JORVEZA 0,2 MG/ML SUSPENSION ORAL
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RCP - JORVEZA 0,2 MG/ML
Jorveza 0,2 mg/ml suspensión oral está indicado para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EEo) en pacientes pediátricos de 2 a 17 años.
El tratamiento con este medicamento debe iniciarlo un gastroenterólogo o un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la esofagitis eosinofílica. Los pacientes adultos con EEo pueden recibir tratamiento con comprimidos bucodispersables de budesonida.
Posología
Inducción de la remisión Niños de 2 a 11 años
La dosis diaria recomendada es de 1 mg de budesonida que se administrará en forma de dos dosis separadas al día: una dosis de 2,5 ml de suspensión (correspondientes a 0,5 mg de budesonida) por la mañana y otra dosis de 2,5 ml de suspensión (correspondientes a 0,5 mg de budesonida) por la noche.
Adolescentes de 12 a 17 años
La dosis diaria recomendada es de 2 mg de budesonida que se administrarán en forma de dos dosis separadas al día: una dosis de 5 ml de suspensión (correspondientes a 1 mg de budesonida) por la mañana y otra dosis de 5 ml de suspensión (correspondientes a 1 mg de budesonida) por la noche.
La duración habitual del tratamiento de inducción es de 12 semanas. En los pacientes que no presenten una respuesta adecuada en un plazo de 12 semanas, el tratamiento puede extenderse hasta un máximo de 24 semanas. Los pacientes con enfermedad prolongada o extensa y niveles más altos de actividad de la enfermedad tienen una mayor probabilidad de precisar una fase de inducción más duradera.
Mantenimiento de la remisión
Niños de 2 a 11 años
La dosis diaria recomendada es de 0,5 mg de budesonida que se administrarán en forma de una dosis de 2,5 ml de suspensión (correspondientes a 0,5 mg de budesonida) por la mañana, según las necesidades clínicas individuales del paciente.
Se recomienda una dosis de mantenimiento de 0,5 mg de budesonida dos veces al día en los pacientes con antecedentes de enfermedad prolongada y/o un alto grado de inflamación esofágica en estado de enfermedad aguda; ver también la sección 5.1.
Adolescentes de 12 a 17 años
La dosis diaria recomendada es de 1 mg de budesonida que se administrará en forma de una dosis de 5 ml de suspensión (correspondientes a 1 mg de budesonida) por la mañana, según las necesidades clínicas individuales del paciente.
Se recomienda una dosis de mantenimiento de 1 mg de budesonida dos veces al día en los pacientes con antecedentes de enfermedad prolongada y/o un alto grado de inflamación esofágica en estado de enfermedad aguda; ver también la sección 5.1.
La duración del tratamiento de mantenimiento la determinará el médico responsable. Es necesario reducir gradualmente la dosis tras un tratamiento prolongado. Se recomienda realizar endoscopias de control si los síntomas persisten o reaparecen. Además, se recomiendan endoscopias de seguimiento de conformidad con las directrices clínicas actuales, ya que puede que los síntomas no sean predictores fiables de la actividad histológica de la enfermedad.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Actualmente, no se dispone de datos de pacientes adultos o pediátricos con insuficiencia renal. Dado que la budesonida no se excreta por los riñones, se puede tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia leve a moderada con las mismas dosis que a los pacientes sin insuficiencia renal. No se recomienda el uso de budesonida en los pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática con otros medicamentos que contenían budesonida, se produjo un aumento de los niveles de budesonida. No obstante, no se dispone de ningún estudio sistemático en el que se hayan investigado distintos grados de insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática no deben recibir tratamiento con este medicamento (ver sección 5.2).
Forma de administración
Vía oral.
La suspensión oral debe tomarse después de la comida correspondiente.
Utilizar solamente la jeringa para uso oral suministrada como dispositivo de medición para dosificar la suspensión oral. No utilizar ningún otro dispositivo de medición.
La suspensión se debe agitar bien antes del uso. Para abrir el frasco, se debe empujar el tapón firmemente hacia abajo girándolo simultáneamente en sentido antihorario. La jeringa para uso oral se debe insertar correctamente ajustada en el frasco, al tiempo que el émbolo de la jeringa para uso oral se debe empujar completamente hasta abajo. El frasco se debe invertir boca abajo y la jeringa para uso oral se debe sostener firmemente llenándola simultáneamente con suavidad hasta el nivel necesario.
Una vez finalizado este procedimiento, se debe invertir el frasco boca arriba y retirar suavemente la
jeringa para uso oral desenroscándola del frasco. Inmediatamente después, se debe colocar la punta de la jeringa en la boca del paciente y presionar el émbolo hasta el fondo. El paciente debe ingerir entonces la totalidad de la suspensión contenida en la jeringa para uso oral. El tapón se debe volver a enroscar en el frasco. Tras cada administración, se debe retirar el émbolo del cuerpo de la jeringa y enjuagar ambas partes con agua fría y dejar secar al aire. El émbolo se debe insertar en el cuerpo de la jeringa antes del siguiente uso.
Se debe evitar beber, comer o realizar la higiene bucal (p. ej., cepillado de dientes o enjuague bucal) durante al menos 30 minutos después de tomar la suspensión oral.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Infecciones
La supresión de la respuesta inflamatoria y de la función inmunitaria incrementa la sensibilidad a las infecciones y la gravedad de las mismas. Los síntomas de las infecciones pueden ser atípicos o enmascarados.
En los estudios clínicos realizados con los comprimidos bucodispersables y la suspensión oral de budesonida, la observación de infecciones orales, orofaríngeas y esofágicas por cándida ha sido muy frecuente, Sin embargo, en un estudio clínico realizado con la suspensión oral de budesonida, la frecuencia fue ligeramente más baja (ver sección 4.8).
Si está indicado, la candidiasis sintomática de la boca y la garganta se puede tratar con antifúngicos tópicos o sistémicos mientras se continúa el tratamiento con la suspensión oral de budesonida.
La varicela, el herpes zóster y el sarampión pueden tener una evolución más grave en los pacientes tratados con glucocorticosteroides. Se debe comprobar el estado vacunal y tener especial cuidado de evitar la exposición en los pacientes que no han padecido estas enfermedades.
Vacunas
Se debe evitar la administración concomitante de vacunas vivas y glucocorticosteroides, ya que es probable que reduzca la respuesta inmunitaria a las vacunas. Puede haber reducción de la respuesta de anticuerpos a otras vacunas.
Efectos sistémicos característicos de los glucocorticosteroides y enfermedades concomitantes
Pueden darse los efectos sistémicos característicos de los glucocorticosteroides (p. ej., síndrome de Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento, cataratas, glaucoma, descenso de la densidad mineral ósea y una amplia variedad de efectos psiquiátricos) (ver también sección 4.8). Estas reacciones adversas dependen de la duración del tratamiento, del tratamiento concomitante y previo con glucocorticosteroides y de la sensibilidad individual.
Los pacientes con infecciones, hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, úlcera péptica, glaucoma, cataratas, antecedentes familiares de diabetes o antecedentes familiares de glaucoma pueden presentar un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas sistémicas a los glucocorticosteroides (ver más abajo y sección 4.8), por lo que se deberán someter a seguimiento para comprobar la aparición de estos efectos.
Angioedema
Se han notificado casos de angioedema con el uso de los comprimidos bucodispersables de budesonida, en su mayoría como parte de reacciones alérgicas, entre las que se encontraron erupción cutánea y prurito. Si se observan signos de angioedema, se debe suspender el tratamiento.
Alteraciones visuales
Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se han notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos.
Crecimiento y seguimiento
Se recomienda realizar un seguimiento periódico de la estatura de los niños en tratamiento prolongado con budesonida. En caso de ralentización del crecimiento, se deben considerar cuidadosamente los beneficios del tratamiento con corticosteroides y los posibles riesgos de alteración del crecimiento. Si se decide proseguir el tratamiento con budesonida, la dosis se debe reducir al nivel posológico más bajo con el que se mantenga un control eficaz de la enfermedad.
Efectos sobre el eje hipotálam-hipofiso-suprarrenal (HHS)
Los glucocorticosteroides pueden provocar supresión del eje HHS y reducir la respuesta al estrés. Por tanto, en situaciones en las que los pacientes deban ser sometidos a cirugía u otras situaciones de estrés, se recomienda administrar un tratamiento complementario con glucocorticosteroides sistémicos.
Inhibidores de CYP3A4
Debe evitarse el tratamiento concomitante con ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Interferencia con la prueba de estimulación con ACTH
Dado que el tratamiento con budesonida puede suprimir la función adrenal, una prueba de estimulación con ACTH para el diagnóstico de la insuficiencia hipofisaria podría mostrar resultados falsos (valores bajos).
Información sobre los excipientes
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml de suspensión oral; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Benzoato de sodio
Este medicamento contiene 0,86 mg de benzoato de sodio en cada ml de suspensión oral.
Sacarosa
Este medicamento contiene 100 mg de sacarosa en cada ml de suspensión oral. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. La sacarosa puede perjudicar los dientes.
Inhibidores de CYP3A4
El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, ritonavir, itraconazol, claritromicina, cobicistat y el zumo de pomelo, puede aumentar notablemente la concentración plasmática de budesonida y se espera que aumente el riesgo de reacciones adversas sistémicas. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas relacionadas con los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones adversas sistémicas de los corticosteroides.
El ketoconazol a dosis orales de 200 mg una vez al día incrementó la concentración plasmática de budesonida (3 mg en dosis única) aproximadamente 6 veces durante la administración concomitante de ambos medicamentos. Cuando el ketoconazol se administró aproximadamente 12 horas después de la budesonida, la concentración plasmática de budesonida se elevó aproximadamente 3 veces.
Estrógenos, anticonceptivos orales
Se ha descrito un aumento de las concentraciones plasmáticas, con incremento de los efectos de los glucocorticosteroides, en mujeres que recibían también estrógenos o anticonceptivos orales. Este efecto no se ha observado con budesonida y la ingesta concomitante de anticonceptivos orales de combinación a dosis bajas.
Glucósidos cardiacos
La deficiencia de potasio, que es una reacción adversa potencial y conocida de los glucocorticoides, puede potenciar la acción de los glucósidos.
Saluréticos
El uso concomitante de glucocorticoides puede dar lugar a un aumento de la excreción de potasio y a un agravamiento de la hipocalemia.
Embarazo
Salvo que el tratamiento con budesonida se considere imprescindible, debe evitarse su administración durante el embarazo. Existen pocos datos sobre los resultados tras la administración oral de budesonida en el embarazo en humanos. Si bien, los datos obtenidos tras la exposición a la budesonida inhalada en un gran número de embarazos no indicaron efectos adversos, es de esperar que la concentración máxima de budesonida en plasma sea mayor en el tratamiento con Jorveza en comparación con la administración de la budesonida administrada por vía inhalatoria. En animales gestantes, la administración de budesonida, al igual que sucede con otros glucocorticosteroides, está asociada con anomalías en el desarrollo fetal (ver sección 5.3). No se han establecido las implicaciones que estos hallazgos puedan tener en humanos.
Lactancia
La budesonida se excreta en la leche materna (se dispone de datos de excreción tras uso por vía inhalatoria). Sin embargo, solo son previsibles efectos menores en el lactante tras el uso por vía oral de budesonida administrada dentro de los límites terapéuticos. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con budesonida tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de budesonida en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad tras el tratamiento con budesonida (ver sección 5.3).
La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
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Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Niños y adolescentes de 2 a 17 años
En el estudio clínico pediátrico PEDEOS 1 (BUU5/EEA) con budesonida 0,2 mg/ml suspensión oral, se produjo una infección fúngica local (candidiasis, con manifestaciones clínicas o confirmada mediante histología) en el 8,0 % de los pacientes de todos los grupos posológicos de budesonida, no dependiente de la dosis. Ninguno de los casos fue grave, en general todos fueron de intensidad leve, y no interfirieron generalmente con las actividades diarias normales ni repercutieron sobre el efecto terapéutico.
Adultos de edad igual o superior a 18 años
Las infecciones fúngicas de la boca, la faringe y el esófago fueron las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Jorveza 0,5 mg y 1 mg comprimidos bucodispersables. En los estudios clínicos BUL1/EEA y BUL2/EER, un total de 44 de 268 pacientes adultos (16,4 %) expuestos a los comprimidos bucodispersables experimentaron casos de presuntas infecciones fúngicas asociadas a síntomas clínicos, todos ellos de intensidad leve o moderada. El número total de infecciones (incluidas las diagnosticadas mediante endoscopia e histología sin síntomas) fue de 92, y aparecieron en 72 de 268 pacientes (26,9 %). El tratamiento prolongado con comprimidos bucodispersables de budesonida hasta 3 años (48 semanas en el estudio clínico BUL2/EER, seguidas de un tratamiento abierto durante 96 semanas) no aumentó la tasa de reacciones adversas, incluida la candidiasis local.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con budesonida 0,5 mg y 1 mg comprimidos bucodispersables y 0,2 mg/ml suspensión oral se indican en la siguiente tabla según la clasificación por órganos y sistema MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Clasificación porórganos y sistemas de MedDRA Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Infecciones e infestaciones Candidiasis esofágica, candidiasis oraly/u orofaríngea Nasofaringitis, faringitis Trastornos del sistema inmunológico Angioedema Trastornos psiquiátricos Trastorno del sueño Ansiedad, agitación Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Trastornos del sistema nervioso Cefalea, disgeusia Mareo Trastornos oculares Sequedad ocular Trastornos vasculares Hipertensión Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos Tos, sequedad degarganta, dolor bucofaríngeo Trastornos gastrointestinales Enfermedad por reflujo gastroesofágico, náuseas, parestesias orales, dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca, glosodinia, trastorno lingual,herpes oral Dolor abdominal, distensión abdominal, disfagia, gastritis erosiva, úlcera gástrica, edema labial, dolorgingival Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea, urticaria Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio Sensación de cuerpo extraño Exploraciones complementarias Reducción del cortisol sanguíneo Reducción de la osteocalcina,aumento de peso Las siguientes reacciones adversas conocidas de la clase terapéutica (corticosteroides, budesonida) también pueden producirse con este medicamento (frecuencia = no conocida).
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Reacciones adversas Trastornos del sistema inmunológico Aumento del riesgo de infección Trastornos endocrinos Síndrome de Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento en niños Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipocalemia, hiperglucemia Trastornos psiquiátricos Depresión, irritabilidad, euforia, hiperactividad psicomotora, agresividad Trastornos del sistema nervioso Seudotumor cerebral, incluido papiledema en adolescentes Trastornos oculares Glaucoma, cataratas (incluidas cataratas subcapsulares),visión borrosa, coriorretinopatía serosa central (CRSC) (ver también sección 4.4) Trastornos vasculares Aumento del riesgo de trombosis, vasculitis (síndrome de abstinencia después de un tratamiento prolongado) Trastornos gastrointestinales Úlceras duodenales, pancreatitis, estreñimiento Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema alérgico, petequias, retraso de la cicatrización de las heridas, dermatitis de contacto, equimosis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor muscular y articular, debilidad muscular y fasciculaciones, osteoporosis, osteonecrosis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Malestar Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
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Sobredosis
En caso de sobredosis a corto plazo, no se necesita tratamiento médico de urgencia. No existe un antídoto específico. El tratamiento ulterior debe ser sintomático y de apoyo.
Resumen del perfil de seguridad
Niños y adolescentes de 2 a 17 años
En el estudio clínico pediátrico PEDEOS 1 (BUU5/EEA) con budesonida 0,2 mg/ml suspensión oral, se produjo una infección fúngica local (candidiasis, con manifestaciones clínicas o confirmada mediante histología) en el 8,0 % de los pacientes de todos los grupos posológicos de budesonida, no dependiente de la dosis. Ninguno de los casos fue grave, en general todos fueron de intensidad leve, y no interfirieron generalmente con las actividades diarias normales ni repercutieron sobre el efecto terapéutico.
Adultos de edad igual o superior a 18 años
Las infecciones fúngicas de la boca, la faringe y el esófago fueron las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Jorveza 0,5 mg y 1 mg comprimidos bucodispersables. En los estudios clínicos BUL1/EEA y BUL2/EER, un total de 44 de 268 pacientes adultos (16,4 %) expuestos a los comprimidos bucodispersables experimentaron casos de presuntas infecciones fúngicas asociadas a síntomas clínicos, todos ellos de intensidad leve o moderada. El número total de infecciones (incluidas las diagnosticadas mediante endoscopia e histología sin síntomas) fue de 92, y aparecieron en 72 de 268 pacientes (26,9 %). El tratamiento prolongado con comprimidos bucodispersables de budesonida hasta 3 años (48 semanas en el estudio clínico BUL2/EER, seguidas de un tratamiento abierto durante 96 semanas) no aumentó la tasa de reacciones adversas, incluida la candidiasis local.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con budesonida 0,5 mg y 1 mg comprimidos bucodispersables y 0,2 mg/ml suspensión oral se indican en la siguiente tabla según la clasificación por órganos y sistema MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación porórganos y sistemas de MedDRA | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Infecciones e infestaciones | Candidiasis esofágica, candidiasis oraly/u orofaríngea | Nasofaringitis, faringitis | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Angioedema | ||
| Trastornos psiquiátricos | Trastorno del sueño | Ansiedad, agitación |
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, disgeusia | Mareo | |
| Trastornos oculares | Sequedad ocular | ||
| Trastornos vasculares | Hipertensión | ||
| Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos | Tos, sequedad degarganta, dolor bucofaríngeo | ||
| Trastornos gastrointestinales | Enfermedad por reflujo gastroesofágico, náuseas, parestesias orales, dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca, glosodinia, trastorno lingual,herpes oral | Dolor abdominal, distensión abdominal, disfagia, gastritis erosiva, úlcera gástrica, edema labial, dolorgingival | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea, urticaria | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Cansancio | Sensación de cuerpo extraño | |
| Exploraciones complementarias | Reducción del cortisol sanguíneo | Reducción de la osteocalcina,aumento de peso |
Las siguientes reacciones adversas conocidas de la clase terapéutica (corticosteroides, budesonida) también pueden producirse con este medicamento (frecuencia = no conocida).
| Clasificación de órganos del sistema MedDRA | Reacciones adversas |
| Trastornos del sistema inmunológico | Aumento del riesgo de infección |
| Trastornos endocrinos | Síndrome de Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento en niños |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipocalemia, hiperglucemia |
| Trastornos psiquiátricos | Depresión, irritabilidad, euforia, hiperactividad psicomotora, agresividad |
| Trastornos del sistema nervioso | Seudotumor cerebral, incluido papiledema en adolescentes |
| Trastornos oculares | Glaucoma, cataratas (incluidas cataratas subcapsulares),visión borrosa, coriorretinopatía serosa central (CRSC) (ver también sección 4.4) |
| Trastornos vasculares | Aumento del riesgo de trombosis, vasculitis (síndrome de abstinencia después de un tratamiento prolongado) |
| Trastornos gastrointestinales | Úlceras duodenales, pancreatitis, estreñimiento |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Exantema alérgico, petequias, retraso de la cicatrización de las heridas, dermatitis de contacto, equimosis |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor muscular y articular, debilidad muscular y fasciculaciones, osteoporosis, osteonecrosis |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Malestar |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - JORVEZA 0,2 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: antidiarreicos, agentes antiinflamatorios/antiinfecciosos intestinales, corticosteroides de acción local, código ATC: A07EA06
Mecanismo de acción
La budesonida es un glucocorticosteroide no halogenado de acción fundamentalmente antiinflamatoria a través de su unión al receptor glucocorticoide. En el tratamiento de la EEo con este medicamento, la budesonida inhibe la secreción estimulada por antígenos de numerosas moléculas de señalización proinflamatorias como la linfopoyetina estromal tímica, la interleucina 13 y la eotaxina 3 en el epitelio esofágico, lo que genera una reducción significativa del infiltrado inflamatorio eosinofílico del esófago.
Eficacia clínica y seguridad
Adultos de edad igual o superior a 18 años
En un estudio clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (BUL1/EEA) en el que participaron 88 pacientes adultos con EEo activa (proporción de aleatorización: 2:1), 1 mg de budesonida administrado dos veces al día en forma de comprimido bucodispersable durante 6 semanas indujo una remisión clínico-histológica (definida como un valor máximo <16 eosinófilos/mm2 por campo de gran aumento en las biopsias esofágicas y ausencia o solo síntomas mínimos de disfagia o dolor al tragar) en 34 de 59 pacientes (57,6 %) frente a 0/29 pacientes (0 %) del grupo tratado con placebo. La fase de extensión abierta del tratamiento con comprimidos bucodispersables de 1 mg de budesonida dos veces al día durante otras 6 semanas en los pacientes sin remisión en la fase doble ciego aumentó el porcentaje de pacientes con remisión clínico-histológica al 84,7 %.
En un estudio clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (BUL2/EER) en el que participaron 204 pacientes adultos con EEo en remisión clínico-histológica, los pacientes fueron asignados al azar a un tratamiento con 0,5 mg de budesonida dos veces al día (BID), 1 mg de budesonida BID o placebo (todos ellos administrados en forma de comprimidos bucodispersables) durante 48 semanas. La variable primaria fue la tasa de pacientes sin fracaso del tratamiento, definiéndose el fracaso del tratamiento como la recaída clínica (gravedad de la disfagia o del dolor al tragar ≥ 4 puntos en una escala de puntuación numérica de 0 a 10, respectivamente) y/o la recaída histológica (valor máximo ≥ 48 eosinófilos/mm2 por campo de gran aumento) y/o la impactación de alimentos que requiriera intervención endoscópica y/o la necesidad de una dilatación endoscópica y/o la retirada prematura del estudio por cualquier motivo. Un número significativamente mayor de pacientes del grupo de 0,5 mg BID (73,5 %) y del grupo de 1 mg BID (75,0 %) no habían experimentado un fracaso del tratamiento en la semana 48 en comparación con el placebo (4,4 %).
La variable secundaria más rigurosa de “remisión profunda de la enfermedad”, es decir, la remisión clínica, endoscópica e histológica profunda, mostró una eficacia clínicamente relevante mayor en el grupo de 1 mg BID (52,9 %) en comparación con el grupo de 0,5 mg BID (39,7 %), lo que indica que
una dosis más alta de budesonida es ventajosa para lograr y mantener la remisión profunda de la enfermedad.
El periodo doble ciego fue seguido por un tratamiento abierto de 96 semanas opcional con una dosis recomendada de 0,5 mg de budesonida BID o de hasta 1 mg de budesonida comprimidos bucodispersables BID. Más del 80 % de los pacientes mantuvieron la remisión clínica (definida como un índice de actividad de la esofagitis eosinofílica notificado por el paciente ≤ 20 semanalmente) durante el periodo de 96 semanas, y únicamente 2/166 pacientes (1,2 %) presentaron impactación de alimentos. Asimismo, 40/49 pacientes (81,6 %) mantuvieron una remisión histológica profunda
(0 eosinófilos/mm2 por campo de gran aumento en todas las biopsias) desde el inicio del estudio BUL-2/EER hasta el final del tratamiento del periodo abierto de 96 semanas. Durante un periodo de hasta 3 años (es decir, el tratamiento abierto con comprimidos bucodispersables de budesonida de 96 semanas seguido del tratamiento de mantenimiento doble ciego de 48 semanas), no se observó pérdida de la eficacia.
Niños y adolescentes de 2 a 17 años
Se realizó el estudio clínico BUU-5/EEA (PEDEOS-1) de fase II/III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 76 pacientes pediátricos (de 2 a 17 años) con EEo activa, en el que se comparó un tratamiento oral de 12 semanas con dos dosis diarias diferentes de 0,2 mg/ml de budesonida suspensión oral frente a placebo: 1) dosis alta (BOS-H; de 2 a 11 años: 0,5 mg de budesonida dos veces al día; de 12 a 17 años: 1,0 mg de budesonida dos veces al día); 2) dosis baja (BOS-L; de 2 a 11 años: 0,5 mg de budesonida una vez al día por la mañana; de 12 a 17 años: 1,0 mg de budesonida una vez al día por la mañana); 3) grupo de suspensión placebo.
La variable primaria fue la tasa de pacientes con remisión histológica (recuento máximo de eosinófilos
<16 eosinófilos /mm2 de campo de gran aumento [es decir, <5 eosinófilos /mm2 de campo de gran aumento]) y con respuesta clínica (reducción ≥30 % en la puntuación total de la escala PEESS v2.0) en la semana 12. Significativamente más pacientes de los grupos BOSH (69,2 %) y BOSL (46,2 %) alcanzaron la variable frente al placebo (0,0 %) (FASDB, p <0,0001). BOSH indujo la remisión histológica en casi todos los pacientes tratados (88,5 %), frente a BOSL (61,5 %) y al placebo (0 %), independientemente de la localización, extensión o gravedad de la inflamación esofágica, así como en ambos subgrupos de edad. No hubo diferencias significativas o clínicamente relevantes en la respuesta clínica en la semana 12 (variable secundaria clave). Esto se explica fundamentalmente por una elevada respuesta al placebo; no obstante, este hallazgo indica que una reducción de los síntomas puede no ser un predictor fiable de la respuesta histológica.
La fase doble ciego se siguió de una fase de inducción abierta opcional de 12 semanas con BOSH para los pacientes que no habían presentado una respuesta adecuada a BOSH, BOSL o placebo durante la fase doble ciego. Tras estas 12 semanas adicionales de tratamiento de inducción con BOSH,
45 de 52 pacientes (86,5 %) presentaron remisión histológica asociada a respuesta clínica.
Los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción podían recibir un tratamiento abierto adicional con BOS-L durante 24 semanas, con la opción de aumento a BOS-H. En esta fase, BOS fue altamente eficaz en el mantenimiento e incluso el fortalecimiento ulterior de la remisión clínica lograda durante el tratamiento de inducción. No se dispone de resultados de remisión histológica, ya que no se realizaron endoscopias durante la fase de extensión.
Para información sobre las reacciones adversas observadas, ver sección 4.8.
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Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración de Jorveza 0,2 mg/ml suspensión oral, la budesonida se absorbe rápidamente. Los datos farmacocinéticos tras la administración de una dosis única de 1 mg de budesonida a sujetos sanos en ayunas en dos estudios diferentes muestran un tiempo de latencia mediano de
0,00 - 0,08 horas (intervalo: 0,00 - 0,17 horas) y una mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 0,7 - 1,00 horas (intervalo: 0,33 - 1,75 horas). La concentración plasmática
máxima (Cmax) media fue de 0,39 - 0,41 ng/ml (intervalo: 0,09 - 0,90 ng/ml) y el área bajo la curva de concentración plasmática–tiempo (AUC0-∞) fue de 1,47 - 1,49 h*ng/ml (intervalo:
0,53 - 3,85 h*ng/ml).
Tras la administración de la suspensión oral en condiciones de ingestión de alimentos, la Cmax de la budesonida disminuyó un 36 % - 41 %, mientras que el Tmax aumentó en 0,90 - 1,25 h en comparación con las condiciones de ayuno. No se observó un efecto de la ingestión de alimentos sobre el AUC0-∞.
Tras la administración dos veces al día de 5 ml de suspensión oral a lo largo de 7 días, la budesonida mostró una acumulación de aproximadamente el 15 % durante todo el periodo de exposición
(AUC0-24,ee), en comparación con la dosis única.
En los pacientes pediátricos con EEo (de 2 a 17 años), se constató que la biodisponibilidad de la budesonida de la suspensión oral era aproximadamente un 60 % más baja que la de los adultos voluntarios sanos. Los pacientes pediátricos de 2 a 5 años mostraron unas medianas ligeramente más altas en los parámetros de exposición (AUC y Cmax) que los grupos de mayor edad, mientras que el intervalo de exposiciones en los niños más pequeños estuvo por completo dentro del intervalo de exposiciones simuladas para los otros grupos de edad.
Por el contrario, los pacientes adultos con EEo tratados con comprimidos bucodispersables de budesonida mostraron un aumento del 35 % en las concentraciones plasmáticas máximas y un aumento del 60 % en el AUC0-12 en comparación con los sujetos adultos sanos.
Distribución
El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 1 mg de budesonida a sujetos adultos sanos fue de 35,52 ± 14,94 l/kg y de 42,46 ± 23,90 l/kg tras la administración de 4 mg de budesonida a pacientes adultos con EEo (datos farmacocinéticos para los comprimidos bucodispersables de budesonida). El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un promedio del 85 - 90 %.
Biotransformación
El metabolismo de la budesonida está disminuido en los pacientes adultos con EEo en comparación con los sujetos sanos, lo que genera un aumento de las concentraciones plasmáticas de budesonida.
La budesonida experimenta una profunda biotransformación por parte de CYP3A4 en la mucosa del intestino delgado y en el hígado, dando lugar a metabolitos con escasa actividad glucocorticosteroidea. La actividad glucocorticosteroidea de los metabolitos principales,
6β-hidroxibudesonida y 16α-hidroxiprednisolona, es inferior al 1 % de la budesonida. CYP3A5 no contribuye significativamente al metabolismo de la budesonida.
Eliminación
La mediana de la semivida de eliminación de budesonida en sujetos sanos es de 4,05 - 4,50 horas (intervalo: 2,38 - 5,47 horas) La budesonida se elimina solo en cantidades mínimas por orina. En la orina no se detectó budesonida, solo sus metabolitos.
Insuficiencia hepática
Una proporción relevante de la budesonida se metaboliza en el hígado por parte de CYP3A4. La exposición sistémica a budesonida está considerablemente aumentada en pacientes con función hepática gravemente deteriorada. No se han realizado estudios con Jorveza en pacientes con deterioro de la función hepática.
Insuficiencia renal
No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida en un estudio clínico específico, por lo que no se recomienda su uso en los pacientes con insuficiencia renal grave.
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Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de estudios preclínicos de toxicidad aguda, subcrónica y crónica sobre budesonida demuestran atrofia del timo y de la corteza suprarrenal y una reducción que afecta fundamentalmente a los linfocitos.
La budesonida no tuvo efectos mutagénicos en una serie de ensayos in vitro e in vivo.
En estudios crónicos en ratas sobre el uso de budesonida se observó un ligero incremento de los focos basófilos hepáticos, y en los estudios de carcinogénesis, hubo una mayor incidencia de neoplasias hepatocelulares primarias, astrocitomas (en ratas macho) y tumores mamarios (en ratas hembra). Es probable que estos tumores se deban a la acción del receptor esteroide específico, a una mayor sobrecarga metabólica del hígado y a los efectos anabólicos sobre este, todos los cuales se han descrito también con otros glucocorticosteroides en estudios en ratas, y que por tanto constituyen efectos de este grupo farmacológico en esta especie.
La budesonida no presenta efectos sobre la fertilidad en ratas. En animales gestantes, la budesonida, al igual que otros glucocorticosteroides, ha demostrado producir muerte fetal y alteraciones del desarrollo fetal (menor tamaño de la camada, retraso en el crecimiento intrauterino de los fetos y alteraciones esqueléticas). Se ha notificado que algunos glucocorticoides producen paladar hendido en animales. No se ha establecido la importancia clínica de estos hallazgos en humanos (ver también sección 4.6).
Absorción
Tras la administración de Jorveza 0,2 mg/ml suspensión oral, la budesonida se absorbe rápidamente. Los datos farmacocinéticos tras la administración de una dosis única de 1 mg de budesonida a sujetos sanos en ayunas en dos estudios diferentes muestran un tiempo de latencia mediano de
0,00 - 0,08 horas (intervalo: 0,00 - 0,17 horas) y una mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 0,7 - 1,00 horas (intervalo: 0,33 - 1,75 horas). La concentración plasmática
máxima (Cmax) media fue de 0,39 - 0,41 ng/ml (intervalo: 0,09 - 0,90 ng/ml) y el área bajo la curva de concentración plasmática–tiempo (AUC0-∞) fue de 1,47 - 1,49 h*ng/ml (intervalo:
0,53 - 3,85 h*ng/ml).
Tras la administración de la suspensión oral en condiciones de ingestión de alimentos, la Cmax de la budesonida disminuyó un 36 % - 41 %, mientras que el Tmax aumentó en 0,90 - 1,25 h en comparación con las condiciones de ayuno. No se observó un efecto de la ingestión de alimentos sobre el AUC0-∞.
Tras la administración dos veces al día de 5 ml de suspensión oral a lo largo de 7 días, la budesonida mostró una acumulación de aproximadamente el 15 % durante todo el periodo de exposición
(AUC0-24,ee), en comparación con la dosis única.
En los pacientes pediátricos con EEo (de 2 a 17 años), se constató que la biodisponibilidad de la budesonida de la suspensión oral era aproximadamente un 60 % más baja que la de los adultos voluntarios sanos. Los pacientes pediátricos de 2 a 5 años mostraron unas medianas ligeramente más altas en los parámetros de exposición (AUC y Cmax) que los grupos de mayor edad, mientras que el intervalo de exposiciones en los niños más pequeños estuvo por completo dentro del intervalo de exposiciones simuladas para los otros grupos de edad.
Por el contrario, los pacientes adultos con EEo tratados con comprimidos bucodispersables de budesonida mostraron un aumento del 35 % en las concentraciones plasmáticas máximas y un aumento del 60 % en el AUC0-12 en comparación con los sujetos adultos sanos.
Distribución
El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 1 mg de budesonida a sujetos adultos sanos fue de 35,52 ± 14,94 l/kg y de 42,46 ± 23,90 l/kg tras la administración de 4 mg de budesonida a pacientes adultos con EEo (datos farmacocinéticos para los comprimidos bucodispersables de budesonida). El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un promedio del 85 - 90 %.
Biotransformación
El metabolismo de la budesonida está disminuido en los pacientes adultos con EEo en comparación con los sujetos sanos, lo que genera un aumento de las concentraciones plasmáticas de budesonida.
La budesonida experimenta una profunda biotransformación por parte de CYP3A4 en la mucosa del intestino delgado y en el hígado, dando lugar a metabolitos con escasa actividad glucocorticosteroidea. La actividad glucocorticosteroidea de los metabolitos principales,
6β-hidroxibudesonida y 16α-hidroxiprednisolona, es inferior al 1 % de la budesonida. CYP3A5 no contribuye significativamente al metabolismo de la budesonida.
Eliminación
La mediana de la semivida de eliminación de budesonida en sujetos sanos es de 4,05 - 4,50 horas (intervalo: 2,38 - 5,47 horas) La budesonida se elimina solo en cantidades mínimas por orina. En la orina no se detectó budesonida, solo sus metabolitos.
Insuficiencia hepática
Una proporción relevante de la budesonida se metaboliza en el hígado por parte de CYP3A4. La exposición sistémica a budesonida está considerablemente aumentada en pacientes con función hepática gravemente deteriorada. No se han realizado estudios con Jorveza en pacientes con deterioro de la función hepática.
Insuficiencia renal
No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la budesonida en un estudio clínico específico, por lo que no se recomienda su uso en los pacientes con insuficiencia renal grave.
Datos farmacéuticos - JORVEZA 0,2 MG/ML
Sacarosa
Agua purificada
Benzoato de sodio (E 211) Edetato disódico
Ácido cítrico
Metilcelulosa [1500 mPa s] Sabor a grosella negra
Frasco de vidrio ámbar de 200 ml constituido por vidrio tipo III moldeado por soplado. Cierre de seguridad a prueba de niños
Tapón blanco estriado (PP) con un cierre de rosca incoloro (HDPE) y un limitador de flujo interno incoloro (LDPE). Tras la primera apertura, el limitador de flujo permanece en el cuello del frasco y permite la inserción de la jeringa para uso oral para extraer la suspensión.
Jeringa para administración oral
Jeringa para uso oral con certificado CE constituida por un cuerpo incoloro (PP), con un cierre de rosca incoloro (HDPE) y graduaciones de 2,5 ml y 5 ml, y un émbolo blanco (HDPE).
Tamaño de envase
Un frasco que contiene 165 ml de suspensión oral con una jeringa para uso oral graduada para la administración oral.