratamiento, el riesgo puede seguir siendo elevado durante un mínimo de 10años. Las mujeres en tratamiento con EC/BZA no deben tomar otros estrógenos, ya que esto puede aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial.
La incorporación de bazedoxifeno a EC/BZA reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del carcinoma endometrial.
Se pueden producir sangrado intermenstrual y oligometrorragia durante el tratamiento. Si aparecen tras un tiempo de tratamiento o persisten una vez interrumpido éste, se debe investigar el origen, que puede incluir una biopsia endometrial para descartar una neoplasia maligna de endometrio.
Cáncer de mama
Los datos globales muestran un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman THS con estrógenos solos, que está relacionado con la duración del uso de THS.
En el ensayo Women’s Health Initiative (WHI) no se detectó un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres histerectomizadas que tomaban estrógenos en monoterapia.
La mayor parte de los estudios observacionales han notificado un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama en las mujeres que toman solo estrógenos que es inferior al observado en las mujeres que toman estrógenos asociados con progestágenos (ver sección4.8).
Los resultados de un metaanálisis a gran escala mostraron que después de interrumpir el tratamiento, el aumento del riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver a los valores iniciales depende de la duración del uso previo de THS. Cuando se haya usado THS durante más de cinco años, el riesgo puede persistir 10años o más.
Un estudio observacional con un tiempo de seguimiento promedio de 22meses mostró que el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de EC/BZA podría estar en el mismo intervalo que entre las usuarias de un tratamiento hormonal combinado con estrógenos y progestágenos. Se desconoce el efecto a largo plazo de EC/BZA sobre el riesgo de cáncer de mama (ver sección5.1).
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama.
Las evidencias epidemiológicas de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.
Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8).
Se desconoce el efecto de EC/BZA en el riesgo de cáncer ovárico.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han notificado casos de TEV en ensayos clínicos de hasta 2años de duración con mujeres postmenopáusicas en tratamiento con la combinación de EC/BZA (ver sección4.8). En caso de aparición o sospecha de un acontecimiento de TEV, se debe suspender EC/BZA de inmediato.
Los SERM (entre los que se incluye bazedoxifeno) y los estrógenos aumentan por separado el riesgo de sufrir un TEV (ver sección4.8).
El tratamiento hormonal está asociado a un riesgo entre 1,3 y 3 veces mayor de presentar un TEV. La aparición de dicho acontecimiento es más probable en el primer año de THS que con posterioridad a ésta (ver sección4.8).
Las pacientes con enfermedad trombofílica conocida tienen un mayor riesgo de sufrir un TEV, y el tratamiento hormonal puede contribuir a dicho riesgo. EC/BZA está contraindicado en estas pacientes (ver sección4.3).
Entre los factores de riesgo generalmente reconocidos de sufrir un TEV se encuentran el consumo de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, la inmovilización prolongada, la obesidad (IMC >30kg/m2), el embarazo/periodo postparto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre la posible implicación de las venas varicosas en el TEV. Como en todos los pacientes postquirúrgicos, se debe tener en cuenta la aplicación de medidas profilácticas con el fin de prevenir la aparición de un TEV tras una intervención. Cuando una cirugía electiva vaya a estar seguida de una inmovilización prolongada, se recomienda interrumpir temporalmente la administración de EC/BZA entre 4 y 6 semanas antes. El tratamiento no se debe reiniciar hasta que la paciente recupere la movilidad por completo. Asimismo, se debe aconsejar a las mujeres que toman EC/BZA que se muevan periódicamente durante los desplazamientos que impliquen una inmovilización prolongada.
A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se les pueden ofrecer pruebas de detección, tras un asesoramiento minucioso sobre sus limitaciones (en las pruebas de detección se identifica únicamente una parte de las anomalías trombofílicas). El tratamiento hormonal está contraindicado si se identifica una anomalía trombofílica con segregación trombótica en miembros de la familia o si la anomalía es «grave» (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S o proteína C, o una combinación de anomalías).
En el caso de las mujeres que ya reciben un tratamiento anticoagulante crónico, se debe evaluar detenidamente la relación beneficio/riesgo del empleo de un tratamiento hormonal.
En caso de aparición tras el inicio del tratamiento o de sospecha de un acontecimiento de TEV, se debe suspender EC/BZA de inmediato. Se debe indicar a la paciente que consulte inmediatamente a su médico cuando detecte un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
Enfermedad de las arterias coronarias (EAC)
Los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han puesto de manifiesto protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC que recibieron estrógenos solos. Los datos de ensayos controlados aleatorizados no revelaron un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas que tomaban estrógenos en monoterapia.
Ictus isquémico
El tratamiento con estrógenos solos está asociado a un aumento del riesgo de ictus isquémico en una proporción de hasta 1,5. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido tras la menopausia. No obstante, el riesgo basal de ictus depende considerablemente de la edad, por lo que el riesgo global de ictus de las mujeres que reciben tratamiento hormonal aumentará con la edad (ver sección4.8).
Un estudio observacional con un tiempo de seguimiento promedio de 10‑11meses mostró que el riesgo de ictus entre las usuarias de EC/BZA podría estar en el mismo intervalo que entre las usuarias de un tratamiento hormonal combinado con estrógenos y progestágenos. Se desconoce el efecto a largo plazo de EC/BZA sobre el riesgo de ictus (ver sección5.1).
En caso de aparición o sospecha de un ictus, se debe suspender EC/BZA de inmediato (ver sección4.3).
Otras enfermedades
- Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos, por lo que se debe realizar un riguroso seguimiento de las pacientes con disfunción renal o cardiaca mientras reciben tratamiento con EC/BZA.
- Se espera un aumento de la concentración de los componentes estrogénicos circulantes de EC/BZA, por lo que se debe vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal terminal.No se recomienda el uso en esta población (ver las secciones4.2 y 5.2).
- Durante el tratamiento con estrógenos, se debe realizar un riguroso seguimiento de las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, ya que se han notificado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que derivaron en pancreatitis en mujeres tratadas con estrógenos que padecían dicha enfermedad.No se ha estudiado la combinación de EC/BZA en mujeres con concentraciones basales de triglicéridos >300mg/dl (>3,4mmol/l).En ensayos clínicos de hasta 2años de duración, la combinación de EC/BZA se asoció a un aumento de la concentración de triglicéridos en suero de aproximadamente un 16% en el mes12 y de un 20% en el mes24 en relación con los valores basales. Por tanto, se debe considerar la realización de un seguimiento anual de las concentraciones de triglicéridos en suero.
- No se ha estudiado la combinación de EC/BZA en pacientes con la función hepática alterada (ver las secciones4.2 y 5.2) o con antecedentes de ictericia colestática.Es posible que las mujeres con la función hepática alterada metabolicen mal los estrógenos.Se debe proceder con precaución en el caso de las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada al consumo de estrógenos en el pasado o a un embarazo, y se debe suspender el tratamiento con EC/BZA si se produce una recidiva.
- Se ha notificado un riesgo entre 2 y 4 veces mayor de enfermedad de la vesícula biliar con necesidad de cirugía en mujeres postmenopáusicas que recibían estrógenos (ver sección4.8). Se debe realizar un seguimiento riguroso a los pacientes tratados con EC/BZA para detectar cualquier signo de desarrollo de enfermedad de la vesícula biliar.
- Los estrógenos provocan un aumento de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TGB), que a su vez produce un aumento de la hormona tiroidea total circulante, cuantificada por el yodo unido a proteínas (PBI), de las concentraciones de T4 (en columna o por radioinmunoanálisis) o de T3 (por radioinmunoanálisis).La captación de T3 por resina se reduce, lo que refleja la elevación de la TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no sufren cambios.Se pueden elevar otras proteínas transportadoras en el suero, a saber, la globulina transportadora de corticoides (CBG) y la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG), lo que produce un aumento de los corticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente.Las concentraciones de hormonas activas libres o biológicas no se alteran.Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de la renina, alfa‑1 antitripsina, ceruloplasmina).
El uso de un tratamiento estrogénico no mejora la función cognitiva. Algunos datos sugieren un aumento del riesgo de demencia probable en las mujeres que comienzan a tomar estrógenos solos de forma continuada después de los 65 años.
Se desconoce el efecto de EC/BZA en el riesgo de demencia.
Contenido de excipientes
Este medicamento contiene lactosa, sacarosa, glucosa (en forma de polidextrosa y maltitol líquido) y sorbitol (en forma de polidextrosa).
Lactosa, sacarosa y glucosa
Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia total de lactasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Sorbitol
Este medicamento contiene sorbitol, que puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos administrados de forma concomitante. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de todas las fuentes de sorbitol de otros medicamentos administrados de forma concomitante y de la dieta.
A continuación se resumen los resultados de un estudio clínico de interacción farmacológica con EC/BZA y de los estudios de interacciones con EC o bazedoxifeno en monoterapia.
Estrógenos conjugados
Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrógenos son parcialmente metabolizados por las enzimas del citocromo P450, incluido el CYP3A4. Sin embargo, en un estudio clínico de interacción farmacológica, la administración reiterada de 200mg de itraconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, cuando se administró con una dosis única de EC 0,45mg/BZA 20mg, tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de los EC (según los valores de estrona y equilina) y bazedoxifeno.
El uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas metabolizantes de fármacos, como los anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y los anti-infecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) puede aumentar el metabolismo de los estrógenos. A pesar de su capacidad conocida para actuar como inhibidores potentes, ritonavir y nelfinavir muestran propiedades inductoras cuando se emplean de forma concomitante con hormonas esteroideas. Los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. Clínicamente, el aumento del metabolismo de los estrógenos puede reducir su efecto y provocar cambios en el perfil del sangrado uterino.
Efecto de la THS con estrógenos sobre otros medicamentos
Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran de forma concomitante debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado la posible interacción entre la terapia hormonal sustitutiva y lamotrigina, se prevé que se produzca una interacción similar, lo que puede reducir el control de las convulsiones en las mujeres que toman ambos medicamentos juntos.
Bazedoxifeno
El uso concomitante de sustancias inductoras de la enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), tales como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína, puede aumentar el metabolismo del bazedoxifeno y provocar un descenso de las concentraciones sistémicas de dicho fármaco. La reducción de la exposición al bazedoxifeno puede estar asociada a un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial (ver sección4.4).
El metabolismo del bazedoxifeno mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) es escaso o nulo. Bazedoxifeno no induce ni inhibe la actividad de las principales isoenzimas del CYP y no es probable que interactúe con medicamentos administrados de forma concomitante a través de un metabolismo mediado por el CYP.
No se produjeron interacciones farmacocinéticas significativas entre bazedoxifeno y los siguientes medicamentos: ibuprofeno, atorvastatina, azitromicina o un antiácido con aluminio e hidróxido de magnesio.
Embarazo
EC/BZA solamente está indicado en las mujeres postmenopáusicas, y está contraindicado en las mujeres embarazadas o con posibilidad de quedarse embarazadas (ver sección4.3). No existen datos sobre el uso de EC/BZA en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con EC/BZA, éste se debe suspender de inmediato.
Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en relación con una exposición accidental del feto a los estrógenos no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos.
En los estudios realizados en conejos, bazedoxifeno en monoterapia ha mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.
Lactancia
EC/BZA está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3). Se desconoce si bazedoxifeno se excreta en la leche materna. Se han identificado cantidades de estrógenos detectables en la leche de madres en tratamiento con EC. La administración de estrógenos a madres lactantes ha mostrado reducir la cantidad y la calidad de la leche.
Fertilidad
No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos sobre la reproducción con la combinación de EC/BZA.
Los estudios realizados con bazedoxifeno en ratas han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.
La influencia de EC/BZA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.
En ensayos clínicos con bazedoxifeno en monoterapia se notificó la aparición de somnolencia como reacción adversa, por lo que se debe advertir a los pacientes sobre el posible efecto en la conducción y el uso de máquinas.
Se han producido notificaciones poscomercialización de síntomas visuales, tales como alteración de la agudeza visual y visión borrosa, en pacientes que recibían bazedoxifeno en monoterapia. Si aparecen dichos síntomas, las pacientes deben evitar conducir y utilizar máquinas que requieran una percepción visual precisa hasta que los síntomas se hayan resuelto o hasta que el médico considere que pueden hacerlo de forma segura.
Resumen de las características de seguridad
La reacción adversa que se notificó con mayor frecuencia fue el dolor abdominal, que afectó a más del 10% de las pacientes de los ensayos clínicos.
Se pueden producir acontecimientos tromboembólicos venosos graves en raras ocasiones (menos de 1caso por cada 1.000pacientes).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas observadas con la combinación de EC/BZA (n= 3.168) en ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas se clasificaron como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a<1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000).
| Clasificación por Órganos y Sistemas | Frecuencia de aparición de las reacciones adversas | |||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | |
| Infecciones e infestaciones | Candidiasis vulvovaginal | |||
| Trastornos vasculares | Acontecimientos tromboembólicos venosos (tales como embolia pulmonar, trombosis de vena retiniana, trombosis venosa profunda y tromboflebitis) | |||
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | Estreñimiento, diarrea, náuseas | ||
| Trastornos hepatobiliares | Colecistitis | |||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | |||
| Exploraciones complementarias | Triglicéridos elevados en sangre | |||
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Riesgo de cáncer de mama
Varios estudios ponen de manifiesto el riesgo de cáncer de mama asociado al uso de estrógenos solos. El aumento del riesgo de las usuarias de estrógenos solos es menor que el observado en las pacientes tratadas con combinación de estrógenos y progestágenos. El grado de riesgo depende de la duración del uso (ver sección4.4). A continuación, se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.
Grupo tratado con estrógenos solos en el estudio WHI de EEUU - riesgo adicional de cáncer de mama tras 5años de tratamiento
| Intervalo de edad (años) | Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo con placebo durante 5años | Cociente de riesgos e IC del 95% | Casos adicionales por cada 1.000 pacientes tratadas con estrógenos solos durante 5años (IC del 95%) |
| Estrógenos conjugados solos | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
| *Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama | |||
El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos
Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5años de tratamiento en mujeres con un IMC de 27(kg/m2)
| Edad al comienzo de la THS (años) | Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca se habían sometido a una THS durante un periodo de 5años (50-54años)* | Cociente de riesgos | Casos adicionales por cada 1.000 pacientes tratadas con THS después de 5años |
| Estrógenos solo | |||
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
* Obtenido a partir de la tasa de incidencia basal en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC27
Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.
Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 10años de tratamiento en mujeres con un IMC de 27(kg/m2)
| Edad al comienzo de la THS (años) | Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca se habían sometido a una THS durante un periodo de 10años (50-59años)* | Cociente de riesgos | Casos adicionales por cada 1.000 pacientes tratadas con THS después de 10años |
| Estrógenos solo | |||
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
* Obtenido a partir de la tasa de incidencia basal en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC27
Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.
Riesgo de cáncer endometrial
Mujeres postmenopáusicas con útero
El riesgo aproximado de cáncer endometrial es de 5 de cada 1.000mujeres con útero que no utilizan una THS.
La administración de una THS que contenga únicamente estrógenos aumenta el riesgo de cáncer endometrial, por lo que no se recomienda su empleo en las mujeres con útero (ver sección4.4). Dependiendo de la duración del uso de estrógenos solos y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer endometrial observado en los estudios epidemiológicos varía entre 5y55casos adicionales diagnosticados en cada 1.000mujeres de edades comprendidas entre los 50 y los 65años.
EC/BZA contiene bazedoxifeno, que reduce el riesgo de hiperplasia endometrial que puede ocurrir con el consumo de estrógenos solos (ver sección4.4). La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Cáncer de ovario
El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).
Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.
Riesgo de tromboembolismo venoso
En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno (promedio de edad=66,5años), el índice de TEV por 1.000mujeres-años durante el periodo de estudio de 3años fue de 2,86 en el grupo con bazedoxifeno (20mg) y de 1,76 en el grupo con placebo, y durante el periodo de estudio de 5años fue de 2,34 en el grupo con bazedoxifeno (20mg) y de 1,56 en el grupo con placebo. Tras 7años, el índice de TEV por 1.000 mujeres-años fue de 2,06 en el grupo con bazedoxifeno 20mg y de 1,36 en el grupo con placebo.
Se sabe que los estrógenos aumentan el riesgo de sufrir un TEV (ver sección4.4). La aparición de dicha reacción es más probable durante el primer año de tratamiento. A continuación se resumen los datos del mayor ensayo aleatorizado:
Grupo con estrógenos en monoterapia de los estudios WHI - riesgo adicional de TEV durante 5años de tratamiento
| Intervalo de edad (años) | Incidencia por cada 1.000mujeres en el grupo con placebo durante 5años | Cociente de riesgos e IC del 95% | Casos adicionales por cada 1.000 pacientes tratadas con estrógenos en monoterapia |
| Estrógenos en monoterapia por vía oral* | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
| * Estudio en mujeres sin útero | |||
Riesgo de ictus isquémico
El uso de estrógenos en monoterapia está asociado a un aumento del riesgo relativo de ictus isquémico en una proporción de hasta 1,5. Dicho riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, no obstante, puesto que el riesgo basal depende considerablemente de la edad, el riesgo global de ictus de las mujeres que reciben un tratamiento estrogénico aumentará con la edad (ver sección4.4). El riesgo adicional de ictus isquémico a lo largo de cinco años de tratamiento se evaluó en el mayor ensayo aleatorizado en mujeres sin útero (WHI) de entre 50 y 59años de edad.
Estudios WHI combinados - riesgo adicional de ictus isquémico* durante5 años de tratamiento
| Intervalo de edad (años) | Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo con placebo durante 5años | Cociente de riesgos e IC del 95% | Casos adicionales por cada 1.000pacientes tratadas con THS durante 5años |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
*No se diferenció entre ictus isquémico e ictus hemorrágico.
Reacciones adversas notificadas con EC y/o bazedoxifeno en monoterapia
Las reacciones adversas se clasificaron como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Reacciones adversas observadas con EC en monoterapia
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuencia de aparición de las reacciones adversas | |||
| Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy raras | |
| Infecciones e infestaciones | Vaginitis | |||
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) | Potenciación del crecimiento del meningioma benigno, enfermedad fibroquística de la mama | Aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | Angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides, urticaria | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Intolerancia a la glucosa | Exacerbación de la porfiria, hipocalcemia (en pacientes con una enfermedad que pueda predisponerlas a hipocalcemia grave) | ||
| Trastornos psiquiátricos | Demencia, depresión, alteración del humor, cambios en la libido | Irritabilidad | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Migraña, cefalea, mareo, nerviosismo | Exacerbación de la epilepsia | Exacerbación de la corea | |
| Trastornos oculares | Intolerancia a las lentes de contacto | |||
| Trastornos cardiacos | Infarto de miocardio | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Exacerbación del asma | |||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Pancreatitis, colitis isquémica, vómitos | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia | Hirsutismo, erupción, prurito, cloasma | Eritema multiforme, eritema nudoso | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia, calambres en las piernas | |||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Dolor en la mama, dolor a la palpación de la mama, aumento del tamaño de la mama, secreción de la mama, leucorrea | Cambio en el ectropión cervical y secreción | Dolor pélvico | |
| Exploraciones complementarias | Cambios de peso (aumento o descenso) | Aumento de la tensión arterial | ||
Reacciones adversas observadas con bazedoxifeno en monoterapia
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuencia de aparición de las reacciones adversas | |||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Somnolencia | |||
| Trastornos oculares | Trombosis de vena retiniana | Agudeza visual disminuida, visión borrosa, fotopsia, defecto del campo visual, deficiencia visual, ojo seco, edema palpebral, blefaroespasmo, dolor ocular e hinchazón ocular | ||
| Trastornos cardiacos | Palpitaciones | |||
| Trastornos vasculares | Sofocos | Trombosis venosa profunda, tromboflebitis superficial | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Embolia pulmonar | |||
| Trastornos gastrointestinales | Boca seca | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Urticaria, erupción, prurito | |||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares (incluye calambres en las piernas) | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Edema periférico | |||
| Exploraciones complementarias | Triglicéridos elevados en sangre, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada | |||
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, se recomienda controlar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.
Los síntomas de sobredosis de medicamentos con estrógenos en los adultos y los niños pueden incluir náuseas, vómitos, dolor mamario a la palpación, mareo, dolor abdominal, adormecimiento/fatiga; en las mujeres se puede producir hemorragia por retirada.
Propiedades farmacológicas - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
Grupo farmacoterapéutico: Sistema genitourinario y hormonas sexuales, estrógenos; combinaciones con otros fármacos; código ATC: G03CC07
Mecanismo de acción
EC/BZA combina EC y BZA, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), lo cual se define como un complejo estrogénico con selectividad tisular (TSEC). Los principios activos de los EC son fundamentalmente ésteres sulfatos de estrona, sulfatos de equilina y 17α/β-estradiol, que sustituyen la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres menopáusicas y alivian los síntomas menopáusicos. Los estrógenos favorecen el crecimiento del endometrio, por lo que los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer endometriales. La incorporación de bazedoxifeno, que actúa como antagonista de los receptores estrogénicos en el útero, reduce en gran medida el riesgo de hiperplasia endometrial que comporta el uso de estrógenos en las mujeres sin histerectomizar.
Eficacia clínica y seguridad
Se evaluó la combinación de EC/BZA en 4.868mujeres postmenopáusicas que participaron en 5ensayos fase3. De ellas, 1.585 recibieron tratamiento con EC 0,45mg/BZA 20mg y 1.241 recibieron placebo. Se evaluó la exposición prolongada a la combinación de EC/BZA durante un periodo de hasta 2años; 3.322mujeres estuvieron expuestas a dicha combinación durante al menos 1año, y 1.999mujeres estuvieron expuestas durante 2años.
Alivio de los síntomas del déficit de estrógenos y patrones de sangrado
Se obtuvo un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento. En un ensayo de 12 semanas de duración, la combinación de EC0,45mg/BZA 20mg redujo significativamente el número y la intensidad de los sofocos en comparación con el placebo en las semanas 4 y 12.
En un ensayo, se notificó amenorrea en el 97% de las mujeres que recibieron EC0,45mg/BZA 20mg durante los meses 10 a 12. El sangrado irregular y/o la oligometrorragia fueron notificados en el grupo con EC0,45mg/BZA 20mg por el 7% de las mujeres durante los 3primeros meses de tratamiento, y por el 3% de las mujeres durante los meses 10 a 12.
En otro ensayo, se notificó amenorrea en el 96% de las mujeres que recibieron EC0,45mg/BZA 20mg durante los meses 10 a 12. El sangrado irregular y/o la oligometrorragia fueron notificados en el grupo con EC0,45mg/BZA 20mg por el 8% de las mujeres durante los 3primeros meses y por el 4% de las mujeres durante los meses 10 a 12.
Densidad mamaria
La combinación de EC0,45mg/BZA20mg mostró cambios similares en la densidad mamográfica en comparación con el placebo durante 1 año de tratamiento.
Riesgo de cáncer de mama
En un estudio observacional de nuevas usuarias de cinco grandes bases de datos de reclamaciones de seguros de EE.UU. con un tiempo de seguimiento promedio de 22meses, la tasa de incidencia de cáncer de mama entre las usuarias de EC/BZA fue de 27,21/10.000años-paciente (IC del 95%: 19,91; 34,51) sobre la base de 55casos. La tasa de incidencia entre las usuarias de un tratamiento hormonal combinado de estrógenos y progestágenos fue de 36,33/10.000años-paciente (IC del 95%: 30,42; 42,24) sobre la base de 231casos. Se desconoce el efecto a largo plazo de EC/BZA sobre el riesgo de cáncer de mama.
Riesgo de ictus
En un estudio observacional de nuevas usuarias de cinco grandes bases de datos de reclamaciones de seguros de EE. UU. con un tiempo de seguimiento promedio de 10‑11meses, la tasa de incidencia de ictus entre las usuarias de EC/BZA fue de 14,04/10,000años-paciente (95% CI: 1,03; 27,05) sobre la base de 15casos. La tasa de incidencia entre las usuarias de un tratamiento hormonal combinado de estrógenos y progestágenos fue de 13,36/10.000años-paciente (IC del 95%: 7,11; 19,61) sobre la base de 41casos. Se desconoce el efecto a largo plazo de EC/BZA sobre el riesgo de ictus.
Efectos en la densidad mineral ósea (DMO)
En un ensayo de 1año de duración se observó una diferencia significativa con la combinación de EC0,45mg/BZA 20mg en relación con los valores basales en la DMO de la columna lumbar (+1,52%) en el mes12, en comparación con placebo. Dicho cambio en la DMO fue similar al observado con bazedoxifeno20mg en monoterapia (+1,35%) e inferior al observado con la combinación de EC0,45mg/medroxiprogesterona1,5mg (+2,58%) en el mismo ensayo.
Población de edad avanzada
Del número total de mujeres en ensayos de fase3 que recibieron EC/BZA 20mg, el 2,4% (n=77) tenía 65años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad ni en la eficacia entre las mujeres de más de 65años y las mujeres más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas de las mujeres de más edad.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con CE/BZA en los diferentes grupos de la población pediátrica en el «tratamiento de los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres postmenopáusicas» (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Se realizaron estudios de farmacocinética para la combinación de EC/BZA en mujeres postmenopáusicas sanas con menopausia natural o que se habían sometido a una ooforectomía bilateral.
A continuación se resumen los parámetros farmacocinéticos promedio en estado estacionario para EC y bazedoxifeno (valor basal ajustado para estrona total), tras dosis múltiples de EC0,45mg/BZA 20mg.
| Parámetros farmacocinéticos promedio ± SD en estado estacionario (n=24) | |||
| Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | AUCee (ng·h/ml) | |
| Bazedoxifeno | 6,9 ± 3,9 | 2,5 ± 2,1 | 71 ± 34 |
| Estrona total ajustada con el valor basal | 2,6 ± 0,8 | 6,5 ± 1,6 | 35 ± 12 |
Absorción
Tras una dosis única de EC/BZA, bazedoxifeno y estrona total ajustada para el valor basal se absorbieron con un tmax aproximado de 2horas y 8,5horas respectivamente. Cuando se administraron dosis únicas de EC0,625mg/BZA 20mg con una comida rica en grasas, la Cmax de bazedoxifeno no se alteró, pero el área bajo la curva (AUC) aumentó aproximadamente un 25%. Los alimentos tienen un efecto escaso o nulo en la exposición de los EC.
La combinación de EC/BZA se puede administrar con o sin alimentos.
Tas la administración de BZA en monoterapia se observó un aumento lineal de las concentraciones plasmáticas de entre 0,5mg y 120mg para las dosis únicas y de entre 1mg y 80mg para las dosis múltiples diarias. La biodisponibilidad absoluta del BZA es aproximadamente del 6%.
Los EC son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal una vez liberados de la forma farmacéutica del medicamento. La proporcionalidad de la dosis de estrógenos se evaluó en dos estudios de EC. Se observaron aumentos proporcionales en función de la dosis en el AUC y la Cmax en el intervalo de administración de 0,3mg a 0,625mg de EC para aquilina total (conjugada más no conjugada), estrona total ajustada para el valor basal, y estrona no conjugada ajustada para el valor basal.
Distribución
No se ha estudiado la distribución de los EC y bazedoxifeno tras la administración de la combinación de EC/BZA.
El volumen de distribución tras la administración intravenosa de una dosis de 3mg de BZA en monoterapia es de 14,7 ± 3,9l/kg. El BZA se une en gran medida (98%-99%) a las proteínas plasmáticas in vitro, pero no se une a la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG).
La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente por el organismo y, por lo general, se encuentran en grandes concentraciones en los órganos de actuación de la hormona sexual. Los estrógenos circulan por el torrente sanguíneo fundamentalmente unidos a la SHBG y a la albúmina.
Biotransformación
No se ha estudiado la disposición metabólica de los EC y el BZA tras la administración de la combinación de EC/BZA.
Los estrógenos circulantes se encuentran en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. El 17β-estradiol se convierte, de forma reversible, en estrona, y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal metabolito en la orina. En las mujeres postmenopáusicas, una proporción considerable de estrógenos circulantes se encuentra en forma de conjugados de sulfato, especialmente de sulfato de estrona, que actúa como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.
Se ha determinado la disposición metabólica de bazedoxifeno en las mujeres postmenopáusicas tras la administración de 20mg de BZA radiomarcado por vía oral. El BZA se metaboliza ampliamente en las mujeres. Su principal vía metabólica es la glucuronidación. El metabolismo mediado por el citocromo P450 observado es escaso o nulo. El principal metabolito circulante es bazedoxifeno-5-glucurónido. Las concentraciones de este glucurónido son aproximadamente 10veces superiores a las de BZA inalterado en plasma.
Eliminación
Tras una dosis única de EC/BZA, estrona (que forma parte de los EC) total ajustada para el valor basal se elimina con una semivida aproximada de 17horas. El BZA se elimina con una semivida aproximada de 30horas. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en la segunda semana cuando se administra una vez al día.
Los componentes de los EC, 17β-estradiol, estrona y estriol, se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.
El aclaramiento del BZA es de 0,4 ± 0,1l/h/kg cuando se administra por vía intravenosa. El BZA radiomarcado se excreta principalmente en las heces, y menos del 1% de la dosis se elimina en la orina.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/BZA en las mujeres de más de 75años de edad. La farmacocinética de una dosis única de 20mg de BZA se evaluó en un estudio en 26mujeres postmenopáusicas sanas. En comparación con las mujeres de entre 51 y 64años de edad (n=8), el AUC aumentó, como promedio, en una proporción de 1,5 en las mujeres de entre 65y74años (n=8), mientras que en las mujeres de más de 75años (n =8) la proporción del aumento fue de 2,6. Este aumento se debió muy probablemente a cambios en la función hepática relacionados con la edad.
Insuficiencia renal
No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/BZA en pacientes con insuficiencia renal. Los datos clínicos disponibles para bazedoxifeno en monoterapia en mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina<50ml/min) son limitados (n=5). Se administró una dosis única de 20mg de BZA a estas pacientes. La cantidad de BZA eliminado en la orina fue insignificante (<1%). La función renal alterada tuvo una influencia escasa o nula en la farmacocinética del bazedoxifeno.
Insuficiencia hepática
No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de EC/BZA en las mujeres con alteración hepática.
Se comparó la disposición de una dosis única de 20mg de bazedoxifeno en mujeres con insuficiencia hepática (clases A [n=6], B [n=6] y C [n=6] según la clasificación de Child-Pugh) y en mujeres con función hepática normal (n=18). Como promedio, las mujeres con insuficiencia hepática mostraron un aumento del AUC 4,3 veces mayor en comparación con los controles. No existen más evaluaciones de la seguridad ni de la eficacia en las mujeres con insuficiencia hepática. Por tanto, el uso de EC/BZA en esta población está contraindicado (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Índice de masa corporal (IMC)
En un estudio farmacocinético (n=24), el IMC parece que tuvo poco efecto sobre la exposición sistémica a EC y BZA.
Datos farmacéuticos - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
Núcleo del comprimido de estrógenos conjugados
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Celulosa en polvo
Hipromelosa 2208 (100.000 mPa·s) (E464)
Estearato de magnesio
Fosfato de calcio
Recubrimiento del relleno inerte
Sacarosa
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa
Hipromelosa2910 (6 mPa·s) (E464)
Hipromelosa2910 (15 mPa·s) (E464)
Macrogol(400)
Recubrimiento activo del bazedoxifeno
Sacarosa
Hipromelosa2910 (3 mPa·s) (E464)
Monopalmitato de sacarosa
Ácido ascórbico
Recubrimiento coloreado
Hipromelosa2910 (6 mPa·s) (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol(400)
Óxido de hierro rojo (E172)
Recubrimiento transparente
Hidroxietilcelulosa
Povidona (E1201)
Polidextrosa (E1200) (contiene glucosa y sorbitol)
Maltitol líquido
Poloxámero188
Tinta de impresión
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol (E1520)
Hipromelosa2910 (6 mPa·s)
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Blíster de PVC/Aclar/PVC que contiene 28 comprimidos de liberación modificada. Cada blíster está precintado en un sobre de aluminio con un absorbente de oxígeno.