ARIPIPRAZOL AUROVITAS 5 MG COMPRIMIDOS EFG
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RCP - ARIPIPRAZOL 5 MG
Aripiprazol está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15años o más.
Aripiprazol está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o graves en pacientes con trastorno bipolarI y en la prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol (ver sección5.1).
Aripiprazol está indicado para el tratamiento hasta 12semanas de los episodios maníacos moderados o graves del Trastorno BipolarI en adolescentes de 13años o más (ver sección5.1).
Posología
Adultos
Esquizofrenia: la dosis recomendada de inicio de aripiprazol es de 10mg/día o 15mg/día con una dosis de mantenimiento de 15mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas.
Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10mg/día a 30mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no debe exceder de 30mg/día.
Episodios maníacos en el Trastorno BipolarI: la dosis de inicio recomendada de aripiprazol es de 15mg administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas, en monoterapia o terapia combinada (ver sección5.1). Algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no debe exceder de 30mg.
Prevención de recaídas de episodios maníacos en el trastorno bipolarI: para prevenir las recaídas de episodios maníacos en pacientes que han estado tomando aripiprazol en monoterapia o terapia combinada, continuar con la misma dosis. Se deben considerar ajustes de la posología diaria, incluyendo reducción de la dosis, según el estado clínico.
Población pediátrica
Esquizofrenia en adolescentes de 15años y más: la dosis recomendada de aripiprazol es 10mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas. El tratamiento debe ser iniciado con 2mg (usando una solución oral de aripiprazol de 1mg/ml) durante 2días, incrementado a 5mg durante 2días adicionales para alcanzar la dosis recomendada diaria de 10mg. En caso necesario, aumentos de dosis posteriores deben ser administrados en incrementos de 5 mg sin exceder la dosis máxima diaria de 30mg (ver sección5.1).
Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10mg/día a 30mg/día. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 10mg, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis mayor.
Aripiprazol no está recomendado en pacientes con esquizofrenia menores de 15años debido a datos insuficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones4.8 y 5.1).
Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13años o más: la dosis recomendada de aripiprazol es 10mg/día administrada una vez al día independientemente de las comidas. Se debe iniciar el tratamiento con 2mg (usando una solución oral de aripiprazol de 1mg/ml) durante 2días, valorando utilizar 5mg durante 2días adicionales para alcanzar la dosis diaria recomendada de 10mg.
La duración del tratamiento debe ser la mínima necesaria para el control de los síntomas y no debe exceder de 12semanas. No se ha demostrado un aumento de la eficacia con dosis superiores a la dosis diaria de 10mg, y una dosis diaria de 30mg se asocia con una incidencia sustancialmente mayor de reacciones adversas significativas incluyendo eventos relacionados con síntomas extrapiramidales (SEP), somnolencia, fatiga y aumento de peso (ver sección4.8). Por lo tanto, dosis superiores a 10mg/día sólo se deben usar en casos excepcionales y con una estrecha monitorización clínica (ver secciones4.4, 4.8 y 5.1).
Los pacientes más jóvenes tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos asociados con aripiprazol. Por ello, no se recomienda el uso de aripiprazol en pacientes menores de 13años (ver secciones4.8 y 5.1).
Irritabilidad asociada con el trastorno autista: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de aripiprazol en niños y adolescentes menores de 18años. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1, pero no se puede hacer una recomendación posológica.
Tics asociados con el trastorno de Tourette: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de aripiprazol en niños y adolescentes entre 6 y 18años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Sin embargo, la dosis máxima de 30mg/día se debe utilizar con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática grave (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes que presentan insuficiencia renal.
Pacientes de edad avanzada
No se ha establecido la seguridad y eficacia de aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia o episodios maníacos en el trastorno bipolar I en pacientes de 65años y mayores. Debido a una mayor sensibilidad en esta población, se debe considerar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos (ver sección4.4).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección5.2).
Fumadores
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes fumadores debido al metabolismo de aripiprazol (ver sección4.5).
Ajuste de la dosis debido a interacciones
Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con inhibidores potentes del CYP3A4 o CYP2D6, debe reducirse la dosis de aripiprazol. Cuando se deje el tratamiento conjunto con inhibidores del CYP3A4 o CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe ser aumentada (ver sección4.5).
Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con inductores potentes del CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores del CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver sección4.5).
Forma de administración
Los comprimidos de Aripiprazol Aurovitas se administran por vía oral.
Se deben tomar los comprimidos bucodispersables o la solución oral como una alternativa a aripiprazol comprimidos en pacientes que tengan dificultad para tragar aripiprazol comprimidos (ver sección5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.
Tendencias suicidas
La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estado de ánimo y en algunos casos ha sido notificado temprano tras la administración inicial o cambio de tratamiento antipsicótico, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección4.8). Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con tratamiento antipsicótico.
Alteraciones cardiovasculares
Aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, problemas en los que los pacientes podrían estar predispuestos a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna.
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomarse las correspondientes medidas preventivas.
Prolongación del intervalo QT
En ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongación del intervalo QT fue comparable a placebo. Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT (ver sección4.8).
Discinesia tardía
En ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección4.8).
Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.
Otros síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos pediátricos de aripiprazol se observó acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos y síntomas de otros SEP en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis y una estrecha monitorización clínica.
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
El SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado con antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disrritmia cardiaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los antipsicóticos, incluyendo aripiprazol deben ser interrumpidos (ver sección4.8).
Convulsiones
En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con antecedentes de convulsiones (ver sección4.8).
Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia
Aumento de mortalidad
En tres ensayos controlados con placebo (n=938; edad media: 82,4años; rango: de 56 a 99años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía) (ver sección4.8).
Reacciones adversas cerebrovasculares
En los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlace mortal (media de edad: 84años; rango: de 78 a 88años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol (ver sección4.8).
Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) o en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa (ver sección4.8).
Hipersensibilidad
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección4.8).
Aumento de peso
El aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos por causar aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe aripiprazol. Cuando se ha visto, ha sido habitualmente en aquéllos con factores de riesgo significativos tales como antecedentes de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante en adultos (ver sección5.1). En ensayos clínicos de pacientes adolescentes con trastorno bipolar, aripiprazol ha mostrado que está relacionado con un aumento de peso después de 4semanas de tratamiento. El aumento de peso debe ser monitorizado en pacientes adolescentes con trastorno bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, debe considerarse la reducción de dosis (ver sección4.8).
Disfagia
Se ha asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el uso de antipsicóticos incluyendo aripiprazol. Aripiprazol debe ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Trastorno asociado al juego y otros trastornos del control de los impulsos
Los pacientes pueden experimentar un aumento de los impulsos, especialmente en juegos de azar, e incapacidad para controlar estos impulsos durante el tratamiento con aripiprazol. Otro tipo de impulsos que han sido reportados, incluyen: aumento de los impulsos sexuales, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas y otros comportamientos impulsivos y compulsivos. Es importante que el prescriptor pregunte al paciente o a sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de nuevos o mayores deseos de juego, impulsos sexuales, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas u otros impulsos mientras reciben tratamiento con aripiprazol. Cabe señalar, que los síntomas del trastorno de control de impulsos pueden estar asociados con trastornos subyacentes; sin embargo, en algunos casos, se informó que los impulsos se detuvieron cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los trastornos de control de impulsos pueden causar daños al paciente y a otros si no se reconocen. Se puede considerar una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento si un paciente desarrolla tales impulsos mientras toma aripiprazol (ver sección4.8).
Caídas
El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que podría provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con mayor riesgo, y se debe considerar una dosis inicial más baja (por ejemplo, pacientes ancianos o debilitados; ver sección4.2).
Pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH
A pesar de la alta frecuencia de co-morbilidad asociada al Trastorno Bipolar I y al TDAH, los datos de seguridad sobre el uso concomitante de aripiprazol y estimulantes son muy escasos; por lo tanto, debe tenerse extrema precaución cuando estos medicamentos son administrados conjuntamente.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Debido al antagonismo del receptor α1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos medicamentos antihipertensivos.
Debido a la acción principal de aripiprazol sobre el sistema nervioso central (SNC),, se debe tener precaución al administrar aripiprazol en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedación (ver sección4.8).
Se debe tener precaución con la administración concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervaloQT o desequilibrio electrolítico.
Interacción de otros medicamentos con aripiprazol
Famotidina, antagonistaH2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo.
Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que incluyen los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.
Quinidina y otros inhibidores del CYP2D6
En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor del CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en un 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de deshidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra aripiprazol conjuntamente con quinidina. Otros inhibidores potentes del CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.
Ketoconazol y otros inhibidores del CYP3A4
En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor del CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en un 63% y 37%, respectivamente. El AUC y la Cmax de deshidro-aripiprazol aumentaron en un 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos del CYP2D6, el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos del CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro inhibidor potente del CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros inhibidores potentes del CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis (ver sección4.2).
En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 o CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior al inicio del tratamiento concomitante.
Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones plasmáticas de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) o del CYP2D6 (por ejemplo, escitalopram).
Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4
Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor del CYP3A4, y en pacientes con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos con aripiprazol oral, las medias geométricas de Cmax y el AUC para aripiprazol fueron un 68% y un 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30mg) en monoterapia. Del mismo modo, las medias geométricas de Cmax y AUC para deshidro-aripiprazol después de la administración conjunta de carbamazepina fueron un 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol en monoterapia.
La dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. La administración concomitante de aripiprazol con otros inductores del CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes del CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.
Valproato y litio
No se han encontrado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de aripiprazol al administrarse conjuntamente con valproato o litio. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis cuando se administre aripiprazol con valproato o litio.
Interacción de aripiprazol con otros medicamentos
En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10 mg/día a 30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y deshidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.
Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato, litio o lamotrigina, no se han encontrado cambios clínicamente importantes en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina.
Síndrome serotoninérgico
Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRS/IRSN), o con medicamentos conocidos por aumentar las concentraciones de aripiprazol (ver sección4.8).
Embarazo
No hay ensayos en mujeres embarazadas bien controlados y adecuados con aripiprazol. Se han notificado anomalías congénitas; sin embargo, no se ha podido establecer una relación causal con aripiprazol.
Los estudios realizados en animales, no pueden excluir una potencial toxicidad sobre el desarrollo (ver sección5.3). Se debe advertir a las pacientes que comuniquen a su médico si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiente información de seguridad en humanos y a los datos inciertos aparecidos en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluido aripiprazol) durante el tercer trimestre de embarazo corren el peligro de sufrir reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por tanto, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos (ver sección4.8).
Lactancia
Aripiprazol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con aripiprazol, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.
Fertilidad
Aripiprazol no afectó a la fertilidad, según los datos de estudios de toxicidad reproductiva.
La influencia de aripiprazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada, debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso o visual, como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa, diplopía (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos controlados con placebo fueron acatisia y náuseas, sucediendo cada una en más del 3% de los pacientes tratados con aripiprazol oral.
Tabla de reacciones adversas
La incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) asociadas con el tratamiento con aripiprazol aparecen en la tabla siguiente. Esta tabla está basada en acontecimientos adversos notificados durante los ensayos clínicos y/o la utilización postcomercialización.
Todas las RAM están incluidas según el sistema de clasificación de órganos, frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso después de la comercialización no puede ser determinada ya que se derivan de notificaciones espontáneas. Por lo tanto, la frecuencia de estos efectos adversos se califica como “no conocida”.
| Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacción alérgica (p. ej., reacción anafiláctica, angioedema, incluyendo inflamación de la lengua, edema de la lengua, edema de cara, prurito alérgico o urticaria) | ||
| Trastornos endocrinos | Hiperprolactinemia Diminución de la Prolactina en sangre | Coma diabético hiperosmolar Cetoacidosis diabética | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Diabetes mellitus | Hiperglucemia | Hiponatremia Anorexia |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio Ansiedad Inquietud | Depresión Hipersexualidad | Intento de suicidio, ideación suicida y suicidio consumado (ver sección4.4) Trastorno asociado al juego Trastorno del control de los impulsos Atracón Compras compulsivas Poriomanía Agresividad Agitación Nerviosismo |
| Trastornos del sistema nervioso | Acatisia Trastorno extrapiramidal Temblor Cefalea Sedación Somnolencia Mareo | Discinesia tardía Distonía Síndrome de piernas inquietas | Síndrome neuroléptico maligno Convulsión del gran mal Síndrome serotoninérgico Trastornos del habla |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | Diplopía Fotofobia | Crisis oculógira |
| Trastornos cardiacos | Taquicardia | Muerte súbita de causa desconocida Torsades de pointes Arritmia ventricular Parada cardiaca Bradicardia | |
| Trastornos vasculares | Hipotensión ortostática | Tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda) Hipertensión Síncope | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Hipo | Neumonía por aspiración Laringoespasmo Espasmo orofaríngeo | |
| Trastornos gastrointestinales | Estreñimiento Dispepsia Náuseas Hipersecreción salival Vómitos | Pancreatitis Disfagia Diarrea Molestia abdominal Molestias en el estómago | |
| Trastornos hepatobiliares | Insuficiencia hepática Hepatitis Ictericia | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción Reacción de fotosensibilidad Alopecia Hiperhidrosis Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Rabdomiolisis Mialgia Rigidez | ||
| Trastornos renales y urinarios | Incontinencia urinaria Retención urinaria | ||
| Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales | Síndrome de abstinencia neonatal de fármacos (ver sección4.6) | ||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Priapismo | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | Trastorno de la regulación de la temperatura (p. ej., hipotermia, pirexia) Dolor torácico Edema periférico | |
| Exploraciones complementarias | Peso disminuido Ganancia de peso Alanina aminotransferasa elevada Aspartato aminotransferasa elevada Gamma glutamiltransferasa elevada Fosfatasa alcalina elevada QT prolongado Glucosa elevada en sangre Hemoglobina glicosilada aumentada Fluctuación de la glucosa en sangre Creatinfosfoquinasa aumentada |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Adultos
Síntomas extrapiramidales (SEP)
Esquizofrenia: en un ensayo controlado a largo plazo de 52semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26semanas, la incidencia de SEP fue del 19% en pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1% en pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26semanas, la incidencia de SEP fue del 14,8% en pacientes tratados con aripiprazol y del 15,1% en pacientes tratados con olanzapina.
Episodios maníacos en el Trastorno BipolarI: en un ensayo controlado de 12semanas de duración, la incidencia de SEP fue del 23,5% en pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3% en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, también de 12semanas de duración, la incidencia de SEP fue del 26,6% en pacientes tratados con aripiprazol y del 17,6% en aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue del 18,2% en pacientes tratados con aripiprazol y del 15,7% en pacientes tratados con placebo.
Acatisia
En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1% en los tratados con aripiprazol y del 3,2% en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue del 6,2% para aripiprazol y del 3,0% para placebo.
Distonía
Efecto de clase: en individuos susceptibles y durante los primeros días de tratamiento pueden producirse síntomas de distonía, contracciones prolongadas anormales de grupos de músculos. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden producirse a bajas dosis, ocurren más frecuentemente y con mayor gravedad con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a mayores dosis. Se observa un elevado riesgo de distonía en los grupos de varones y edades más jóvenes.
Prolactina
Durante los ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas y la experiencia poscomercialización se han observado aumentos y disminuciones en los niveles de prolactina sérica en comparación con los valores iniciales con aripiprazol (sección5.1).
Parámetros de laboratorio
La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentan potencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros lipídicos y rutinarios de laboratorio (ver sección5.1) no revelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de los pacientes tratados con aripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo.
Población pediátrica
Esquizofrenia en adolescentes de 15años o más
En un ensayo controlado con placebo a corto plazo en 302adolescentes (de 13 a 17años) con esquizofrenia, la frecuencia y el tipo de reacciones adversas fueron similares a los de los adultos, excepto las siguientes reacciones, que se manifestaron con más frecuencia en adolescentes que en los adultos que recibieron aripiprazol (y con más frecuencia que con placebo): somnolencia/sedación y trastorno extrapiramidal fueron notificadas como muy frecuentes (≥1/10), y sequedad de boca, aumento del apetito e hipotensión ortostática fueron notificados como frecuentes (≥1/100 a <1/10).
El perfil de seguridad en un ensayo abierto de 26semanas fue similar al del ensayo controlado con placebo a corto plazo.
El perfil de seguridad a largo plazo del ensayo controlado con placebo doble ciego fue también semejante, a excepción de las siguientes reacciones, que se manifestaron con más frecuencia en los pacientes pediátricos que recibieron placebo: peso disminuido, aumento de la insulina en sangre, arritmia y leucopenia fueron notificadas como frecuentes (≥1/100, <1/10).
En la población agrupada de adolescentes con esquizofrenia (13 a 17años) con exposición de hasta 2años, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (<3ng/ml) y en hombres (<2ng/ml) fue del 29,5% y 48,3%, respectivamente.
En la población adolescente con esquizofrenia (13 a 17años) con exposición al aripiprazol de 5mg a 30mg hasta 72meses, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (<3ng/ml) y hombres (<2ng/ml) fue del 25,6% y 45,0%, respectivamente.
En dos ensayos a largo plazo en pacientes adolescentes (de 13 a 17años), los pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar tratados con aripiprazol, la incidencia de niveles bajos de prolactina en suero en mujeres (< 3ng/ml) y hombres (<2ng/ml) fue de 37,0% y 59,4%, respectivamente.
Episodios maníacos en el Trastorno BipolarI en adolescentes de 13años o más
La frecuencia y el tipo de efectos adversos en adolescentes con Trastorno BipolarI fueron similares a los de los adultos excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes (≥1/10) somnolencia (23,0%), trastorno extrapiramidal (18,4%), acatisia (16,0%) y fatiga (11,8%); y frecuentes (≥1/100, <1/10) dolor abdominal superior, aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de peso, aumento del apetito, fasciculaciones musculares y discinesia.
Las siguientes reacciones adversas tuvieron una posible relación de dosis respuesta: trastorno extrapiramidal (las incidencias fueron del 9,1% con 10mg, del 28,8% con 30mg, del 1,7% con placebo); y acatisia (las incidencias fueron del 12,1% con 10mg, del 20,3% con 30mg, del 1,7% con placebo).
Los cambios medios de peso en adolescentes con Trastorno BipolarI a las 12 y 30semanas fueron, respectivamente, 2,4kg y 5,8kg con aripiprazol, y 0,2kg y 2,3kg con placebo.
En la población pediátrica la somnolencia y la fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes con esquizofrenia.
En la población pediátrica bipolar (10 a 17años) con exposición de hasta 30semanas, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (<3ng/ml) y en hombres (<2ng/ml) fue del 28,0% y 53,3%, respectivamente.
Trastorno asociado al juegoy otros trastornos del control de los impulsos
Los pacientes tratados con aripiprazol pueden presentar trastorno asociado al juego, hipersexualidad, compra compulsiva y atracones o ingesta compulsiva (ver sección4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
Signos y síntomas
En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con aripiprazol solo, en pacientes adultos, con dosis notificadas estimadas de hasta 1260mg, sin ninguna muerte. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han recibido informes de sobredosis accidental con aripiprazol solo (hasta 195mg) en niños, sin ninguna muerte. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitoria y síntomas extrapiramidales.
Tratamiento de la sobredosis
El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de soporte, manteniendo una adecuada aireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de múltiples medicamentos implicados. Por tanto, se debe empezar inmediatamente una monitorización cardiovascular y debe incluir la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. En cualquier sobredosis con aripiprazol confirmada o sospechada, la monitorización y supervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente.
El carbón activado (50g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en un aproximadamente un 41% y el AUC de aripiprazol en aproximadamente el 51%, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis.
Hemodiálisis
Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una alta unión a proteínas plasmáticas.
Propiedades farmacológicas - ARIPIPRAZOL 5 MG
Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12.
Mecanismo de acción
Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolarI está mediada por una combinación de un agonismo parcial de los receptoresD2 de la dopamina y 5HT1A de la serotonina y un antagonismo de los receptores 5HT2A de la serotonina. Aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y las propiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta in vitro una alta afinidad por los receptoresD2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1A y 5HT2A serotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptoresD4 dopaminérgicos, 5HT2C y 5HT7 serotoninérgicos, α-1adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugar de recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.
Dosis de aripiprazol desde 0,5mg a 30mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2semanas, produjeron una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones.
Eficacia clínica y seguridad
Adultos
Esquizofrenia
En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6semanas) controlados con placebo, con más de 1228pacientes adultos esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.
Aripiprazol es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación, en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento en la semana52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa de terminación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que para haloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivos secundarios incluyendo PANNS y Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) mostraron una mejoría significativa sobre haloperidol.
En un ensayo de 26semanas, controlado con placebo, en pacientes adultos con esquizofrenia crónica estable, aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo de aripiprazol y 57% en el grupo placebo.
Aumento de peso
En ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca a un aumento de peso clínicamente relevante. En un ensayo multinacional, doble ciego, de 26semanas, controlado con olanzapina, en 314pacientes adultos con esquizofrenia, y donde el objetivo primario fue el aumento de peso, significativamente menos pacientes tuvieron al menos un 7% de aumento de peso sobre el basal (por ejemplo, un aumento de al menos 5,6kg para un peso basal medio de aproximadamente 80,5kg) con aripiprazol (n=18, o 13% de pacientes evaluables) comparados con olanzapina (n=45, o 33% de pacientes evaluables).
Parámetros lipídicos:
En un análisis de datos conjuntos de los parámetros lipídicos de ensayos clínicos controlados con placebo, aripiprazol no ha inducido modificaciones clínicamente significativas en los niveles de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Prolactina
En todos los ensayos, se evaluaron los niveles de prolactina de todas las dosis de aripiprazol (n=28242). La incidencia de hiperprolactinemia o de niveles séricos de prolactina mayores en pacientes tratados con aripiprazol (0,3%) fue similar a la del placebo (0,2%). En los pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 42días y la mediana de duración fue de 34días.
La incidencia de hipoprolactinemia o de niveles séricos de prolactina inferiores en pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4%, en comparación con el 0,02% para los pacientes tratados con placebo. En aquellos pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 30días y la mediana de duración fue de 194días.
Episodios maníacos en pacientes con Trastorno BipolarI
En dos ensayos en monoterapia de 3semanas de duración, con titulación de la dosis y controlados con placebo, aripiprazol demostró una eficacia superior con respecto a placebo en la reducción de los síntomas maníacos más allá de las 3semanas en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolarI. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin rasgos psicóticos y con o sin ciclación rápida.
En un ensayo en monoterapia de 3semanas de duración, a dosis fija y controlado con placebo, aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior al placebo.
En dos ensayos en monoterapia de 12semanas de duración controlados con placebo y fármaco activo, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana3 y un mantenimiento del efecto comparable al del litio o el haloperidol en la semana12 en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos. Asimismo, se obtuvieron resultados de eficacia con aripiprazol comparables a los del litio o el haloperidol en términos de proporción de pacientes en la remisión de síntomas de manía en la semana12.
En un ensayo de 6semanas controlado con placebo en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolarI, con o sin rasgos psicóticos, parcialmente no-respondedores a la monoterapia con litio o valproato durante 2semanas a niveles plasmáticos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento concomitante condujo a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos con respecto al tratamiento en monoterapia con litio o valproato.
En un ensayo de 26semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en trastorno bipolar, principalmente en la prevención de recaídas en manía, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en depresión.
En un ensayo de 52semanas, controlado con placebo, en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolarI que alcanzaron una remisión sostenida (puntuaciones totales en Escala de Young para la Evaluación de la Manía [Y-MRS] y MADRS ≤12) con aripiprazol (10mg/día a 30mg/día) en combinación con litio o valproato durante 12semanas seguidas, el tratamiento concomitante con aripiprazol demostró superioridad frente a placebo con una disminución del riesgo de un 46% (tasa de riesgo de 0,54) en la prevención de reaparición bipolar y una disminución del riesgo de un 65% (tasa de riesgo de 0,35) en la prevención de reaparición de manía frente al tratamiento concomitante con placebo, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de reaparición de depresión. El tratamiento concomitante con aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la medida de resultado secundaria, escala de Impresión Clínica Global para el trastorno bipolar ICG-BP de gravedad de la enfermedad en manía (SOI-manía).
En este ensayo, los pacientes fueron asignados por los investigadores tanto a un ensayo abierto con litio como con valproato en monoterapia para establecer una falta de respuesta parcial. Los pacientes fueron estabilizados durante al menos 12semanas seguidas con una combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del ánimo.
Después, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar con el mismo estabilizador del ánimo con aripiprazol o placebo doble ciego. En la fase aleatorizada, se evaluaron cuatro subgrupos estabilizadores del ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato.
Los porcentajes de Kaplan-Meier en la reaparición de cualquier episodio de humor para el brazo de tratamiento adyuvante fueron de un 16% con aripiprazol + litio y de un 18% con aripiprazol + valproato comparado con un 45% con placebo + litio y un 19% con placebo + valproato.
Población pediátrica
Esquizofrenia en adolescentes
En un ensayo controlado con placebo de 6semanas en 302pacientes esquizofrénicos adolescentes (13 a 17años), que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.
En un sub-análisis de pacientes adolescentes de edades comprendidas entre los 15 a 17años, representando el 74% del total de la población incluida, el mantenimiento del efecto fue observado durante las 26semanas de extensión del ensayo abierto.
En un ensayo controlado con placebo doble ciego aleatorizado, de 60 a 89semanas de duración en pacientes adolescentes (n=146; de entre los 13 a 17años) con esquizofrenia, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39%) y placebo (37,50%). La estimación puntual del cociente de riesgos instantáneos (CRI) (Hazard Ratio) general (de todos los pacientes) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95%: 0,242 a 0,879) en la población completa. En el análisis de subgrupos, la estimación puntual del CRI fue de 0,495 para los pacientes de 13 a 14años, comparado con el 0,454 para los pacientes de 15 a 17años. Sin embargo, la estimación del CRI del grupo de menor edad (13 a 14años) no fue precisa, reflejando el menor número de pacientes incluidos en dicho grupo (aripiprazol: n=29; placebo: n=12), y el intervalo de confianza de dicha estimación (con valores comprendidos entre 0,151 y 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto terapéutico. En cambio, el intervalo de confianza del 95% del CRI en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol: n=69; placebo: n=36) fue del 0,242 al 0,879 y, por lo tanto, puede deducirse un efecto terapéutico en pacientes de mayor edad.
Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en niños y adolescentes
Aripiprazol se estudió en un ensayo controlado con placebo de 30semanas en 296niños y adolescentes (10 a 17años), que cumplieron con el criterio DSM-IV (manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales) para Trastorno BipolarI con episodios maníacos o mixtos con o sin características psicóticas y con una puntuación Y-MRS ≥20 basal. Entre los pacientes incluidos en el análisis de eficacia primaria, 139pacientes tenían un diagnóstico con co-morbilidad existente de TDAH.
Aripiprazol fue superior al placebo en el cambio desde el valor basal en la semana4 y en la semana12 en la puntuación total de Y-MRS. En un análisis post-hoc, la mejora sobre el placebo fue más pronunciada en los pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH en comparación con el grupo sin TDAH, donde no hubo diferencias con el placebo. No se estableció la prevención de la recurrencia.
Los eventos adversos más frecuentes derivados del tratamiento entre los pacientes que recibieron 30mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3%), somnolencia (27,3%), cefalea (23,2%) y náuseas (14,1%). El aumento de peso medio en el intervalo de tratamiento de 30semanas fue 2,9kg en comparación con 0,98kg en los pacientes tratados con placebo.
Irritabilidad asociada con el trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección4.2)
Aripiprazol fue estudiado en pacientes de 6 a 17años en dos ensayos clínicos de 8semanas de duración, controlados con placebo [uno de dosis flexible (2mg/día a 15mg/día) y uno de dosis fija (5mg/día, 10 mg/día o 15mg/día)], y en un ensayo clínico abierto de 52semanas de duración. La dosificación en estos ensayos se inició con 2mg/día, aumentando a 5 mg/día después de una semana y con posteriores incrementos semanales de 5mg/día sobre la dosis previa. Más del 75% de los pacientes presentaban una edad inferior a los 13años. Aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior en comparación con placebo en la subescala “Aberrant Behaviour Checklist Irritability”. Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo no ha sido establecida. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52semanas. En los ensayos conjuntos, la incidencia de niveles séricos bajos de prolactina en mujeres (<3ng/ml) y hombres (<2ng/ml) en los pacientes tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7%) y 258/298 (86,6%), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4kg para el grupo placebo y de 1,6kg para el grupo con aripiprazol.
Aripiprazol también fue estudiado en un ensayo de mantenimiento a largo plazo, controlado con placebo. Después de una estabilización de 13 a 26semanas con aripiprazol (2mg/día a 15mg/día) los pacientes con una respuesta estable fueron tanto mantenidos en tratamiento con aripiprazol como sustituidos a tratamiento con placebo durante 16semanas más. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana16 fueron del 35% para aripiprazol y del 52% para placebo; el porcentaje de riesgo de recaída dentro de las 16semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). La media de peso ganado durante la fase de estabilización (hasta 26semanas) con aripiprazol fue de 3,2kg, y se observó un incremento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol comparando con 0,6kg con placebo en la segunda fase del ensayo (16semanas). Se notificaron principalmente síntomas extrapiramidales durante la fase de estabilización en el 17% de los pacientes, con temblor en un 6,5%.
Tics asociados con el trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección4.2)
La eficacia de aripiprazol en pacientes pediátricos con síndrome de la Tourette (aripiprazol: n=99; placebo: n=44) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8semanas de duración, usando un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija, basado en el peso y con un rango de dosis de 5mg/día a 20mg/día y una dosis inicial de 2mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17años de edad y presentaban una puntuación media de 30 en la puntuación total de tics (TTS, por sus siglas en inglés) de la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) antes de iniciar el estudio. Aripiprazol mostró una mejoría de 13,35 en el cambio desde los valores iniciales hasta la semana8 en la TTS-YGTSS en el grupo que recibió una dosis baja (5mg o 10mg) y de 16,94 en el grupo que recibió una dosis alta (10mg o 20mg) frente a una mejoría de 7,09 en el grupo de placebo.
La eficacia de aripiprazol en pacientes pediátricos con síndrome de la Tourette (aripiprazol: n=32; placebo: n=29) también se evaluó con un rango de dosis flexible de 2mg/día a 20mg/día y una dosis inicial de 2mg en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 10semanas de duración, llevado a cabo en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18años de edad y presentaban una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS antes de iniciar el estudio. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio desde los valores iniciales hasta la semana10 en la TTS-YGTSS frente a una mejoría de 9,62 en el grupo de placebo.
En ninguno de los dos ensayos de corta duración se ha establecido la relevancia clínica de los resultados de la eficacia, si se tiene en cuenta la magnitud del efecto del tratamiento frente al amplio efecto placebo y la poca claridad de los efectos relativos al funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad de aripiprazol en este trastorno fluctuante.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con aripiprazol en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno bipolar afectivo (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Absorción
Aripiprazol se absorbe bien y la concentración plasmática máxima se alcanza en 3 a 5 horas después de tomar la dosis. Aripiprazol sufre un metabolismo pre-sistémico mínimo. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación en comprimido es del 87%. La farmacocinética de aripiprazol no se ve afectada por comidas con alto contenido en grasas.
Distribución
Aripiprazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen aparente de distribución de 4,9 l/kg, lo cual indica una extensa distribución extravascular. A concentraciones terapéuticas, la unión de aripiprazol y deshidro-aripiprazol a las proteínas plasmáticas es superior al 99%, siendo ésta principalmente con la albúmina.
Biotransformación
Aripiprazol es metabolizado muy extensamente por el hígado, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. Basados en estudios in vitro los enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por el CYP3A4. Aripiprazol es el principal sustrato en la circulación sistémica. En niveles estables, el metabolito activo deshidro-aripiprazol representa aproximadamente el 40% del AUC de aripiprazol en plasma.
Eliminación
La semivida de eliminación media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6.
El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y es principalmente hepático.
Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Se excretó menos del 1% de aripiprazol inalterado en orina y aproximadamente un 18% se recuperó inalterado en las heces.
Población pediátrica
La farmacocinética de aripiprazol y deshidro-aripiprazol en pacientes pediátricos de 10 a 17 años fue similar a la de los adultos después de la corrección de las diferencias de peso corporal.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre pacientes de edad avanzada sanos y adultos de menor edad, ni se detectó en un análisis farmacocinético de población, ningún efecto relacionado con la edad en pacientes esquizofrénicos.
Sexo
No hay diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos sanos masculinos y femeninos ni hay ningún efecto detectable en cuanto al sexo en un análisis farmacocinético de población en pacientes esquizofrénicos.
Tabaquismo
Una evaluación farmacocinética de la población no demuestra ninguna evidencia clínica significativa de los efectos de fumar en la farmacocinética de aripiprazol.
Etnia
El estudio de la farmacocinética en humanos mostró que no hay ninguna evidencia de diferencias en la farmacocinética de aripiprazol relacionadas con la raza.
Trastornos renales
Las características farmacocinéticas de aripiprazol y deshidro-aripiprazol se han encontrado similares en pacientes que padecen insuficiencia renal grave en comparación con sujetos jóvenes sanos.
Trastornos hepáticos
En un estudio de dosis única en sujetos padeciendo varios grados de cirrosis hepática (Child-Pugh clases A, B y C) no se ha detectado que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol y deshidro-aripiprazol, pero el estudio incluyó sólo 3 pacientes con cirrosis hepática clase C, esto es insuficiente para sacar conclusiones de su capacidad metabólica.
Datos farmacéuticos - ARIPIPRAZOL 5 MG
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Índigo carmín(E132) (sólo la dosis de 5mg)
Hidroxipropilcelulosa
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Aripiprazol Aurovitas está disponible en envases blíster de Poliamida/Aluminio/PVC/lámina de Aluminio.
Tamaños de envase: 14 y 28comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.