TEPEZZA 500 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - TEPEZZA 500 MG
TEPEZZA está indicado en adultos para el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea (EOT) de moderada a grave.
El tratamiento con este medicamento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad ocular tiroidea. Debe ser administrado por un profesional sanitario y bajo la supervisión de un médico con acceso a la asistencia médica adecuada para el tratamiento de las reacciones relacionadas con la perfusión.
Posología
La dosis se basa en el peso corporal real del paciente. La dosis recomendada es de 10mg/kg de peso corporal para la dosis inicial seguida de 7dosis adicionales de 20mg/kg de peso corporal administradas una vez cada tres semanas mediante perfusión intravenosa.
Para las primeras 2perfusiones, la solución diluida se administra mediante perfusión intravenosa durante al menos 90minutos. Si se toleran bien, las perfusiones3a8 podrán administrarse durante 60minutos cada tres semanas (verForma de administración). Se espera que se produzca una respuesta clínica tras 8dosis de tratamiento. No se deben administrar más dosis si no se consigue respuesta con esta pauta.
Premedicación recomendada
En los pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad inmediata o reacciones relacionadas con la perfusión durante las dos primeras perfusiones de teprotumumab, se recomienda premedicación con un antihistamínico, antipirético, corticoesteroides y/o administrar todas las perfusiones posteriores a una velocidad de perfusión más lenta (ver sección4.4).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65años (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
En general, no se espera que la insuficiencia renal tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
En general, no se espera que la insuficiencia hepática tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se debe utilizar teprotumumab en niños desde el nacimiento a la adolescencia antes de que se haya completado el crecimiento debido a problemas de seguridad relacionados con una posible disminución de la masa ósea y a una disminución en los aumentos de peso (ver sección5.3).
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de teprotumumab en adolescentes cuyo crecimiento se haya completado antes de los 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
- Este medicamento se debe administrar mediante perfusión intravenosa. No debe administrarse como inyección intravenosa ni como bolo intravenoso.
- Antes de la perfusión:
- el polvo se debe reconstituir con agua para preparaciones inyectables.
- la solución reconstituida debe diluirse adicionalmente con una solución para perfusión de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%).
- TEPEZZA no se debe administrar conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
- Para las primeras 2perfusiones, la solución diluida se debe administrar por vía intravenosa durante al menos 90minutos. Si se tolera bien, el tiempo mínimo para las perfusiones posteriores podrá reducirse a 60minutos.
- Si la perfusión de 60minutos no se tolera bien, el tiempo mínimo para las perfusiones posteriores se debe mantener en 90minutos, la velocidad de perfusión se debe reducir y se recomienda premedicación para las perfusiones posteriores.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Embarazo (ver sección4.6).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Teprotumumab puede causar reacciones a la perfusión. Se han notificado reacciones a la perfusión en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con teprotumumab (ver sección4.8).
Se pueden producir reacciones a la perfusión durante cualquiera de las perfusiones o en los 90minutos posteriores a la misma. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante la perfusión y durante los 90minutos siguientes a la finalización de esta.
Tras el periodo de vigilancia, se debe advertir a los pacientes que contacten con un profesional sanitario si observan síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión, como hipertensión transitoria, sensación de calor, taquicardia, disnea, cefalea, dolor abdominal, dolor muscular, palpitaciones, exantema, alucinaciones táctiles, parálisis del sueño, congestión nasal, urticaria o diarrea.
Basándose en la gravedad de la reacción relacionada con la perfusión, esta se interrumpirá temporal o permanentemente y se debe establecer un tratamiento médico adecuado. En pacientes que experimenten una reacción a la perfusión se debe considerar la posibilidad de administrar premedicación con un antihistamínico, antipirético, corticoesteroide y/o administrar todas las perfusiones posteriores a una velocidad de perfusión más lenta.
Deterioro auditivo
Teprotumumab puede causar un deterioro auditivo grave que incluya pérdida de audición, que en algunos casos puede ser permanente. Se han observado acontecimientos asociados con el deterioro auditivo que incluyen pérdida de audición (notificada como sordera, hipoacusia neurosensorial, sordera unilateral, disfunción de la trompa de Eustaquio, trompa de Eustaquio patulosa, hiperacusia, hipoacusia, autofonía y acúfenos y trastornos de la membrana timpánica) en ensayos clínicos (13,8%) y en la experiencia poscomercialización con teprotumumab (ver sección4.8).
Se debe aconsejar a los pacientes que comuniquen inmediatamente los síntomas de alteraciones en la audición a un profesional sanitario.
En los pacientes con deterioro auditivo previo, se puede producir un empeoramiento de los síntomas de esta afección durante o tras la finalización del tratamiento con teprotumumab. Se tendrá en cuenta el perfil beneficio‑riesgo del tratamiento en estos pacientes.
La capacidad auditiva del paciente se evaluará mediante una audiometría antes de empezar el tratamiento (primera perfusión), durante el tratamiento (en torno a la tercera o cuarta perfusión) y tras finalizar el tratamiento con teprotumumab. Si un paciente experimenta cambios de audición subjetivos durante el tratamiento, se recomienda realizar evaluaciones audiométricas adicionales, si es necesario. Se recomienda controlar los cambios de audición en todos los pacientes durante un periodo de 6meses después de la finalización del tratamiento. Puede ser necesario un periodo de seguimiento prolongado para los pacientes que desarrollen cambios de audición, a criterio del médico responsable del tratamiento.
Se debe considerar seriamente la interrupción del tratamiento con teprotumumab en los pacientes que experimenten una pérdida de audición que requiera intervención médica, limite su capacidad para el cuidado personal o se considere profunda.
Tratamientos concomitantes
Deberá tenerse precaución cuando se administre teprotumumab con otros medicamentos en pacientes que estén recibiendo tratamientos concomitantes que se sabe causan ototoxicidad (p.ej., aminoglucósidos, vancomicina, medicamentos para quimioterapia con platino, diuréticos de asa) debido al posible riesgo de efectos acumulativos sobre el deterioro auditivo.
No se han identificado interacciones entre teprotumumab y medicamentos que se sabe causan espasmos musculares (p.ej., fármacos antitiroideos, fluoroquinolonas, estatinas) (ver sección4.5).
Hiperglucemia
Se puede producir hiperglucemia en los pacientes tratados con teprotumumab. Entre los acontecimientos asociados con la hiperglucemia se incluyen glucosa en sangre elevada, diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa y hemoglobina glucosilada aumentada. En ensayos clínicos doble ciego para la EOT, el 13,2% de los pacientes (el 80% de los cuales presentaban prediabetes o diabetes mellitus preexistentes) experimentaron hiperglucemia o acontecimientos asociados con hiperglucemia. Un paciente desarrolló cetoacidosis diabética. En el ámbito de la poscomercialización, también se han observado casos de estado hiperglucémico hiperosmolar en pacientes con prediabetes y diabetes (ver sección4.8).
Si fuera necesario, la hiperglucemia y los acontecimientos relacionados se deben tratar con medicamentos para el control glucémico. Se evaluará a los pacientes ante elevaciones de la glucemia y síntomas de hiperglucemia antes de la perfusión y se debe realizar un seguimiento durante el tratamiento con teprotumumab. Los pacientes con hiperglucemia y diabetes preexistente deberán someterse a un control de la glucemia adecuado antes y durante el tratamiento con teprotumumab (ver sección4.8). Se recomienda un seguimiento de la glucemia durante 6meses tras la finalización del tratamiento con teprotumumab.
Exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) preexistente
Teprotumumab puede causar una exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) preexistente. Se realizará un seguimiento de los pacientes con EII ante posibles brotes de la enfermedad. Si se sospecha de exacerbación de la EII, se debe considerar la interrupción permanente del tratamiento. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal preexistente fueron excluidos de los estudios (ver sección4.8).
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 6meses después de la última administración de teprotumumab (ver sección4.6).
Precauciones de uso adicionales
Se aconsejará a los pacientes que dejen de fumar y eviten ruidos de alta intensidad durante el tratamiento con teprotumumab. Adicionalmente, se controlará adecuadamente la presión arterial antes y durante el tratamiento con teprotumumab.
Material informativo
Deberá garantizarse que todos los médicos que tengan la intención de prescribir TEPEZZA hayan recibido y estén familiarizados con el material informativo para profesionales sanitarios. Los médicos deberán hablar sobre los beneficios y riesgos de este medicamento con el paciente y proporcionarles la guía del paciente. Se debe indicar a los pacientes que busquen inmediatamente atención médica si experimentan cualquier signo o síntoma de deterioro auditivo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable de su tratamiento si se quedan embarazadas.
Excipiente con efecto conocido
Este medicamento contiene 1,05mg de polisorbato20 por cada 10,5ml de volumen reconstituido. Los polisorbatos pueden provocar reacciones alérgicas.
No se han realizado estudios de interacciones.
Puesto que teprotumumab se elimina de la circulación mediante catabolismo proteolítico, no se prevén interacciones metabólicas con otros medicamentos.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (métodos que tengan una tasa de embarazo inferior al 1%) antes del inicio, durante el tratamiento, y en los 6meses posteriores a la última administración de teprotumumab.
Embarazo
No hay datos adecuados sobre el uso de teprotumumab en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para el desarrollo (ver sección5.3).
Basándose en el mecanismo de acción de inhibición del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo1 (IGF‑1R) y los efectos teratógenos observados en estudios de desarrollo animal, teprotumumab puede causar malformaciones congénitas como retraso en el crecimiento fetal y anomalías en el desarrollo si se administra durante el embarazo (ver sección5.3). Por tanto, TEPEZZA está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3).
Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con TEPEZZA, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento y se advertirá a la paciente de los posibles riesgos para el feto.
Lactancia
Se desconoce si teprotumumab se excreta en la leche materna. Teprotumumab induce toxicidad para el desarrollo en animales (ver sección5.3). Por tanto, como medida de precaución, no se debe utilizar teprotumumab durante la lactancia.
Fertilidad
No se han realizado estudios para evaluar el efecto de teprotumumab sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad (ver sección5.3). Durante los ensayos clínicos, entre las participantes en edad fértil se notificaron trastornos menstruales (amenorrea, dismenorrea, sangrado menstrual intenso, hipomenorrea, menstruación irregular) (ver sección4.8).
La influencia de TEPEZZA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado fatiga y cefaleas debidas al uso de teprotumumab (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son espasmos musculares (27,6%), diarrea (14,5%), alopecia (13,2%), hiperglucemia (13,2%), fatiga (12,5%), náuseas (10,5%) y cefalea (10,5%).
Las reacciones adversas graves más importantes que se han notificado son cetoacidosis diabética (0,7%), sordera conductiva (0,7%), sordera (1,3%), sordera unilateral (0,7%), diarrea (0,7%), reacciones relacionadas con la perfusión (0,7%), diabetes mellitus (2,6%) y enfermedad inflamatoria intestinal (0,7%) (ver sección4.4).
Tabla de reacciones adversas
A continuación, en la tabla1 se recogen las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y derivadas de notificaciones espontáneas. Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en 4estudios controlados con placebo en los que se incluyeron a 285pacientes (teprotumumab=152pacientes; placebo=133pacientes). La mediana de exposición de los pacientes a teprotumumab fue de 148días. Las frecuencias de reacciones adversas a partir de ensayos clínicos se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa, donde una proporción de los acontecimientos de una reacción adversa pueden tener otras causas distintas al medicamento, como la enfermedad, otros tratamientos o causas no relacionadas.
Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Muy frecuentes (>1/10) | Frecuentes (>1/100 a <1/10) | Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100) | Raras (>1/10000 a <1/1000) | Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) |
| Infecciones e infestaciones | COVID‑19 | ||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Diabetes mellitus1, hiperglucemia1, glucosa elevada en sangre1, hemoglobina glucosilada elevada1, alteración de la tolerancia a la glucosa1 | Cetoacidosis diabética1 | Estado hiperglucémico hiperosmolar1,2 | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Disgeusia | |||
| Trastornos del oído y del laberinto | Sordera, hipoacusia, hipoacusia neurosensorial, autofonía, disfunción de la trompa de Eustaquio, trompa de Eustaquio patulosa, molestia en el oído, tinnitus | Sordera conductiva, sordera unilateral, hiperacusia, trastornos de la membrana timpánica | |||
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea, náuseas | Enfermedad inflamatoria intestinal1 | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia | Piel seca, trastorno del lecho ungueal, cambio de color de las uñas, onicoclasia, madarosis | Uña encarnada | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | ||||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Amenorrea, hipomenorrea, dismenorrea, menstruación irregular, sangrado menstrual intenso | ||||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | ||||
| Exploraciones complementarias | Peso disminuido | ||||
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Reacción relacionada con la perfusión1 |
1 Ver a continuación la descripción de reacciones adversas seleccionadas
2 Observado en el ámbito de la poscomercialización; no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones relacionadas con la perfusión
Se observaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 3,9% de los pacientes tratados con teprotumumab y todas ellas fueron de intensidad leve o moderada y transitorias, y se trataron con éxito con antihistamínicos y/o corticoesteroides, si era necesario. Ver en las secciones4.2 y4.4 las medidas a tomar en caso de reacciones relacionadas con la perfusión.
Deterioro auditivo
En los estudios clínicos, el deterioro auditivo incluye pérdida de audición [hipoacusia (5,3%), acúfenos (3,3%), sordera (1,3%), hipoacusia neurosensorial (1,3%) y sordera unilateral (0,7%), disfunción de la trompa de Eustaquio (1,3%), trompa de Eustaquio patulosa (1,3%), autofonía (1,3%), hiperacusia (0,7%) y trastornos de la membrana timpánica (0,7%)]. Se notificó un acontecimiento de hipoacusia neurosensorial en un paciente (0,7%) con deterioro auditivo preexistente, que motivó la interrupción permanente del tratamiento con teprotumumab. Adicionalmente, se notificó un acontecimiento grave de sordera conductiva en un paciente (0,7%) con deterioro auditivo preexistente que también dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento con teprotumumab. Ver en la sección4.4 la información sobre el manejo clínico del deterioro auditivo.
Hiperglucemia
En los estudios clínicos, la hiperglucemia (5,3%) y los acontecimientos asociados con hiperglucemia, que incluyen glucosa elevada en sangre (3,3%), diabetes mellitus (2,6%), alteración de la tolerancia a la glucosa (1,3%) y hemoglobina glucosilada aumentada (2,0%), fueron de intensidad leve a moderada y se trataron, si era necesario, con tratamientos utilizados para el control glucémico. Se notificó un acontecimiento de cetoacidosis diabética (0,7%) en estudios clínicos en un paciente que recibió una única dosis de teprotumumab. Se han notificado casos en el ámbito poscomercialización de estado hiperglucémico hiperosmolar. Todos los acontecimientos de diabetes mellitus, cetoacidosis diabética y estado hiperglucémico hiperosmolar se produjeron en pacientes con diabetes o prediabetes preexistentes, así como con otras comorbilidades. Los pacientes con diabetes o prediabetes al inicio del tratamiento pueden experimentar un aumento en las variaciones hiperglucémicas, ya que los receptores de insulina y de IGF‑1 son homólogos y comparten puntos posteriores en las rutas de señalización. En la sección4.4 se proporcionan recomendaciones para el tratamiento de la hiperglucemia.
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
En el estudio TED01RV, un participante tratado con teprotumumab, que presentaba EII preexistente, experimentó diarrea grave. Esta reacción adversa grave (0,7%) llevó a la interrupción permanente del tratamiento, ver sección4.4.
Alopecia y madarosis
En los estudios clínicos, el 13,2% de los pacientes tratados con teprotumumab experimentó alopecia, y el 2,0% experimentó madarosis. La mayoría de los casos fueron leves. Los pacientes pueden experimentar pérdidas de pelo no resueltas tras la finalización del tratamiento con teprotumumab.
Espasmos musculares
En los estudios clínicos, los espasmos musculares fueron los acontecimientos adversos más frecuentes, produciéndose en un 27,6% de los pacientes. Algunos de estos acontecimientos se desarrollaron pasados más de 4meses después de la última perfusión y duraron más de 3meses. La mayoría de los acontecimientos fueron leves, transitorios, de resolución espontánea y controlables sin necesidad de interrumpir el tratamiento con teprotumumab.
Onicoclasia
En los estudios clínicos, se notificó onicoclasia en un 2,0% de los pacientes y algunos de estos acontecimientos duraron más de 3meses.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Propiedades farmacológicas - TEPEZZA 500 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG13
Mecanismo de acción
No se ha caracterizado por completo el mecanismo de acción de teprotumumab en pacientes con EOT. Teprotumumab se une a IGF‑1R y bloquea su activación y señalización.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia y seguridad de teprotumumab se evaluó en 287pacientes con enfermedad ocular tiroidea en cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (TED01RV, OPTIC, OPTIC‑J y HZNP‑TEP‑403).
En todos los estudios, los pacientes recibieron teprotumumab que se administró como una perfusión intravenosa inicial de 10mg/kg seguida de perfusiones de 20mg/kg cada 3semanas hasta un total de 8perfusiones.
Los pacientes debían ser eutiroideos o presentar niveles de tiroxina y triyodotironina libre inferiores al 50% por encima o por debajo de los límites normales. Se excluyó a los pacientes con neuropatía óptica.
En los estudios no se incluyeron pacientes que habían recibido tratamientos inmunosupresores (como rituximab, tocilizumab o cualquier otro fármaco inmunosupresor no esteroideo durante los 3meses previos a la selección), así como aquellos que habían utilizado esteroides por vía oral o intravenosa durante las 4semanas previas a la selección. Asimismo, se excluyó también a los pacientes que se habían sometido a radiación orbital o a cualquier tratamiento quirúrgico relacionado con la enfermedad ocular tiroidea.
Enfermedad ocular tiroidea activa
En los estudios TED01RV, OPTIC y OPTIC‑J se incluyeron 225pacientes de 18años de edad o mayores con enfermedad ocular tiroidea activa (111asignados aleatoriamente al tratamiento con teprotumumab y 114 a placebo).
Los pacientes con enfermedad ocular tiroidea activa presentaban un tiempo medio desde el diagnóstico de la EOT de 5,74meses, una proptosis media en el ojo en estudio de 22,52mm y una puntuación de actividad clínica según clasificación CAS (Clinical Activity Score) media en el ojo en estudio de 5,0.
Las características demográficas y de la enfermedad basales de la población en estudio de los estudios TED01RV, OPTIC y OPTIC‑J fueron: mediana de edad de 52,0años (intervalo de 20a79); el 14,2% de los pacientes tenían 65años o más; el 72,4% eran mujeres y el 76,0% no fumadores.
La variable principal del estudio en faseII TED01RV fue la tasa global de respondedores, definida como el porcentaje de participantes con una reducción en la CAS ≥2puntos y una reducción ≥2mm en la medición de la proptosis con respecto al valor basal en el ojo en estudio, siempre que no se observara el correspondiente deterioro (aumento ≥2puntos en la CAS o aumento ≥2mm en la proptosis en el otro ojo) en la semana24.
En la tabla2 se resumen los resultados de eficacia del estudio TED01RV.
Tabla2. Resumen de los parámetros de eficacia del estudio TED01RV en la semana24 (población ITT)
| Teprotumumab (N=42) | Placebo (N=45) | Diferencia entre tratamientos (IC del 95%) | Valor de p | |
| Variable principal | ||||
| Tasa global de respondedores, % | 69,0 | 20,0 | 48,9 (30,2; 67,6) | <0,001a |
| Variables secundariasb | ||||
| Proptosis en el ojo en estudio (mm), media de MC | -2,95 | -0,30 | -2,65 (-3,38; -1,92) | <0,001 |
| CAS en el ojo en estudio, media de MC | -4,04 | -2,49 | -1,55 (-2,17; -0,94) | <0,001 |
| Variación con respecto al valor basal en la función visual de GO‑QoL, media de MC | 24,31 | 9,70 | 14,61 (4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS=puntuación de actividad clínica; IC=intervalo de confianza; ITT=por intención de tratar; GO‑QoL=cuestionario de calidad de vida en la oftalmopatía de Graves; MC=mínimos cuadrados
Nota: Los resultados mostrados corresponden al ojo en estudio para la tasa global de respondedores y la variación en la proptosis con respecto al valor basal.
a El valor de p se obtuvo a partir de un modelo de regresión logística con el tratamiento y el tabaquismo como covariables. El cociente de probabilidades de teprotumumab con respecto al placebo fue de 8,86(ICdel 95% [3,29;23,83]).
b Para las variables secundarias, los resultados del análisis se obtuvieron a partir de un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) con una matriz de covarianza no estructurada utilizando como efectos fijos el tratamiento, el tabaquismo, el valor basal, la visita, la interacción entre tratamiento y visita y la interacción entre visita y valor basal. Se imputó una variación con respecto al valor basal de cero en la primera visita basal para aquellos pacientes sin evaluaciones posbasales.
Nota: Para las variables de análisis de la GO‑QoL, una puntuación transformada es la suma de las puntuaciones de las preguntas individuales en una escala de 0 (peor salud) a 100 (mejor salud).
Después de 48semanas sin tratamiento, 14 de los 29pacientes que mostraron respuesta en la proptosis (48,3%) del grupo de teprotumumab mantuvieron el estado de respondedores y 11 de los 29 (37,9%) experimentaron una recaída. La recaída se definió como un aumento de la proptosis de ≥2mm a partir de la semana24 en el ojo en estudio.
La variable principal en los estudios en faseIII OPTIC y OPTIC‑J era la tasa de respondedores para la proptosis en la semana24 (definido como la proporción de pacientes con una reducción de la proptosis ≥2mm con respecto al valor basal en el ojo en estudio, sin deterioro (aumento ≥2mm) en la proptosis del otro ojo).
Los resultados de la eficacia de los estudios OPTIC y OPTIC‑J se resumen en las tablas3 y 4, respectivamente.
Tabla3. Resumen de los parámetros de eficacia del estudio OPTIC en la semana24 (población ITT)
| Teprotumumab (N=41) | Placebo (N=42) | Diferencia entre tratamientos (IC del 95%) | Valor de p | |
| Variable principal | ||||
| Tasa de respondedores para proptosis, % | 82,9 | 9,5 | 73,5 (58,9; 88,0) | <0,001a |
| Variables secundarias | ||||
| Tasa global de respondedores, % | 78,0 | 7,1 | 70,8 (55,9; 85,8) | <0,001a |
| Tasa de respondedores según CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0 (17,4; 54,7) | <0,001a |
| Variación con respecto al valor basal en la proptosis (mm) hasta la semana24, media de MC | -2,82 | -0,54 | -2,28 (-2,77; -1,80) | <0,001b |
| Tasa de respondedores para diplopía, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3 (15,6; 63,0) | <0,001a |
| Variación con respecto al valor basal en la subescala de función visual de GO‑QoL, media de MC | 15,40 | 2,86 | 12,54 (3,14; 21,94) | 0,010b |
| Variación con respecto al valor basal en la subescala de aspecto de GO‑QoL, media de MC | 18,84 | 0,37 | 18,47 (9,95; 27,00) | <0,001b |
CAS=puntuación de actividad clínica; IC=intervalo de confianza; GO‑QoL=cuestionario de calidad de vida en la oftalmopatía de Graves; ITT=por intención de tratar; MC=mínimos cuadrados
Nota: Se muestran los resultados correspondientes a la tasa de respondedores para proptosis, la tasa global de respondedores, la tasa de respondedores según CAS y la tasa de respondedores para diplopía en el ojo en estudio.
Tasa global de respondedores=los respondedores totales se definen como aquellos que consiguen una reducción en la CAS ≥2puntos y una reducción ≥2mm en la proptosis con respecto al valor basal, siempre que no se observe el correspondiente deterioro (aumento ≥2puntos/mm) en la CAS o en la proptosis en el otro ojo en la semana24.
Tasa de respondedores según CAS=los respondedores según CAS se definen como aquellos que consiguen una reducción hasta una CAS de 0 o 1 en la semana24.
Tasa de respondedores para diplopía=los respondedores para diplopía se definen como aquellos que consiguen una reducción de la diplopía ≥1grado en el ojo en estudio sin empeoramiento en al menos un grado en el otro ojo en la semana24.
a Prueba de Cochran‑Mantel‑Haenszel (CMH) estratificada según el estado de tabaquismo (fumador frente a no fumador).
b Resultados obtenidos del análisis mediante un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) con una matriz de covarianza no estructurada que incluía valor basal, tabaquismo, grupo de tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita e interacción entre visita y valor basal. Se imputó una variación con respecto al valor basal de 0 en la primera visita posbasal para cualquier paciente sin ningún valor posbasal.
c Evaluado exclusivamente en los pacientes que presentaban diplopía al inicio del estudio.
De los 34pacientes que mostraron respuesta en la proptosis en la semana24, 10(29,4%) experimentaron recaída durante el seguimiento sin tratamiento de 48semanas. Entre los 21pacientes evaluados en la semana72, 19(90,5%) mantuvieron su estado de respondedores.
Tabla4. Resumen de los parámetros de eficacia del estudio OPTIC‑J en la semana24 (población ITT)
| Teprotumumab (N=27) | Placebo (N=27) | Diferencia entre tratamientos (IC del 95%) | Valor de p | |
| Variable principal | ||||
| Tasa de respondedores para proptosis, % | 88,9 | 11,1 | 77,8 (60,7; 94,8) | <0,0001a |
| Variables secundarias | ||||
| Tasa global de respondedores, % | 77,8 | 3,7 | 74,1 (56,9; 91,3) | <0,0001a |
| Tasa de respondedores según CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0 (12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Variación con respecto al valor basal en la proptosis, media de MC | -2,36 | -0,37 | -1,99 (-2,75; -1,22) | <0,0001b |
CAS=puntuación de actividad clínica; IC=intervalo de confianza; ITT=por intención de tratar; MC=mínimos cuadrados
Nota: Se muestran los resultados correspondientes a la tasa de respondedores para proptosis, tasa global de respondedores y tasa de respondedores según CAS en el ojo en estudio.
Tasa global de respondedores=los respondedores totales se definen como aquellos que consiguen una reducción en la CAS ≥2puntos y una reducción ≥2mm en la proptosis con respecto al valor basal, siempre que no se observe el correspondiente deterioro (aumento ≥2puntos/mm) en la CAS o en la proptosis en el otro ojo en la semana24.
Tasa de respondedores según CAS=los respondedores según CAS se definen como aquellos que consiguen una reducción hasta una CAS de 0 o 1 en la semana24.
a El valor de p se estimó a partir de la prueba de Cochran‑Mantel‑Haenszel ajustada según el factor de estratificación para la asignación aleatoria (estado de tabaquismo).
b El valor de p se obtiene del análisis mediante un modelo mixto de medidas repetidas con una matriz de varianza‑covarianza no estructurada que incluye la variación con respecto al valor basal como variable dependiente y las siguientes covariables: valor basal, grupo de tratamiento, estado de tabaquismo, visita, interacción entre tratamiento y visita e interacción entre visita y valor basal.
Enfermedad ocular tiroidea crónica
En el estudio de faseIV (HZNP‑TEP‑403) se incluyó a 62pacientes con enfermedad ocular tiroidea crónica (42asignados aleatoriamente al grupo de teprotumumab y 20 al grupo de placebo). Los pacientes con enfermedad ocular tiroidea crónica presentaban un tiempo medio desde el diagnóstico de la EOT de 5,18años, una proptosis media en el ojo en estudio de 24,40mm y una CAS media en el ojo en estudio de 0,4. Las características demográficas y de la enfermedad basales de la población del estudio fueron: mediana de edad de 49años (intervalo: 18a75); 85,5% de los pacientes menores de 65años, 14,5% de los pacientes con 65años o más; 80,6% mujeres y 87,1% no fumadores.
La variable principal del estudio HZNP‑TEP‑403 era la variación media con respecto al valor basal en la proptosis del ojo en estudio en la semana24. La primera variable secundaria era la tasa de respondedores para proptosis definida como el porcentaje de participantes que presentaban una reducción ≥2mm de la proptosis del ojo en estudio con respecto al valor basal, sin deterioro (aumento ≥2mm) de la proptosis en el otro ojo en la semana24.
En la tabla5 se resumen los resultados de eficacia del estudio HZNP‑TEP‑403.
Tabla5. Resumen de los parámetros de eficacia del estudio HZNP‑TEP‑403 en la semana24 (población ITT)
| Teprotumumab (N=42) | Placebo (N=20) | Diferencia entre tratamientos (IC del 95%) | Valor de p | |
| Variable principal | ||||
| Variación con respecto al valor basal en la proptosis en la semana24, media de MC | -2,41 | -0,92 | -1,48 (-2,28; -0,69) | 0,0004a |
| Variable secundaria | ||||
| Tasa de respondedores para proptosis, % | 61,9 | 25,0 | 36,9 (5,4; 59,2) | 0,0134b |
| Variación con respecto al valor basal en la subescala de función visual de GO‑QoL, media de MC | 8,73 | 2,41 | 6,31 (0,57; 12,06) | 0,0318a |
IC=intervalo de confianza; GO‑QoL=cuestionario de calidad de vida en la oftalmopatía de Graves;ITT = por intención de tratar; MC=mínimos cuadrados
Nota: Para el cálculo de las tasas de respondedores, se consideró no respondedor a un participante que no acudió a la evaluación de la semana24.
Nota: Se muestran los resultados correspondientes a la variación con respecto al valor basal del estudio en la proptosis en la semana24 y la tasa de respondedores para proptosis en el ojo en estudio.
a El valor de p se obtiene del análisis mediante un modelo mixto de medidas repetidas con una matriz de varianza‑covarianza no estructurada que incluye la variación con respecto al valor basal como variable dependiente y las siguientes covariables: valor basal, grupo de tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita e interacción entre visita y valor basal.
b El valor de p se obtiene a partir de la prueba exacta de Fisher. El grupo de placebo se consideró el grupo de referencia para el análisis.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TEPEZZA en todos los grupos de la población pediátrica en la enfermedad ocular tiroidea (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Inmunogenicidad
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo (OPTIC) en el que se administró teprotumumab por vía intravenosa a participantes con EOT activa durante un periodo de 24semanas, el 4,9% de los participantes (2 de 41) mostraron resultados positivos en la prueba de anticuerpos antifármaco (AAF) en las visitas posteriores a la basal. No se observó un efecto aparente de los AAF sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética del fármaco.
La farmacocinética de teprotumumab se ha descrito según un modelo farmacocinético (FC) poblacional bicompartimental. Según los datos obtenidos en 10sujetos sanos (dosis de 1500mg) a los que se administró una única dosis por vía intravenosa y 176pacientes con EOT (primera perfusión a 10mg/kg seguida de 7dosis repetidas de 20mg/kg cada 3semanas), teprotumumab seguía una farmacocinética proporcional a la dosis. Siguiendo la pauta posológica recomendada (primera perfusión de 10mg/kg seguida de 7dosis repetidas de 20mg/kg cada 3 semanas), las estimaciones de la media (±DE) de las concentraciones del AUCee, Cmáx,ee y Cmín,ee de teprotumumab fueron 139(±27)mg×h/ml, 675(±147)μg/ml y 159(±38)μg/ml, respectivamente.
Distribución
Siguiendo la pauta posológica de teprotumumab recomendada, la media (±DE) estimada de la FC poblacional para el volumen de distribución de teprotumumab fue de 6,76(±1,17)l.
Biotransformación
El metabolismo de teprotumumab no se ha caracterizado por completo. No obstante, se prevé que teprotumumab se metabolice mediante proteólisis.
Eliminación
Siguiendo la pauta posológica de teprotumumab recomendada, la media (±DE) estimada de la FC poblacional para el aclaramiento de teprotumumab fue de 0,27(±0,07)l/día y para la semivida de eliminación de 22(±4)días.
Poblaciones especiales
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de teprotumumab tras la administración del anticuerpo monoclonal según la edad del paciente (18‑80años), sexo, etnia, función renal, niveles de bilirrubina, niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o de alanina aminotransferasa (ALT). No se consideró necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y hepática (ver sección4.2).
Datos farmacéuticos - TEPEZZA 500 MG
Histidina
Clorhidrato de histidina monohidrato
Polisorbato20 (E432)
Trehalosa dihidrato
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Polvo liofilizado en vial sin abrir
4años
Solución para perfusión reconstituida y diluida
Se ha demostrado que la estabilidad fisicoquímica en uso de la solución reconstituida en el vial se mantiene hasta 4horas a temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C) o hasta 48horas en condiciones de conservación entre 2°C y 8°C.
Se ha demostrado que la estabilidad fisicoquímica en uso de la solución diluida en la bolsa de perfusión se mantiene durante 24horas entre 2°C y 8°C, seguido de 24horas en condiciones de conservación a temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C).
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes de su uso serán responsabilidad del usuario y no deberían prolongarse más de 24horas entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si la solución diluida estaba refrigerada antes de su administración, deberá llevarse a temperatura ambiente antes de la perfusión.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección6.3.
Vial de vidrio de tipo I transparente de 20ml, con tapón de color gris (clorobutilo recubierto de FluroTec) y precinto de aluminio flip‑off de polipropileno de color rojo mate.
Cada caja contiene un único vial.
TEPEZZA se debe preparar por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica que garantice la esterilidad de la solución preparada.
Tras su reconstitución, teprotumumab es una solución de transparente a opalescente, prácticamente incolora o con un ligero color marrón y libre de partículas extrañas. La solución reconstituida se debe inspeccionar antes de su administración para detectar partículas o cambio de color. Descartar el vial si contiene partículas o se observa un cambio de color. Consultar en la sección6.3 la información sobre la estabilidad tras la reconstitución.
Preparación del medicamento antes de su administración
Paso1: Calcule la dosis (mg) y determine el número de viales necesarios para la dosis de 10 o 20mg/kg según el peso del paciente. Cada vial contiene 500mg de teprotumumab.
Paso2: Utilizando una técnica aséptica adecuada, reconstituya cada vial con 10ml de agua para preparaciones inyectables. Asegúrese de no dirigir el flujo de diluyente sobre el polvo liofilizado, que tiene un aspecto esponjoso. No agite el vial, sino que haga girar suavemente la solución girando el vial hasta que el polvo liofilizado se disuelva. La solución reconstituida tendrá un volumen de 10,5ml. Tome 10,5ml de solución reconstituida para obtener 500mg. Tras la reconstitución, la concentración final será de 47,6mg/ml.
Paso3: Antes de la perfusión, la solución reconstituida se debe diluir con una solución de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para perfusión. Para preparar la solución diluida, utilice bolsas de perfusión de 100ml para dosis inferiores a 1800mg y de 250ml para dosis iguales o superiores a 1800mg. Para mantener un volumen constante en la bolsa de perfusión, utilice una jeringa y aguja estériles para extraer el volumen calculado equivalente a la cantidad de solución reconstituida que debe añadirse en la bolsa de perfusión. El volumen de solución de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) retirado se debe desechar.
Paso4: Extraiga el volumen necesario del vial o los viales reconstituidos en función del peso del paciente (en kg) y transfiéralo a una bolsa para perfusión intravenosa con solución de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para perfusión. Mezcle la solución diluida invirtiendo la bolsa con suavidad. No la agite. Si la solución diluida está refrigerada antes de su administración, espere a que alcance la temperatura ambiente antes de la perfusión. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
No se han observado incompatibilidades entre teprotumumab y las bolsas y equipos de administración intravenosa de polietileno (PE), polivinilcloruro (PVC), poliuretano (PUR) o poliolefina (PO).