MICAFUNGINA PHARMA D&S 100 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos de uso sistémico, otros antimicóticos para uso sistémico, código ATC: J02AX05

Mecanismo de acción

Micafungina inhibe de forma no competitiva la síntesis de 1,3‑β‑D‑glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica. 1,3‑β‑D‑glucano no está presente en las células de los mamíferos.

Micafungina presenta actividad fungicida frente a la mayoría de las especies de Candida e inhibe de forma importante el crecimiento activo de los filamentos (hyphae) de las especies de Aspergillus.

Relación FC‑FD

En los modelos animales de candidiasis, se observó una correlación entre la exposición a micafungina dividida por la CMI (AUC/CMI) y la eficacia definida como el ratio necesario para inhibir el crecimiento fúngico progresivo. En estos modelos, se necesitó un ratio de ~2400 y ~1300 para C.albicans y C. glabrata, respectivamente. Estos ratios se alcanzan para la distribución de Candida spp de tipo salvaje, a la dosis terapéutica recomendada de micafungina.

Mecanismos de resistencia

Al igual que ocurre con todos los agentes antimicrobianos, se han notificado casos de sensibilidad reducida y resistencia, y no han de descartarse resistencias cruzadas con otras equinocandinas. La sensibilidad reducida a las equinocandinas se ha asociado a mutaciones en los genes codificantes de Fks1 y Fks2 para una subunidad principal de la glucano sintetasa.

Puntos de corte de las pruebas de sensibilidad

Los criterios interpretativos de CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para micafungina y se enumeran en el siguiente enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Información obtenida a partir de ensayos clínicos

Candidemia y candidiasis invasiva: micafungina (100mg/día o 2mg/kg/día) fue igual de eficaz y mejor tolerada que anfotericina B liposomal (3mg/kg) como tratamiento de primera línea de la candidemia y de la candidiasis invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multinacional de no inferioridad. Micafungina y anfotericina B liposomal se administraron durante una mediana de duración de 15 días (rango de 4 a 42 días en adultos; de 12 a 42 días en niños). La no inferioridad se demostró para los pacientes adultos y se obtuvieron resultados similares para las subpoblaciones pediátricas (neonatos y prematuros incluidos). Los resultados de eficacia fueron consistentes, con independencia de las especies de Candida causales, del sitio original de la infección y del estado de neutropenia (ver la tabla). Micafungina mostró un menor descenso medio del pico de la tasa estimada de filtración glomerular durante el tratamiento (P<0,001) y una menor incidencia de reacciones asociadas a la perfusión (P=0,001) que anfotericina B liposomal.

Éxito global del tratamiento en el grupo de tratamiento por protocolo, estudio de candidiasis invasiva

† Tasa de micafungina menos tasa de anfotericina B liposomal e intervalo de confianza bilateral del 95% para la diferencia en la tasa global de éxito se basa en una aproximación normal con una muestra grande.

‡ Ajustado para el estado de la neutropenia; variable primaria.

§ La población pediátrica no se incluyó en la prueba de no inferioridad.

¶ La eficacia clínica también se observó (<5 pacientes) en las siguientes especies Candida: C.guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua and C. dubliniensis.

Candidiasis esofágica: en un ensayo aleatorizado, doble ciego de micafungina frente a fluconazol en el tratamiento de primera línea para la candidiasis esofágica, 518 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 14 días y la mediana de dosis media diaria fue de 150mg para micafungina (N=260) y de 200mg para fluconazol (N=258). El grado endoscópico observado al final del tratamiento fue de 0 (cura endoscópica) para el 87,7% (228/260) y el 88,0% (227/258) de los pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente (IC de 95% para una diferencia: [‑5,9%, 5,3%]). El límite inferior del IC de 95% se encontraba por encima del margen predefinido de no inferioridad del ‑10%, demostrando no inferioridad. La naturaleza e incidencia de los efectos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Profilaxis: micafungina fue más eficaz que fluconazol en la prevención de infecciones fúngicas invasivas en una población de pacientes con alto riesgo de desarrollar una infección fúngica sistémica (pacientes sometidos a un trasplante de células precursoras hematopoyéticas [TCPH] en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico). El éxito de tratamiento se definió como la ausencia hasta el final del tratamiento de infección fúngica sistémica, ya sea demostrada, probable o sospechosa y la ausencia, hasta el final del ensayo, de infección fúngica sistémica, ya sea demostrada o probable. La mayoría de los pacientes (97%, N=882) tenían neutropenia al inicio (<200 neutrófilos/microlitro (μl)). La neutropenia persistió durante una mediana de 13 días. Se fijó una dosis diaria de 50mg (1,0mg/kg) para micafungina y de 400mg (8mg/kg) para fluconazol. El periodo medio de tratamiento fue de 19 días para micafungina y de 18 días para fluconazol en la población adulta (N=798) y de 23 días para las dos ramas de tratamiento en la población pediátrica (N=84).

La tasa de éxito del tratamiento fue desde un punto de vista estadístico significativamente superior para micafungina que para fluconazol (1,6% frente al 2,4% de infecciones posvacunación). Se observaron infecciones posvacunación por Aspergillus en 1 frente a 7 pacientes y se observaron infecciones posvacunación por Candida demostradas o probables en 4 frente a 2 pacientes de los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente. Otras infecciones posvacunación fueron causadas por Fusarium (1 y 2 pacientes, respectivamente) y Zygomycetes (1 y 0 pacientes, respectivamente). La naturaleza e incidencia de las reacciones adversas fue similar entre los dos grupos de tratamiento.

Absorción

La farmacocinética es lineal en todo el rango de dosis diarias desde 12,5mg a 200mg, y desde 3mg/kg a 8mg/kg. No existe evidencia de acumulación sistémica con la administración repetida y el estado estacionario se alcanza normalmente en 4 ó 5 días.

Distribución

Tras la administración intravenosa, las concentraciones de micafungina muestran un descenso biexponencial. El medicamento se distribuye rápidamente en los tejidos.

En la circulación sistémica, micafungina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (>99%), fundamentalmente a la albúmina. La unión a albúmina es independiente de la concentración de micafungina (10‑100microgramos (μg)/ml).

El volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue aproximadamente de 18‑19 litros.

Biotransformación

Micafungina no modificada es el compuesto principal en la circulación sistémica. Se ha demostrado que micafungina se metaboliza en varios compuestos; se han detectado los compuestos M‑1 (forma catecol), M‑2 (forma metoxi de M1) y M‑5 (hidroxilación en la cadena lateral) de micafungina en la circulación sistémica. La exposición a estos metabolitos es baja, y éstos no contribuyen a la eficacia global de micafungina.

Aunque micafungina es un sustrato del citocromo CYP3A in vitro, la hidroxilación por CYP3A no es una vía principal para el metabolismo de micafungina in vivo.

Eliminación y excreción

La semivida terminal media es aproximadamente 10‑17 horas, y se mantiene consistente entre dosis de hasta 8mg/kg, y tras la administración única y la administración repetida. El aclaramiento total fue de 0,15‑0,3ml/min/kg en sujetos sanos y en pacientes adultos, y es independiente de la dosis tras la administración única y la administración repetida.

Tras la administración de una única dosis intravenosa de 14C‑micafungina (25mg) a voluntarios sanos, el 11,6% de la radiactividad se detectó en orina y el 71,0% en las heces, durante 28 días. Estos datos indican que la eliminación de micafungina es fundamentalmente no renal. Los metabolitos M‑1 y M‑2 se detectaron en plasma únicamente en concentraciones traza y el metabolito M‑5, el más abundante, constituyó un total del 6.5%, en relación al compuesto origen.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos:

En los pacientes pediátricos, los valores de AUC fueron, a lo largo del rango de dosis de 0,5‑4mg/kg, proporcionales a la dosis. El aclaramiento se vio afectado por el peso, con valores medios de eliminación ajustados por el peso, 1,35 veces superiores en niños pequeños (de 4 meses a 5 años de edad) y 1,14 veces superiores en pacientes pediátricos de entre 6 a 11 años de edad. Los niños mayores (12‑16 años) presentaron valores medios de aclaramiento similares a los determinados en los pacientes adultos. El aclaramiento medio ajustado por peso en niños menores de 4 meses de edad es aproximadamente 2,6 veces superior al de niños mayores (12‑16 años) y 2,3 veces superior al de los adultos.

El estudio puente FC/FD demostró una penetración dosis‑dependiente de micafungina en el SNC con el mínimo AUC de 170 μg*h/L requerido para conseguir la máxima erradicación de la carga fúngica en los tejidos del SNC. El modelo FC poblacional demostró que una dosis de 10mg/kg en niños menores de 4 meses de edad sería suficiente para alcanzar la exposición objetivo para el tratamiento de las infecciones por Candida del SNC.

Pacientes de edad avanzada:

Cuando se administró una única perfusión de 50mg a lo largo de 1 hora, la farmacocinética de micafungina en pacientes de edad avanzada (con edades entre 66 y 78 años) fue similar a la de los sujetos jóvenes (20‑24 años). No se precisa de ningún ajuste de dosis en personas de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática:

En un ensayo llevado a cabo en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child‑Pugh 7‑9), (n=8), la farmacocinética de micafungina no difirió significativamente de la de las personas sanas (n=8). Por lo tanto, no se precisa realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child‑Pugh 10‑12) (n=8), se han observado concentraciones plasmáticas inferiores de micafungina y superiores de metabolito hidroxilado (M‑5) comparado con sujetos sanos (n=8). Estos datos son insuficientes para apoyar la recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal:

La insuficiencia renal grave (Tasa de filtración glomerular [TFG] <30ml/min) no afectó de forma significativa a la farmacocinética de micafungina. No se precisa realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Sexo/Raza:

El sexo y la raza (caucásica, negra y oriental) no tuvieron influencia significativa sobre los parámetros farmacocinéticos de micafungina. No se requiere ajuste de dosis de micafungina en función del sexo o de la raza.

Lactosa monohidrato

Ácido cítrico E330 (para el ajuste del pH)

Hidróxido sódico E524 (para el ajuste del pH)

Este medicamento no debe mezclarse o infundirse de forma simultánea con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial intacto (sin abrir): 24 meses.

Concentrado reconstituido en el vial

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante hasta 48 horas cuando se mantiene protegido de la luz a 25°C y reconstituido con una solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% (9 mg/ml) o una solución para perfusión de glucosa al 5% (50mg/ml).

Solución diluida para perfusión

Se ha comprobado que la estabilidad química y física que permite su uso es de 96 horas a 25ºC, protegida de la luz, cuando se diluye con solución de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50mg/ml (5%) para perfusión.

Micafungina Pharma D&S no contiene conservantes. Desde el punto de vista microbiológico, las soluciones diluidas y reconstituidas deben utilizarse inmediatamente. Si no se usan de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación previas a su uso son responsabilidad del usuario, y no deberían superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

Viales intactos (sin abrir)

Este medicamento no requiere ninguna especial de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tipo I de 10ml con tapón de goma de clorobutilo laminado con etilentetrafluoroetileno (ETFE) y sello flip‑off de aluminio y plástico de color rojo para Micafungina Pharma D&S 100mg. El vial está precintado con una película protectora UV.

Tamaño de envase: cajas de 1 vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Micafungina Pharma D&S no debe mezclarse o infundirse simultáneamente con otros medicamentos excepto aquellos mencionados más abajo. Micafungina Pharma D&S se reconstituye y diluye, utilizando técnicas asépticas a temperatura ambiente, tal y como se indica a continuación:

1. La caperuza plástica debe retirarse del vial y el tapón debe desinfectarse con alcohol.
2. Deben inyectarse lenta y asépticamente dentro de cada vial junto a la pared interna, 5ml de solución de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para perfusión o solución de glucosa 50mg/ml (5%) para perfusión (tomados de una botella/bolsa de 100ml). Aunque el concentrado hará espuma, debe tenerse especial cuidado en minimizar la cantidad de espuma generada. Debe reconstituirse un número suficiente de viales de Micafungina Pharma D&S para obtener la dosis necesaria en mg (consultar la tabla a continuación).
3. El vial debe girarse con suavidad. NO DEBE AGITARSE. El polvo se disolverá completamente. El concentrado debe usarse inmediatamente. El vial es para un único uso. Por lo tanto, el concentrado reconstituido no utilizado debe desecharse inmediatamente.
4. Todo el concentrado reconstituido debe retirarse de cada vial y devolverse a la botella/bolsa de perfusión de la que fue tomado inicialmente. La solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Se ha comprobado que la estabilidad química y física permite el uso del medicamento durante 96 horas a 25ºC siempre que esté protegido de la luz, y la dilución se realice tal y como se ha descrito anteriormente.
5. La botella/bolsa para la perfusión debe invertirse cuidadosamente para dispersar la solución diluida pero NO debe agitarse para evitar la formación de espuma. No debe utilizarse la solución si está turbia o se ha formado precipitado.
6. La botella/bolsa que contiene la solución diluida para perfusión debe introducirse en una bolsa opaca con precinto para protegerla de la luz.

Preparación de la solución para perfusión

Tras su reconstitución y dilución, la solución incolora se debe administrar mediante perfusión intravenosa a lo largo de aproximadamente 1 hora.