GENVOYA 150mg/150mg/200mg/10mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH y combinaciones. CódigoATC: J05AR18.

Mecanismo de acción

Elvitegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa (INI) del VIH‑1. La integrasa es una enzima codificada por el VIH‑1 necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa impide la integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) del VIH‑1 en el ADN genómico del huésped, con el consiguiente bloqueo de la formación de provirus del VIH‑1 y de la propagación de la infección viral.

Cobicistat es un inhibidor selectivo del mecanismo de las enzimas del citocromoP450 (CYP) de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por parte de cobicistat potencia la exposición sistémica a los sustratos de CYP3A, como elvitegravir, cuya biodisponibilidad resulta limitada y su semivida acortada por el metabolismo dependiente de CYP3A.

Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIAN) y un análogo nucleósido de 2’‑desoxicitidina. Emtricitabina es fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inhibe la replicación del VIH a través de su incorporación en el ADN viral mediante la transcriptasa inversa (TI) del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina muestra actividad frente al VIH‑1, el VIH‑2 y elVHB.

Tenofovir alafenamida es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (ITIANt) y un profármaco fosfonamidato de tenofovir (análogo de 2’‑desoxiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamida es permeable en las células y, debido a su mayor estabilidad plasmática y activación intracelular mediante hidrólisis por la catepsinaA, tenofovir alafenamida es más eficaz que tenofovir disoproxilo a la hora de concentrar tenofovir en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, peripheral blood mononuclear cells) (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos. Tenofovir intracelular es fosforilado a continuación al metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la TIdel VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Tenofovir muestra actividad frente al VIH‑1, el VIH‑2 y el VHB.

Actividad antiviralinvitro

Elvitegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida demostraron actividad antiviral sinérgica en los cultivos celulares. La sinergia antiviral se mantuvo para elvitegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida cuando se analizaron en presencia de cobicistat.

La actividad antiviral de elvitegravir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en células linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas y linfocitos de sangre periférica y los valores de la concentración efectiva al 50% (CE50) oscilaron entre 0,02 y 1,7nM. Elvitegravir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH‑1A, B, C, D, E, F, G y O (con valores de CE50de 0,1 a 1,3nM) y actividad frente al VIH‑2 (CE50de 0,53nM).

Cobicistat no presenta actividad antiviral detectable frente al VIH‑1 y no antagoniza los efectos antivirales de elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI‑CCR5y en PBMC. Los valores de CE50 para emtricitabina oscilaron entre 0,0013y 0,64µM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH‑1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50de 0,007a 0,075µM) y presentó actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50de 0,007a 1,5µM).

La actividad antiviral de tenofovir alafenamida frente a aislados clínicos y de laboratorio del subtipoB del VIH‑1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, PBMC, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitosT CD4+. Los valores de la CE50de tenofovir alafenamida oscilaron entre 2,0y 14,7nM. Tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH‑1 (M, N y O), incluyendo los subtiposA, B, C, D, E, F y G (con valores de CE50de 0,10 a 12,0nM) y mostró actividad específica de cepa frente al VIH‑2 (con valores de CE50de 0,91 a 2,63nM).

Resistencia

Invitro

La sensibilidad reducida a elvitegravir se asocia con mayor frecuencia a las mutaciones primarias de la integrasa T66I, E92Q y Q148R. Las mutaciones adicionales de la integrasa observadas en la selección mediante cultivos celulares fueron H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q y R263K. El VIH‑1 con las sustituciones seleccionadas con raltegravir, T66A/K, Q148H/K y N155H, mostró resistencia cruzada a elvitegravir.

No se puede demostrar resistencia invitro con cobicistat debido a su ausencia de actividad antiviral.

La sensibilidad reducida a emtricitabina se asocia con mutaciones M184V/I en la TIdel VIH‑1.

Los aislados del VIH‑1 con sensibilidad reducida a tenofovir alafenamida expresan una mutación K65R en la TIdel VIH‑1; además, se ha observado de forma transitoria una mutación K70E en la TI del VIH‑1. Los aislados del VIH‑1 con la mutación K65R muestran una sensibilidad reducida de bajo nivel a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina.

Pacientes sin tratamiento previo

En un análisis combinado, se realizó un genotipado en los aislados del VIH‑1 del plasma de pacientes sin tratamiento previo antirretroviral tratados con Genvoya en los estudios de fase3 GS‑US‑292‑0104 y GS‑US‑292‑0111 con ARN del VIH‑1 ≥400copias/ml en el momento del fracaso virológico confirmado, en la semana144 o en el momento en el que se interrumpió de forma temprana la medicación del estudio. Hasta la semana144, el desarrollo de una o más mutaciones asociadas a resistencia primarias a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamida fue observado en aislados del VIH‑1 de 12 de 22pacientes con datos genotípicos evaluables de aislados emparejados de fracaso del tratamiento basales y de Genvoya (12 de 866pacientes [1,4%]) en comparación con 12 de 20aislados de fracaso del tratamiento de los pacientes con datos genotípicos evaluables del grupo de tratamiento con E/C/F/TDF (12 de 867pacientes [1,4%]). De los aislados del VIH‑1 de 12pacientes con desarrollo de resistencias en el grupo tratado con Genvoya, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n=11) y K65R/N (n=2) en la TI y T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) y N155H (n=2) en la integrasa. Delos aislados del VIH‑1 de 12pacientes con desarrollo de resistencias en el grupo tratado con E/C/F/TDF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) y L210W (n=1) en la TI y E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) y N155H/S (n=3) en la integrasa. La mayoría de los aislados del VIH‑1 de los pacientes de ambos grupos de tratamiento que desarrollaron mutaciones de resistencia a elvitegravir desarrollaron mutaciones de resistencia tanto a emtricitabina como a elvitegravir.

En los análisis fenotípicos de los pacientes de la población de análisis de las resistencias final, 7 de 22pacientes (32%) tenían aislados del VIH‑1 con sensibilidad reducida a elvitegravir en el grupo tratado con Genvoya en comparación con los aislados de VIH‑1 de 7 de 20pacientes (35%) en el grupo tratado con E/C/F/TDF, los aislados del VIH‑1 de 8pacientes (36%) tenían una sensibilidad reducida a emtricitabina en el grupo tratado con Genvoya en comparación con los aislados del VIH‑1 de 7pacientes (35%) del grupo tratado con E/C/F/TDF. Un paciente del grupo tratado con Genvoya (1de 22 [4,5%]) y 2pacientes del grupo tratado con E/C/F/TDF (2 de 20 [10%]) mostraron una sensibilidad reducida a tenofovir.

En pacientes virológicamente suprimidos

Fueron identificados tres pacientes con resistencia de reciente aparición del VIH‑1 a Genvoya (M184M/I; MI84I+E92G; MI84V+E92Q) hasta la semana96 en un estudio clínico de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde una pauta que contenía emtricitabina/tenofovir disoproxilo y un tercer fármaco (GS‑US‑292‑0109, n=959).

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

En un estudio clínico en pacientes coinfectados por el VIH virológicamente suprimidos y hepatitis B crónica, que recibieron Genvoya durante 48 semanas (GS‑US‑292‑1249, n=72), 2 pacientes cumplieron las condiciones para un análisis de resistencia. En estos 2 pacientes, no se identificaron en el VIH-1 o el VHB sustituciones de aminoácidos asociadas a resistencia a alguno de los componentes de Genvoya.

Resistencia cruzada en pacientes infectados por el VIH‑1, sin tratamiento previo o virológicamente suprimidos

Los virus resistentes a elvitegravir muestran diferentes grados de resistencia cruzada al INI raltegravir, dependiendo del tipo y el número de mutaciones. Los virus que expresan las mutaciones T66I/A mantienen la sensibilidad a raltegravir, mientras que la mayoría de los demás patrones mostraron una sensibilidad reducida a raltegravir. Los virus que expresan mutaciones de resistencia a elvitegravir o raltegravir mantienen la sensibilidad a dolutegravir.

Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Las mutaciones K65R y K70E redundan en una sensibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina.

Datos clínicos

Pacientes infectados por el VIH‑1 sin tratamiento previo

En los estudios GS‑US‑292‑0104 y GS‑US‑292‑0111, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción1:1 a recibir Genvoya (n=866) una vez al día o elvitegravir 150mg/cobicistat 150mg/emtricitabina 200mg/tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato) 245mg (E/C/F/TDF) (n=867) una vez al día. La media de edad fue de 36años (rango 18‑76), el 85% eran hombres, el 57% blancos, el 25% negros y el 10% asiáticos. El 19% de los pacientes fueron identificados como hispanos/latinos. La media del ARN del VIH‑1 plasmático basal fue de 4,5log10copias/ml (rango 1,3‑7,0) y el 23% tenía cargas virales basales de >100.000copias/ml. La media del recuento basal de células CD4+ fue de 427células/mm3 (rango 0‑1.360) y el 13% tenía un recuento de células CD4+ <200células/mm3.

Genvoya demostró superioridad estadística en cuanto a la consecución de un ARN del VIH‑1 <50copias/ml al compararlo con E/C/F/TDF en la semana144. La diferencia en porcentaje fue de 4,2% (IC del 95%: 0,6% a 7,8%). Los resultados combinados de los tratamientos a las 48 y a las 144semanas se muestran en la Tabla3.

Tabla3: Resultados virológicos combinados de los estudios GS‑US‑292‑0104 y GS‑US‑292‑0111 en las semanas48 y 144a,b

E/C/F/TDF=elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato

a La ventana de la semana48 fue entre los días294 y 377 (ambos inclusive); la ventana de la semana144 fue entre los días966 y 1049 (ambos inclusive).

b En ambos estudios se estratificó a los pacientes según su ARN del VIH‑1 basal (≤100.000copias/ml, >100.000copias/ml a ≤400.000copias/ml o >400.000copias/ml), según el recuento de células CD4+ (<50células/μl, 50‑199células/μl o ≥200células/μl) y según la región (EEUU o fuera de EEUU).

c Incluye a pacientes que tenían ≥50copias/ml en la ventana de la semana48 o 144, pacientes que interrumpieron precozmente debido a ausencia o pérdida de la eficacia, pacientes que interrumpieron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA), muerte o ausencia o pérdida de la eficacia y que en el momento de la interrupción tenían un valor viral ≥50copias/ml.

d Incluye a pacientes que interrumpieron debido a un AA o a la muerte en cualquier momento desde el día1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

e Incluye a pacientes que interrumpieron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o pérdida de la eficacia, p.ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

El incremento medio con respecto a la situación basal en el recuento de células CD4+ fue de 230células/mm3 en los pacientes tratados con Genvoya y de 211células/mm3 en los pacientes tratados con E/C/F/TDF (p=0,024) en la semana48, y de 326células/mm3 en los pacientes tratados con Genvoya y de 305células/mm3 en los pacientes tratados con E/C/F/TDF (p=0,06) en la semana144.

Pacientes infectados por el VIH‑1 virológicamente suprimidos

En el estudio GS‑US‑292‑0109, se evaluaron la eficacia y la seguridad de cambiar desde efavirenz (EFV)/emtricitabina (FTC)/tenofovir disoproxilo, FTC/tenofovir disoproxilo más atazanavir (potenciado con cobicistat o con ritonavir) o E/C/F/TDF a Genvoya en un estudio abierto aleatorizado de adultos infectados por el VIH‑1 virológicamente suprimidos (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) (n=1.436). Los pacientes debían haber sido suprimidos de forma estable (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) con su pauta basal durante al menos 6meses y tenían un VIH‑1 sin mutaciones de resistencia a ninguno de los componentes de Genvoya antes de incorporarse al estudio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a cambiar desde su tratamiento a Genvoya en el momento basal (n=959) o a permanecer con su pauta basal antirretroviral (n=477). Los pacientes tenían una media de edad de 41años (rango 21‑77), el 89% eran hombres, el 67% blancos y el 19% negros. La media del recuento basal de células CD4+ era de 697células/mm3 (rango 79‑1.951). Los pacientes fueron estratificados según su pauta de tratamiento previo. En el cribado, el 42% de los pacientes recibían FTC/tenofovir disoproxilo más atazanavir (potenciado con cobicistat o con ritonavir), el 32% de los pacientes recibían E/C/F/TDF y el 26% de los pacientes recibían EFV/FTC/tenofovir disoproxilo.

El cambio desde una pauta basada en tenofovir disoproxilo a Genvoya fue superior a la hora de mantener un ARN del VIH‑1 <50copias/ml en comparación con permanecer con la pauta basal (Tabla4).

Tabla4: Resultados virológicos del estudio GS‑US‑292‑0109 en la semana48a y la semana96b

EFV=efavirenz; FTC=emtricitabina; E/C/F/TDF=elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato

a La ventana de la semana48 fue entre los días294 y 377 (ambos inclusive).

b La ventana de la semana96 fue entre los días630 y 713 (ambos inclusive).

c El valor de p para la prueba de superioridad que comparaba los porcentajes de éxito virológico fue el de la prueba de CMH estratificada según la pauta de tratamiento previa (EFV/FTC/tenofovir disoproxilo, FTC/tenofovir disoproxilo más refuerzo con atazanavir o E/C/F/TDF).

d Incluye a pacientes que tenían ≥50copias/ml en la ventana de la semana48 o la semana96, pacientes que interrumpieron precozmente debido a ausencia o pérdida de la eficacia, pacientes que interrumpieron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA), muerte o ausencia o pérdida de la eficacia y que en el momento de la interrupción tenían un valor viral ≥50copias/ml.

e Incluye a pacientes que interrumpieron debido a un AA o a la muerte en cualquier momento desde el día1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.

f Incluye a pacientes que interrumpieron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o pérdida de la eficacia, p.ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Pacientes infectados por el VIH‑1 con insuficiencia renal leve o moderada

En el estudio GS‑US‑292‑0112, se evaluaron la eficacia y la seguridad de Genvoya en un estudio clínico abierto con 242pacientes infectados por el VIH‑1 con insuficiencia renal leve o moderada (eTFGCG: 30‑69ml/min). Los pacientes habían estado virológicamente suprimidos (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) durante al menos 6meses antes de cambiar a Genvoya. La media de la edad fue de 58años (rango 24‑82), con 63pacientes (26%) ≥65años. El 79% eran hombres, el 63% blancos, el 18% negros y el 14% asiáticos. El 13% de los pacientes fueron identificados como hispanos/latinos. Basalmente, 80pacientes (33%) tenían una eTFGCG <50ml/min y 162pacientes tenían una eTFGCG ≥50ml/min. La mediana de la eTFG basal fue de 56ml/min. La media del recuento basal de células CD4+ fue de 664células/mm3 (rango 126‑1.813).

En la semana144, el 83,1% (197/237pacientes) mantenía un ARN del VIH‑1 <50copias/ml después de cambiar a Genvoya.

En el estudio GS-US-292-1825, se evaluaron la eficacia y seguridad de Genvoya en un estudio clínico abierto, de un solo brazo en el que 55 adultos infectados por el VIH-1 con nefropatía terminal eTFGCG < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica durante al menos 6 meses antes de cambiar a Genvoya. Los pacientes estaban virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) durante al menos 6 meses antes del cambio a Genvoya.

La media de la edad fue de 48 años (rango 23-64). El 76% eran hombres, el 82% negros y el 18% blancos. El 15% de los pacientes se identificaron como hispanos/latinos. La media del recuento basal de células CD4+ fue de 545 células/mm3 (rango 205-1473). En la semana 48, el 81,8% (45/55 pacientes) seguían con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml tras cambiar a Genvoya. No hubo cambios clínicamente significativos en los resultados de laboratorio de los lípidos en los pacientes en ayunas que cambiaron a Genvoya.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

En el estudio abierto GS‑US‑292‑1249 se evaluaron la eficacia y la seguridad de Genvoya en pacientes adultos coinfectados por el VIH-1 y hepatitis B crónica. Sesenta y nueve de los 72 pacientes recibieron una terapia antirretroviral previa que contenía tenofovir disoproxilo. Al comienzo del tratamiento con Genvoya, los 72 pacientes presentaron supresión del VIH (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) durante al menos 6 meses, con o sin supresión del ADN del VHB, y tenían la función hepática compensada. La media de edad era de 50 años (rango 28-67), el 92% de los pacientes eran varones, el 69% eran blancos, el 18%, negros y el 10%, asiáticos. La media del recuento basal de células CD4+ fue de 636células/mm3 (rango 263‑1.498). El 86% de los pacientes (62/72) presentaron supresión del VHB (ADN del VHB < 29 UI/ml) y el 42% (30/72) fueron HBeAg positivo en el momento basal.

De los pacientes que eran HBeAg positivo en el momento basal, 1/30 (3,3%) presentó seroconversión a anti-HBe en la semana 48. De los pacientes que eran positivos para HbsAg, en el momento basal, 3/70 (4,3%) presentaron seroconversión a anti-HBs en la semana 48.

En la semana 48, el 92% de los pacientes (66/72) mantenía un ARN del VIH‑1 <50copias/ml después de cambiar a Genvoya. El cambio medio del recuento de células CD4+ en la semana 48 con respecto al momento basal fue de ‑2 células/mm3. El 92% de los pacientes (66/72) tenía ADN del VHB <29UI/ml en la semana 48, usando un método de análisis “datos ausentes = fracaso”. De los 62pacientes con supresión del VHB en el momento basal, la supresión se mantuvo en 59 y en 3 hubo ausencia de datos. De los 10 pacientes que no presentaron supresión del VHB en el momento basal (ADN del VHB ≥29UI/ml), 7 pacientes lograron supresión, el ADN del VHB se mantuvo detectable en 2 pacientes y hubo ausencia de datos en 1 paciente.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de Genvoya en pacientes coinfectados por VIH/VHB sin tratamiento previo.

Cambios en las mediciones de la densidad mineral ósea

En los estudios realizados con pacientes sin tratamiento previo, Genvoya se asoció con reducciones más bajas de la densidad mineral ósea (DMO) comparado con E/C/F/TDF medida mediante análisis DEXA de la cadera (cambio medio: −0,8% comparado con −3,4%, p<0,001) y de la columna lumbar (cambio medio: −0,9% comparado con −3,0%, p <0,001) después de 144semanas de tratamiento.

Se observaron mejorías en la DMO, 96semanas después de cambiar a Genvoya desde una pauta que contiene tenofovir disoproxilo, en comparación con el mantenimiento de la pauta que contiene tenofovir disoproxilo.

Cambios en las mediciones de la función renal

En los estudios realizados con pacientes sin tratamiento previo, Genvoya se asoció con un menor impacto sobre los parámetros de seguridad renal (medidos después de 144semanas de tratamiento por la tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft-Gault y el cociente proteína/creatinina en orina, y después de 96semanas de tratamiento por el cociente albúmina/creatinina en orina) comparado con E/C/F/TDF (ver también sección4.4). A lo largo de 144semanas de tratamiento, ningún sujeto interrumpió el tratamiento con Genvoya debido a un acontecimiento adverso renal aparecido durante el tratamiento comparado con 12sujetos que interrumpieron el tratamiento con E/C/F/TDF (p<0,001).

En los pacientes que cambiaron a Genvoya se mantuvo un perfil de seguridad renal mejorado hasta la semana96 respecto a los pacientes que siguieron recibiendo un tratamiento con tenofovir disoproxilo.

Población pediátrica

Estudio GS‑US‑292‑0106

En el estudio GS‑US‑292‑0106, se evaluaron la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de Genvoya en un estudio abierto con adolescentes infectados por el VIH‑1 sin tratamiento previo de 12 a<18 años con un peso corporal≥35kg (n=50) en la cohorte1 y niños virológicamente suprimidos de 8 a<12 años con un peso corporal >25kg (n=23) en la cohorte2.

Los pacientes de la cohorte1 tenían una media de edad de 15años (rango: 12 a 17), el 44% eran hombres, el 12% asiáticos y el 88% negros. Basalmente, la media del ARN del VIH‑1 plasmático fue de 4,6log10copias/ml, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 456células/mm3 (rango: 95 a 1.110) y la mediana de CD4+% fue del 23% (rango: 7 a 45%). En conjunto, el 22% tenía un ARN del VIH‑1 plasmático basal >100.000copias/ml.

En la semana48, la tasa de respuesta virológica a Genvoya en adolescentes infectados por el VIH‑1 que nunca habían recibido tratamiento fue similar a las tasas de respuesta en los estudios con adultos infectados por el VIH‑1 que nunca habían recibido tratamiento. En los pacientes tratados con Genvoya, el 92% (46/50) alcanzaron un ARN del VIH‑1 <50copias/ml. El aumento medio con respecto al valor basal en el recuento de células CD4+ en la semana48 fue de 224células/mm3. Tres pacientes tuvieron un fracaso virológico en la semana48; no se detectó resistencia virológica a Genvoya.

Los pacientes de la cohorte2 tenían una media de edad de 10años (rango: 8 a 11) y un peso basal medio de 32kg (rango: 26 a 58); el 39% eran hombres, el 13% asiáticos y el 78% negros. En el momento basal, la mediana del recuento de células CD4+ fue de 969células/mm3 (rango: 603 a 1.421) y la mediana de CD4+% era del 39% (rango: 30 a 51%).

Después de cambiar a Genvoya, el 100% (23/23) de los pacientes de la cohorte2 permanecieron suprimidos (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) en la semana48. La media del cambio del recuento y el porcentaje de células CD4+ en la semana48 con respecto al momento basal eran de ‑90células/mm3 y ‑1,3%, respectivamente. Ningún paciente cumplió las condiciones para un análisis de resistencia hasta la semana48.

Estudio GS‑US‑292‑1515

En el estudio GS‑US‑292‑1515, se evaluaron la eficacia y la seguridad de Genvoya en un estudio abierto con adolescentes virológicamente suprimidos, infectados por el VIH‑1, de 12 a18 años de edad con un peso corporal≥35kg (n=50).

La mediana de la edad de los pacientes en el estudio fue de 15 años (rango: 12 a 17 años), el 64 % eran mujeres y el 98% eran negros. Al inicio del estudio, la mediana del recuento de células CD4+ era de 742 células/mm3 (rango: 255 a 1246) y la mediana de CD4+% era del 34 % (rango: 21 a 53 %).

Después de cambiar a Genvoya, el 90% (45/50) de los pacientes permanecieron suprimidos (ARN del VIH‑1 <50copias/ml) en la semana48. La media del cambio del recuento y el porcentaje de células CD4+ en la semana48 con respecto al momento basal eran de ‑43células/mm3 y ‑0,1%, respectivamente. Cinco pacientes tuvieron fracasos virológicos hasta el final del estudio; no se detectó resistencia fenotípica o genotípica a Genvoya.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Genvoya en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento para la infección por el VIH‑1 (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de la administración oral con alimentos en pacientes infectados por el VIH‑1, las concentraciones plasmáticas máximas se observaron aproximadamente 4horas después de la dosis para elvitegravir, 3horas después de la dosis para cobicistat, 3horas después de la dosis para emtricitabina y 1hora después de la dosis para tenofovir alafenamida. Los valores medios en estado estacionario de Cmax, AUCtau y Cvalle (media±DE) en pacientes infectados por el VIH‑1, respectivamente, fueron de 1,7±0,39µg/ml, 23±7,5µg•h/ml y 0,45±0,26µg/ml para elvitegravir, lo que genera un cociente inhibitorio de aproximadamente 10 (relación Cvalle: IC95 ajustado para unión a proteínas para el virus VIH‑1 de tipo salvaje). Los valores medios correspondientes al estado estacionario de Cmax, AUCtau, y Cvalle (media±DE) fueron de 1,1±0,40µg/ml, 8,3±3,8µg•h/ml y 0,05±0,13µg/ml para cobicistat, 1,9±0,5µg/ml, 13±4,5µg•h/ml y 0,14±0,25µg/ml para emtricitabina. Los valores medios correspondientes al estado estacionario de Cmax y AUCtau para tenofovir alafenamida fueron de 0,16±0,08µg/ml y de 0,21±0,15µg•h/ml, respectivamente.

Para elvitegravir, la Cmax y el AUC aumentaron en un 22% y un 36% con la comida ligera y en un 56% y un 91% con la comida de alto contenido graso, con respecto a las condiciones de ayuno. Los valores de exposición a cobicistat no resultaron afectados por la comida ligera y, aunque se produjo un escaso descenso del 24% y del 18% en la Cmax y el AUC respectivamente con la comida de alto contenido graso, no se observaron diferencias en su efecto de potenciación farmacológica sobre elvitegravir. Los valores de exposición a emtricitabina no resultaron afectados por las comidas ligeras o de alto contenido graso. En cuanto a las condiciones de ayuno, la administración de Genvoya con una comida ligera (unas 400kcal, 20% de grasa) o con una comida de alto contenido graso (unas 800kcal, 50% de grasa) no afectó a los valores globales de exposición a tenofovir alafenamida en un grado clínicamente relevante (aproximadamente un AUC un 15% y un 18% mayores con una comida ligera o de alto contenido graso, respectivamente, con respecto a las condiciones de ayuno).

Distribución

Elvitegravir se une en un 98‑99% a las proteínas plasmáticas humanas y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el rango de 1ng/ml a 1,6µg/ml. La relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 1,37.

Cobicistat se une en un 97‑98% a las proteínas plasmáticas humanas y la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de 2.

La unión invitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue <4% y resultó independiente de la concentración en el rango de 0,02a200µg/ml. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de aproximadamente1,0 y la relación de concentración media del fármaco entre semen y plasma fue de aproximadamente4,0.

La unión invitro de tenofovir a proteínas plasmáticas humanas es <0,7% y fue independiente de la concentración en el rango de 0,01‑25μg/ml. La unión exvivo de tenofovir alafenamida a proteínas plasmáticas humanas en las muestras recogidas durante los estudios clínicos fue de aproximadamente el 80%.

Biotransformación

Elvitegravir sufre principalmente metabolismo oxidativo a través de CYP3A y secundariamente glucuronidación por las enzimas UGT1A1/3. Tras la administración oral de [14C]‑elvitegravir potenciado, elvitegravir fue la sustancia predominante en el plasma, representando aproximadamente el 94% de la radiactividad circulante. Los metabolitos generados mediante hidroxilación aromática y alifática o glucuronidación están presentes en niveles muy bajos, presentando una actividad antiviral considerablemente menor contra el VIH‑1, y no contribuyen a la actividad antiviral global de elvitegravir.

Cobicistat se metaboliza a través de una oxidación mediada por CYP3A (mayor) y CYP2D6 (menor) y no sufre glucuronidación. Tras la administración oral de [14C]‑cobicistat, el 99% de la radiactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat en forma inalterada.

Los estudios invitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Trasla administración de [14C]‑emtricitabina, se obtuvo una recuperación completa de la dosis de emtricitabina en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (aproximadamente el 14%). El 13% de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres aparentes metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereómeros 3'‑sulfóxido (~el9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'‑O‑glucurónido (~el4% de la dosis). No hubo otros metabolitos identificables.

El metabolismo es la ruta de eliminación principal de tenofovir alafenamida en los seres humanos, suponiendo >80% de una dosis oral. Los estudios invitro han mostrado que tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por medio de la catepsinaA en las PBMC (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos y por medio de la carboxilesterasa‑1 en los hepatocitos. Invivo, tenofovir alafenamida se hidroliza en las células para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al metabolito activo tenofovir difosfato. En los estudios clínicos humanos, una dosis oral de 10mg de tenofovir alafenamida en Genvoya dio lugar a unas concentraciones de tenofovir difosfato más de4veces superiores en las PBMC y más del90% inferiores a las concentraciones de tenofovir en plasma en comparación con una dosis oral de 245mg de tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato) en E/C/F/TDF.

Invitro, tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4. Cuando se administra de forma concomitante con el conocido inductor moderado de CYP3A efavirenz, la exposición a tenofovir alafenamida no se ve afectada significativamente. Después de la administración de tenofovir alafenamida, la radiactividad [14C] en plasma mostró un perfil dependiente del tiempo, siendo tenofovir alafenamida la especie más abundante en las primeras horas iniciales y el ácido úrico en el periodo restante.

Eliminación

Tras la administración oral de [14C]‑elvitegravir/ritonavir, el 94,8% de la dosis se recuperó en las heces, lo que concuerda con la excreción hepatobiliar de elvitegravir; el 6,7% de la dosis administrada se recuperó en la orina. La mediana de la semivida plasmática terminal de elvitegravir tras la administración de E/C/F/TDF es de aproximadamente 12,9horas.

Tras la administración oral de [14C]‑cobicistat, el 86% y el 8,2% de la dosis se recuperaron en las heces y en la orina, respectivamente. La mediana de la semivida plasmática terminal de cobicistat tras la administración de E/C/F/TDF es de aproximadamente 3,5horas y los valores de exposición a cobicistat asociados generan una Cvalle de elvitegravir aproximadamente 10 veces mayor que el IC95 ajustado para unión a proteínas del virus VIH‑1 de tipo salvaje.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente86%) y en las heces (aproximadamente14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10horas.

La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es una ruta menor, con <1% de la dosis eliminada por la orina. Tenofovir alafenamida se elimina principalmente después de la metabolización a tenofovir. Tenofovir alafenamida y tenofovir tienen una mediana de semivida plasmática de 0,51 y 32,37horas, respectivamente. Tenofovir se elimina del organismo a través de los riñones por filtración glomerular y secreción tubular activa.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Edad, sexo y raza

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con el sexo o la raza para elvitegravir potenciado con cobicistat, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida.

Las exposiciones a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida alcanzadas en 24pacientes adolescentes de 12 a <18años que recibieron Genvoya en el estudio GS‑US‑292‑0106 fueron similares a las exposiciones alcanzadas en adultos que nunca habían recibido tratamiento después de la administración de Genvoya (Tabla5).

Tabla5: Farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida en adolescentes y adultos que nunca habían recibido tratamiento con antirretrovirales

EVG=elvitegravir; COBI=cobicistat; FTC=emtricitabina; TAF=tenofovir alafenamida fumarato; TFV=tenofovir

N/A=no aplicable

Los datos se presentan como medias (%CV).

a n=24adolescentes

b n=23adolescentes

c AUCúlt

d n=15adolescentes

e n=19 adultos

f n=539 (TAF) u 841 (TFV) adultos

La media de las exposiciones de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida alcanzadas en niños de 8 a <12años (>25kg; n=23) que recibieron Genvoya en el estudio GS‑US‑292‑0106 fueron superiores (20% a 80%) a las medias de las exposiciones alcanzadas en adultos (Tabla6).

Tabla 6: Farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir y tenofovir alafenamida en niños y adultos suprimidos virológicamente

EVG=elvitegravir; COBI=cobicistat; FTC=emtricitabina; TAF=tenofovir alafenamida fumarato; TFV=tenofovir

N/A=no aplicable

Los datos se presentan como medias (%CV).

a n=23niños

b n=22niños

c n=20niños

d AUCúlt

e n=19adultos

f n=539 (TAF) u 841 (TFV) adultos

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, tenofovir alafenamida o tenofovir entre los individuos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min) en estudios de fase I de elvitegravir reforzado con cobicistat o de tenofovir alafenamida, respectivamente. En un estudio de fase I aparte de emtricitabina sola, la exposición sistémica media a emtricitabina fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) que en sujetos con función renal normal (11,8 μg•h/ml). No se ha establecido la seguridad de Genvoya en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min).

En el estudio GS-US-292-1825, la exposición a emtricitabina y tenofovir en 12 pacientes con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica que recibieron Genvoya fue significativamente mayor que en pacientes con función renal normal. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat ni tenofovir alafenamida en pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica, en comparación con los sujetos con función renal normal. No se identificaron problemas de seguridad nuevos en los pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica tratados con Genvoya (ver sección 4.8).

No se dispone de datos farmacocinéticos de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina ni tenofovir alafenamida en pacientes con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) que no reciben hemodiálisis crónica. No se ha establecido la seguridad de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina ni tenofovir alafenamida en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Tanto elvitegravir como cobicistat se metabolizan y eliminan principalmente por vía hepática. Serealizó un estudio de la farmacocinética de elvitegravir potenciado con cobicistat en pacientes no infectados por el VIH‑1 con insuficiencia hepática moderada (claseB de Child‑Pugh). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y los individuos con función hepática normal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (claseC de Child‑Pugh) sobre la farmacocinética de elvitegravir o cobicistat.

La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no sufre un metabolismo significativo a través de las enzimas hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser escasa.

No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o su metabolito tenofovir en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, las concentraciones plasmáticas totales de tenofovir alafenamida y tenofovir son más bajas que las observadas en sujetos con función hepática normal. Cuando se corrigen por la unión a proteínas, las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida no unido a proteínas (libre) son similares en pacientes con insuficiencia hepática grave y en sujetos con función hepática normal.

Infección concomitante por el virus de la hepatitisB y/o de la hepatitisC

No se ha evaluado por completo la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida en los pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitisB y/o de la hepatitisC. Escasos datos procedentes de análisis farmacocinéticos poblacionales (n=24) indicaron que la infección concomitante por el virus de la hepatitisB y/oC no produce un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a elvitegravir potenciado.

Embarazo y posparto

Los resultados notificados en un estudio prospectivo (IMPAACT P1026s) mostraron que el tratamiento con pautas que contienen cobicistat y elvitegravir durante el embarazo produce menores exposiciones a elvitegravir y cobicistat (Tabla 7).

Tabla 7. Cambios en los parámetros farmacocinéticos del estudio IMPAACT P1026s para elvitegravir y cobicistat en mujeres que reciben pautas de tratamiento que contienen cobicistat y elvitegravir durante el segundo y tercer trimestre de embarazo frente a los datos pareados posparto

2T=segundo trimestre; 3T=tercer trimestre; PP=posparto

a comparaciones pareadas

b p<0,10 frente al posparto

Núcleo del comprimido

Lactosa (en forma de monohidrato)

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Hidroxipropilcelulosa

Dióxido de silicio

Lauril sulfato sódico

Estearato magnésico

Recubrimiento con película

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol (E1521)

Talco (E553b)

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

2años.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con una cápsula de cierre de seguridad de polipropileno y rosca continua, a prueba de niños, recubierto con una funda de lámina de aluminio activado por inducción que contiene 30comprimidos recubiertos con película. Cada frasco contiene un desecante de gel de sílice y un relleno de poliéster.

Este medicamento está disponible en envases de 1frasco de 30comprimidos recubiertos con película y en envases de 90(3frascos de 30)comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.