ENTYVIO 108 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA
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RCP - ENTYVIO 108 MG
Colitis ulcerosa
Entyvio está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, enpacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).
Enfernedad de Crohn
Entyvio está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antaognista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, ver sección4.4. Se debe entregar a lospacientes el prospecto.
Posología
Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
La pauta posológica recomendada de vedolizumab subcutáneo como tratamiento de mantenimiento es de 108mg administrados mediante inyección por vía subcutánea cada 2semanas, tras al menos 2perfusiones por vía intravenosa. La primera dosis subcutánea debe administrarse en lugar de siguiente dosis intravenosa programada, y cada 2semanas a partir de entonces.
Con respecto a la pauta posológica por vía intravenosa, consulte la sección4.2 de la Ficha Técnica de Entyvio 300mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
No existen datos suficientes para determinar si aquellos pacientes que hayan experimentado una disminución en la respuesta al tratamiento de mantenimiento con vedolizumab subcutáneo se beneficiarían de un incremento de la frecuencia de administración.
No existen datos sobre la transición de pacientes de vedolizumab subcutáneo a vedolizumab intravenoso durante el tratamiento de mantenimiento.
En aquellos pacientes que respondan al tratamiento con vedolizumab, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el tratamiento estándar.
Repetición del tratamiento y dosis perdidas
Si se interrumpe el tratamiento con vedolizumab subcutáneo o si un paciente omite una dosis programada de vedolizumab subcutáneo, debe aconsejarse al paciente la inyección de la siguiente dosis subcutánea a la mayor brevedad posible y, a partir de entonces, cada 2semanas.
El periodo de interrupción del tratamiento en ensayos clínicos tuvo una duración máxima de 46semanas. Se recuperó la eficacia sin que se observase un aumento evidente de las reacciones adversas o de reacciones en el lugar de la inyección tras reiniciarse el tratamiento con vedolizumab subcutáneo (ver sección4.8).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis enpacientes de edad avanzada. Los análisis de farmacocinética poblacional no revelaron ningún efecto de la edad (ver sección5.2).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
Vedolizumab no se ha estudiado en estos grupos de población. No se pueden realizar recomendaciones posológicas.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de vedolizumab en niños de 0a17años. No se dispone de datos.
Forma de administración
La solución inyectable Entyvio se debe administrar solo mediante inyección por vía subcutánea (con jeringa precargada o con pluma precargada).
Tras recibir la formación adecuada sobre la técnica correcta de inyección por vía subcutánea, el paciente podrá inyectarse por sí mismo vedolizumab subcutáneo si el médico así lo considera adecuado. También un cuidador puede realizar la inyección. Consulte el prospecto para obtener instrucciones más detalladas sobre la administración con una jeringa precargada o una pluma precargada.
Para obtener información adicional sobre el procedimiento de inyección, así como sobre las precauciones especiales relativas a la manipulación de la jeringa precargada o la pluma precargada, consulte la sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Infecciones graves activas, como tuberculosis (TB), sepsis, citomegalovirus y listeriosis, e infecciones oportunistas como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección4.4).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Reacciones de hipersensibilidad
Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones de hipersensibilidad, la mayoría con una gravedad de leve a moderada (ver sección4.8).
Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción grave, se debe interrumpir la administración de vedolizumab inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado (ver sección4.3).
Infecciones
Vedolizumab es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin actividad inmunosupresora sistémica identificada (ver sección5.1).
Los médicos deben ser conscientes del potencial aumento del riesgo de infecciones oportunistas o infecciones para las que el intestino constituye una barrera defensora (ver sección4.8). El tratamiento no debe iniciarse enpacientes con infecciones graves activas hasta que dicha infección esté controlada. Además, los médicos deben considerar la interrupción temporal del tratamiento enpacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento crónico con vedolizumab. Se debe tener precaución al considerar el uso de vedolizumab enpacientes con una infección grave crónica controlada o antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se debe vigilar atentamente en lospacientes la aparición de infecciones antes, durante y después del tratamiento.
Vedolizumab está contraindicado enpacientes con tuberculosis activa (ver sección4.3). Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, se deben realizar pruebas de tuberculosis en lospacientes de acuerdo con la práctica local. Si se diagnostica una tuberculosis latente, se debe iniciar un tratamiento antituberculoso adecuado según las recomendaciones locales, antes de comenzar el tratamiento con vedolizumab. Si se diagnostica tuberculosis apacientes durante el tratamiento con vedolizumab, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la infección de tuberculosis se resuelva.
Algunos antagonistas de la integrina y algunos agentes inmunosupresores sistémicos se han asociado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham (JC). Mediante la unión a la integrinaα4β7 expresada en los linfocitos que migran al intestino, vedolizumab ejerce un efecto inmunosupresor específico del intestino. Aunque no se observó ningún efecto inmunosupresor sistémico en sujetos sanos, no se conocen los efectos sistémicos sobre la función del sistema inmunitario enpacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Los profesionales sanitarios deben controlar la aparición o empeoramiento de signos y síntomas neurológicos en lospacientes tratados con vedolizumab y considerar una derivación al neurólogo si se producen. Si se sospecha de la existencia de LMP, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con vedolizumab y si se confirma, el tratamiento debe interrumpirse permanentemente.
Neoplasias malignas
El riesgo de neoplasias malignas es mayor enpacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.
Uso previo o concomitante de productos biológicos
No se dispone de datos clínicos sobre la administración de vedolizumab apacientes que hayan sido previamente tratados con natalizumab o rituximab. Se debe tener precaución al considerar la administración de vedolizumab a estospacientes.
De forma general, lospacientes previamente tratados con natalizumab deben esperar un mínimo de 12semanas antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, a menos que la condición clínica del paciente indique lo contrario.
No se dispone de datos clínicos sobre el uso concomitante de vedolizumab con inmunosupresores biológicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de vedolizumab en dichospacientes.
Vacunas de microorganismos vivos y orales
En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, una dosis única de 750mg de vedolizumab no disminuyó la tasa de inmunidad protectora al virus de la hepatitis B en los sujetos que fueron vacunados por vía intramuscular con 3dosis de antígeno de superficie de hepatitis B recombinante. Los sujetos expuestos a vedolizumab tuvieron menores tasas de seroconversión después de recibir una vacuna oral contra el cólera de microorganismos inactivados. No se conoce el impacto con otras vacunas orales y nasales. Se recomienda que todos lospacientes hayan recibido todas las vacunas incluidas en las directrices de inmunización actuales antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab. Lospacientes en tratamiento con vedolizumab pueden continuar recibiendo vacunas con microorganismos inactivados. No existen datos sobre la transmisión secundaria de infecciones a través de vacunas de microorganismos vivos enpacientes tratados con vedolizumab. La administración de vacunas contra la gripe debe ser mediante inyección en consonancia con la práctica clínica habitual. La administración de otras vacunas de microorganismos vivos simultáneamente con vedolizumab se debe considerar sólo si los beneficios son claramente superiores a los riesgos.
Inducción de la remisión enpacientes con enfermedad de Crohn
La inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn puede tardar hasta 14semanas en algunospacientes. No se conocen completamente los motivos de esto, pero se cree que puede estar relacionado con el mecanismo de acción. Este hecho debe tenerse en cuenta, especialmente enpacientes con enfermedad activa grave al inicio y que no hayan sido tratados previamente con antagonistas del TNF‑α (ver también sección5.1.).
Los análisis exploratorios por subgrupos de los ensayos clínicos en enfermedad de Crohn sugieren que, cuando se administra apacientes que no han recibido un tratamiento concomitante con corticosteroides, vedolizumab puede ser menos eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn que enpacientes que ya estén recibiendo un tratamiento concomitante con corticosteroides (con independencia de los inmunomoduladores concomitantes; ver sección5.1).
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente, “exento de sodio”.
Contenido de polisorbato80
Este medicamento contiene 1,48mg de polisorbato80 en cada pluma precargada o jeringa precargada de Entyvio 108mg.
No se han realizado estudios de interacciones.
Vedolizumab se ha estudiado enpacientes adultos que padecen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y que reciben, de forma concomitante, corticosteroides, inmunomoduladores (azatioprina, 6‑mercaptopurina y metotrexato) y aminosalicilatos. Los análisis de farmacocinética poblacional sugieren que la administración conjunta de tales agentes no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de vedolizumab. No se ha estudiado el efecto de vedolizumab sobre la farmacocinética de otros medicamentos que se administran habitualmente de forma concomitante.
Vacunas
Las vacunas de microorganismos vivos, en particular las vacunas orales de microorganismos vivos, se deben utilizar con precaución cuando sean administradas de manera simultánea con vedolizumab (ver sección4.4).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo y continuar su uso al menos durante 18semanas después de la última dosis.
Embarazo
Hay datos limitados relativos al uso de vedolizumab en mujeres embarazadas.
En un pequeño estudio observacional prospectivo, la tasa de defectos congénitos graves fue del 7,4% en 99mujeres con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratadas con vedolizumab, y del 5,6% en 76mujeres con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratadas con otros agentes biológicos (riesgo relativo ajustado [RR]: 1,07, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,33, 3,52).
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de vedolizumab durante el embarazo, a menos que los beneficios sean claramente superiores a cualquier riesgo posible para la madre y el feto.
Lactancia
Se ha detectado vedolizumab en la leche materna. Se desconoce el efecto que vedolizumab tiene sobre los bebes lactantes y sobre la producción de leche. Un estudio sobre la lactancia con leche materna, en el que se analiza la concentración de vedolizumab en la leche de mujeres lactantes con colitis ulcerosa activa o enfermedad de Crohn, y tratadas con vedolizumab, determinó que la concentración de vedolizumab en la leche materna era de entre el 0,4 y el 2,2% de la concentración sérica materna obtenida a partir de estudios históricos sobre vedolizumab. La dosis media estimada diaria de vedolizumab que recibía el bebé era de 0,02mg/kg/día, lo que supone, aproximadamente, el 21% de la dosis media diaria materna ajustada según el peso corporal.
Antes del uso de vedolizumab en mujeres lactantes, deben evaluarse los beneficios de la terapia para la madre y los posibles riesgos para el hijo.
Fertilidad
No existen datos sobre los efectos de vedolizumab sobre la fertilidad en humanos. No se han evaluado formalmente los efectos sobre la fertilidad de machos y hembras en estudios con animales (ver sección5.3).
La influencia de vedolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña ya que se han notificado mareos en un número reducido depacientes.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas de forma más común son infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, gripe y sinusitis), dolor de cabeza, náuseas, pirexia, fatiga, tos y artralgia.
No se observaron diferencias relevantes desde el punto de vista clínico en el perfil de seguridad general ni en las reacciones adversas en pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo en comparación con el perfil de seguridad observado en los estudios clínicos realizados con vedolizumab intravenoso, a excepción de las reacciones en la zona de inyección (con administración vía subcutánea).
Tabla de reacciones adversas
La siguiente lista de reacciones adversas, según la clasificación por órganos y sistemas, está basada en la experiencia de los ensayos clínicos y poscomercialización. Dentro de las distintas categorías, las reacciones adversas se enumeran bajo encabezamientos con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
Tabla1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Nasofaringitis |
| Frecuentes | Neumonía Infección por Clostridium difficile Bronquitis Gastroenteritis Infección del tracto respiratorio superior Gripe Sinusitis Faringitis Herpes zóster | |
| Poco frecuentes | Infección del tracto respiratorio Candidiasis vulvovaginal Candidiasis oral | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Muy raras | Reacción anafiláctica Shock anafiláctico |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea |
| Frecuentes | Parestesia | |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes | Visión borrosa |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipertensión |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Dolor orofaríngeo Congestión nasal Tos |
| Frecuencia no conocida | Enfermedad pulmonar intersticial | |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Absceso anal Fisura anal Náuseas Dispepsia Estreñimiento Distensión abdominal Flatulencia Hemorroides |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Enzimas hepáticas elevadas |
| Muy raras | Hepatitis | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Erupción Prurito Eccema Eritema Sudores nocturnos Acné |
| Poco frecuentes | Foliculitis | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Artralgia |
| Frecuentes | Espasmos musculares Dolor de espalda Debilidad muscular Dolor en extremidades | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Pirexia Fatiga, Reacciones en la zona de inyección |
| Poco frecuentes | Escalofríos Sensación de frío |
Descripción de algunas reacciones adversas
Reacciones en la zona de inyección
Se observaron reacciones en la zona de inyección (como dolor, edema, eritema o prurito) en el 5,1% de los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo (análisis de seguridad integrado). Ninguna reacción requirió la interrupción del tratamiento del estudio ni cambios en el régimen de administración. La mayor parte de reacciones en la zona de inyección desaparecieron en un plazo de entre 1y4días. No se observó anafilaxia tras la administración de vedolizumab subcutáneo.
Infecciones
En los estudios controlados con vedolizumab intravenoso GEMINI 1 y 2, la tasa de infecciones fue de 0,85 por paciente año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,70 por paciente año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron en principio en nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis e infecciones de las vías urinarias. La mayoría de los pacientes continuaron con vedolizumab una vez desaparecida la infección.
En los estudios controlados con vedolizumab intravenoso GEMINI 1 y 2, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por paciente año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,06 por paciente año en los pacientes tratados con placebo. Con el tiempo, no se produjo un aumento significativo en la tasa de infecciones graves.
En los estudios abiertos y controlados en adultos con vedolizumab intravenoso se notificaron infecciones graves, que incluyen tuberculosis, sepsis (en algunos casos mortal), sepsis por salmonella, meningitis por listeria y colitis por citomegalovirus.
En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo, la tasa de infecciones fue de 0,26 por paciente año en los pacientes tratados con vedolizumab. Las infecciones más frecuentes observadas fueron nasofaringitis, infección respiratoria de vías altas, bronquitis y gripe.
En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo, la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por paciente año en los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo.
En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo e intravenoso, la tasa de infecciones en los pacientes tratados con vedolizumab con un IMC mayor o igual a 30 kg/m2 fue superior a la observada en los pacientes con un ICM menor de 30 kg/m2.
En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo e intravenoso se registró una incidencia ligeramente superior de infecciones graves en los pacientes tratados con vedolizumab expuestos a tratamiento previo con antagonistas del TNFα, en comparación con aquellos que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF?.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - ENTYVIO 108 MG
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG05.
Mecanismo de acción
Vedolizumab es un inmunosupresor biológico específico del intestino. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma específica a la integrina α4β7, que se expresa mayoritariamente en linfocitos T colaboradores que migran al intestino. Mediante la unión a α4β7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM‑1), pero no a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM‑1). MAdCAM‑1 se expresa de manera principal en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal. Vedolizumab no se une a las integrinasα4β1 y αEβ7 ni inhibe su función.
La integrina α4β7 se expresa en un subtipo concreto de linfocitos T colaboradores de memoria que migran preferentemente al tubo gastrointestinal (GI) y causan la inflamación que es característica de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, las cuales son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto GI de origen inmunológico. Vedolizumab reduce la inflamación gastrointestinal enpacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La inhibición de la interacción entre la α4β7 y MAdCAM‑1 con vedolizumab evita la migración de linfocitos T colaboradores de memoria a través del endotelio vascular al tejido parenquimatoso en primates no humanos e induce un incremento reversible de 3veces en el número de estas células en sangre periférica. El precursor murino de vedolizumab alivió la inflamación gastrointestinal en titíes cabeza de algodón, un modelo de colitis ulcerosa.
En sujetos sanos,pacientes con colitis ulcerosa o con enfermedad de Crohn, vedolizumab no eleva el nivel de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos T citotóxicos y B colaboradores, linfocitos T colaboradores de memoria totales, monocitos o linfocitos citolíticos naturales en sangre periférica y no se observa leucocitosis.
Vedolizumab no afectó la vigilancia inmunitaria ni la inflamación del sistema nervioso central en encefalomielitis autoinmune experimental en primates no humanos, un modelo de esclerosis múltiple. Vedolizumab no afectó la respuesta inmunitaria a una estimulación antigénica en la dermis y el músculo (ver sección4.4). Por el contrario, vedolizumab inhibió una respuesta inmunitaria a un estímulo antigénico gastrointestinal en voluntarios sanos (ver sección4.4).
Inmunogenicidad
Los anticuerpos contra vedolizumab pueden desarrollarse durante el tratamiento de vedolizumab, la mayoría de los cuales son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti vedolizumab está asociada con el aclaramiento aumentado de vedolizumab y con índices de remisión clínica inferiores.
Efectos farmacodinámicos
En los ensayos clínicos con vedolizumab intravenoso en un rango de dosis de 0,2 a 10mg/kg, se observó un grado de saturación >95% en los receptores α4β7 de los subconjuntos de linfocitos circulantes implicados en la vigilancia inmunitaria del intestino.
Vedolizumab no afectó a la migración de CD4+ y CD8+ al SNC, lo que quedó demostrado por la no modificación de la relación CD4+/CD8+ en el líquido cefalorraquídeo antes y después de la administración de vedolizumab en voluntarios sanos. Estos datos son coherentes con las investigaciones en primates no humanos, que no detectaron efectos sobre la vigilancia inmunitaria del sistema nervioso central.
Eficacia clínica y seguridad
Colitis ulcerosa‑vedolizumab intravenoso
La eficacia y seguridad de vedolizumab intravenoso para el tratamiento depacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación en la escala Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica≥2) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluaron las variables de eficacia en lassemanas6 y 52 (GEMINI1). Lospacientes reclutados habían fracasado al menos a 1tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o el antagonista del TNFα infliximab (incluidospacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.
Para la evaluación de las variables de eficacia en lasemana6, se aleatorizaron 374pacientes en un diseño doble ciego (3:2) para recibir 300mg de vedolizumab o placebo en lassemanas 0 y 2. La variable primaria fue la proporción depacientes con respuesta clínica (definida como una reducción de la puntuación en la escala Mayo completa ?3puntos y ?30% respecto a la basal, acompañada de una disminución adicional en la subpuntuación de sangrado rectal ?1punto o en la subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤1punto ) en lasemana6. En la tabla2 se muestran los resultados de la variable primaria y secundarias evaluadas.
| Tabla2. Resultados de eficacia de GEMINI1 en lasemana6 | ||
| Variables de eficacia | Placebo n=149 | Vedolizumab n=225 |
| Respuesta clínica | 26% | 47%* |
| Remisión clínica§ | 5% | 17%† |
| Curación de la mucosa¶ | 25% | 41%‡ |
| *p<0,0001 †p≤0,001 ‡p<0,05 §Remisión clínica: puntuación en la escala Mayo completa ≤2puntos sin subpuntuación individual >1punto ¶Curación de la mucosa: subpuntuación endoscópica en la escala Mayo ≤1punto | ||
El efecto beneficioso de vedolizumab sobre la respuesta clínica, remisión y curación de la mucosa, fue observado tanto enpacientes sin exposición previa a antagonistas del TNF? como enpacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF?.
En el ensayo GEMINI1, 2cohortes depacientes recibieron vedolizumab en lassemanas0 y 2: en la cohorte1, lospacientes fueron aleatorizados a recibir 300mg de vedolizumab o placebo en un diseño doble ciego, y en la cohorte2, lospacientes fueron tratados con 300mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en lasemana52, 373pacientes de las cohortes1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y habían logrado una respuesta clínica en lasemana6 fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1:1) a 1de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de lasemana6: 300mg de vedolizumab cada 8semanas, 300mg de vedolizumab cada 4semanas, o placebo cada 4semanas. A partir de lasemana6, lospacientes que habían logrado una respuesta clínica y estaban recibiendo corticosteroides comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable primaria de eficacia fue la proporción depacientes con remisión clínica en lasemana52. En la tabla3 se muestran los resultados de las variables primaria y secundaria evaluadas.
Los análisis exploratorios proporcionan datos adicionales sobre las subpoblaciones clave estudiadas. Aproximadamente un tercio de lospacientes habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF?. Entre estospacientes, el 37% de quienes recibían vedolizumab cada 8semanas, el 35% de quienes recibían vedolizumab cada 4semanas y el 5% de quienes recibían placebo lograron la remisión clínica en lasemana52. Las mejoras en la respuesta clínica duradera (47%, 43%, 16%), curación de la mucosa (42%, 48%, 8%), remisión clínica mantenida (21%, 13%, 3%) y remisión clínica sin corticosteroides (23%, 32%, 4%) se observaron en la población que había fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNFα y que fueron tratados con vedolizumab cada 8semanas, vedolizumab cada 4semanas y placebo, respectivamente.
Lospacientes que no tuvieron respuesta en lasemana6 continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4semanas. La respuesta clínica en lassemanas10 y 14 usando las puntuaciones parciales de la escala Mayo se logró en una mayor proporción depacientes tratados con vedolizumab (32% y 39% respectivamente) comparado con lospacientes tratados con placebo (15% y 21%, respectivamente).
La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y SF‑36 y EQ‑5D, que son instrumentos de medición genéricos. Los análisis exploratorios mostraron mejoras clínicamente relevantes en los grupos de vedolizumab que fueron significativamente mayores comparado con el grupo de placebo en lassemanas6 y 52 en las puntuaciones del EQ‑5D y EQ‑5D VAS, todas las subescalas del IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), y todas las subescalas del SF‑36, incluido el resumen del componente físico (PCS) y el resumen del componente mental (MCS).
Extensión del estudio
A lospacientes que perdieron respuesta con vedolizumab cuando recibieron el tratamiento cada 8semanas se les permitió participar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4semanas. En estospacientes, la remisión clínica se logró en el 25% de lospacientes en lassemanas28 y 52.
A lospacientes que lograron respuesta clínica después de recibir vedolizumab en lassemanas 0 y 2, y después fueron aleatorizados para tratamiento con placebo (de lasemana6 a lasemana52) y sufrieron pérdida de respuesta, se les permitió participar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4semanas. En estospacientes, la remisión clínica se logró en el 45% de lospacientes en lasemana28 y el 36% de lospacientes en lasemana52.
En este estudio de extensión abierto, los beneficios del tratamiento con vedolizumab según la evaluación de la puntuación parcial en la escala Mayo, la remisión clínica y la respuesta clínica se observaron durante un periodo de hasta 196semanas.
Colitis ulcerosa‑vedolizumab para uso subcutáneo
La eficacia y seguridad de vedolizumab subcutáneo para el tratamiento depacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación en la escala Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica≥2) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se evaluaron las variables de eficacia en lasemana52 (VISIBLE1). En VISIBLE1, lospacientes reclutados (n=383) habían fracasado al menos a 1tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o antagonistas del TNFα (incluidospacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.
Los pacientes con respuesta clínica al tratamiento abierto con vedolizumab intravenoso en la semana6 se incluyeron en el estudio aleatorizado. Para la evaluación de las variables de eficacia en lasemana52, se aleatorizaron y trataron 216pacientes (56,4%) de modo doble ciego (2:1:1) a 1de las siguientes pautas posológicas: 108mg de vedolizumab subcutáneo cada 2semanas, 300mg de vedolizumab intravenoso cada 8semanas, o placebo.
Las características demográficas basales fueron similares en el grupo de pacientes tratados con vedolizumab y en el grupo de pacientes tratados con placebo. La puntuación basal en la escala de Mayo se encontraba entre 9 y 12 (colitis ulcerosa grave) en aproximadamente el 62% de los pacientes incluidos, y entre 6 y el 8 (colitis ulcerosa moderada) en aproximadamente el 38% de los pacientes incluidos.
La variable primaria del estudio, remisión clínica, se definió como una puntuación en la escala Mayo completa ≤2puntos en la semana52, sin ninguna subpuntuación individual>1punto, en los pacientes con respuesta clínica al tratamiento de inducción con vedolizumab intravenoso en la semana6. La respuesta clínica se definió como una reducción de la puntuación en la escala Mayo completa?3puntos y ?30% respecto a la basal, acompañada de una disminución en la subpuntuación de sangrado rectal?1punto o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal≤2puntos, sin ninguna subpuntuación individual>1punto.
En la tabla4 se muestran los resultados de las variables principal y secundaria evaluadas.
Tabla4. Resultados de eficacia de VISIBLEI en la semana52
| Variable de eficaciaa | Placebob n=56 | VedolizumabSC 108mg cada 2semanas n=106 | Vedolizumab IV 300mg cada 8semanas n=54 | Estimaciónc de la diferencia de tratamiento (95%IC) VedolizumabSC frente a placebo | Valor de pc |
| Remisión clínicad | 14,3% | 46,2% | 42,6% | 32,3 (19,7, 45,0) | p<0,001 |
| Curación de la mucosae | 21,4% | 56,6% | 53,7% | 35,7 (22,1, 49,3) | p<0,001 |
| Respuesta clínica duraderaf | 28,6% | 64,2% | 72,2% | 36,1 (21,2, 50,9) | p<0,001 |
| Remisión clínica mantenidag | 5,4% | 15,1% | 16,7% | 9,7 (‑6,6, 25,7) | p=0,076 (NS) |
| Remisión sin corticoesteroidesh | 8,3% | 28,9% | 28,6% | 20,6 (‑4,5, 43,7) | p=0,067 (NS) |
- Las variables de eficacia se presentan en el orden en el que se realizaron los tests de secuencia fija para controlar el error de Tipo1 error al 5%
- En el grupo de pacientes tratados con placebo se incluyen los pacientes tratados con vedolizumab intravenoso en la semana0 y en la semana2, que se aleatorizaron para recibir placebo entre la semana6 y la semana52.
- La estimación de la diferencia de tratamiento y el valor depde todas las variables de eficacia se basa en la prueba de Cochrane‑Mantel‑Haenszel
- Remisión clínica: puntuación en la escala Mayo completa≤2puntos, sin subpuntuación individual>1punto en la semana52
- Curación de la mucosa: subpuntuación endoscópica Mayo≤1punto
- Respuesta clínica duradera: respuesta clínica en las semanas6y52
- Remisión clínica mantenida: remisión clínica en las semanas6y52
- Remisión clínica sin corticoesteroides: pacientes tratados con corticosteroides basales por vía oral que habían interrumpido el tratamiento con éstos y se encontraban en remisión clínica en la semana52. El número de pacientes tratados con corticoesteroides al inicio fue de n=24 en el grupo placebo, de n=45 en el grupo vedolizumab subcutáneo y de n=21 en el grupo vedolizumab intravenoso
NS=no significativo (valor de p bilateral>0,05)
Las variables de eficacia principal y secundarias se analizaron en los subgrupos de pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? (37%; n=80) y de pacientes naive a antagonistas del TNF? (63%; n=136). En la tabla5 se muestran los resultados de los pacientes del estudio tratados con placebo y con vedolizumab subcutáneo en estos subgrupos.
Tabla5. Resultados del estudio VISIBLE1 en la semana52 analizados en función de la respuesta al tratamiento anterior con antagonistas del TNF?
| Tratamiento cada 2semanas | ||
| Placebo | Vedolizumab SC 108mg | |
| Fracaso al tratamiento previo con antagonistas del TNF? | n=19 | n=39 |
| Remisión clínica | 5,3% | 33,3% |
| Curación de la mucosa | 5,3% | 46,2% |
| Respuesta clínica duradera | 15,8% | 66,7% |
| Remisión clínica mantenida | 0% | 2,6% |
| Remisión clínica sin corticoesteroidesa | 8,3% | 27,3% |
| Sin tratamiento previo con antagonistas del TNF? | n=37 | n=67 |
| Remisión clínica | 18,9% | 53,7% |
| Curación de la mucosa | 29,7% | 62,7% |
| Respuesta clínica duradera | 35,1% | 62,7% |
| Remisión clínica mantenida | 8,1% | 22,4% |
| Remisión clínica sin costicoesteroidesb | 8,3% | 30,4% |
- Los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF?y recibieron corticoesteroides por vía oral al inicio del tratamiento fueron n=12 en el grupo placebo y n=22 en el grupo vedolizumab subcutáneo
- Los pacientes que no fueron tratados con antagonistas del TNFα y recibieron corticoesteroides por vía oral al inicio del tratamiento fueron n=12 en el grupo placebo y n=23 en el grupo vedolizumab subcutáneo
La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y mediante el EuroQol‑5 Dimension (EQ‑5D, incluido EQ5DVAS), instrumento genérico de medición de calidad de vida. La productividad laboral se evaluó con arreglo al cuestionario sobre deterioro de la actividad y productividad laboral (WPAI‑UC). Los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo mantuvieron las mejorías en las puntuaciones IBDQ, EQ‑5D y WPAI‑UC en la semana52 en mayor medida que los pacientes tratados con placebo.
Extensión del estudio
Los pacientes que completaron el estudio VISIBLE1 pudieron participar en un estudio de extensión abierto a fin de evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento con vedolizumab subcutáneo en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
La remisión clínica en el estudio de extensión abierto se definió con una puntuación de la escala Mayo parcial ≤2 y ninguna subpuntuación individual >1punto.
En este estudio de extensión abierto, se observó remisión clínica en pacientes con colitis ulcerosa durante un máximo de 264semanas.
En los pacientes que completaron el estudio VISIBLE1 y recibieron vedolizumab subcutáneo de mantenimiento, la tasa de remisión clínica tras 100semanas de tratamiento fue del 75,4% (52/69).
En los pacientes que completaron el estudio VISIBLE1 y recibieron vedolizumab de mantenimiento por vía intravenosa, la tasa de remisión clínica tras 100semanas de tratamiento (52semanas de tratamiento intravenoso y 48semanas de tratamiento subcutáneo) fue del 68,6% (24/35).
Los pacientes del estudio VISIBLE1 que no tuvieron respuesta clínica en la semana6 recibieron una terceradosis de vedolizumab300mg por perfusión intravenosa en la semana6. De los pacientes que recibieron una tercera dosis de vedolizumab300mg por perfusión intravenosa en la semana6, el 79,7% (114/143) tuvieron respuesta clínica en la semana14. Los pacientes que tuvieron respuesta clínica en la semana14 pudieron participar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab subcutáneo 108mg cada 2semanas. En estos pacientes, tras 62semanas de tratamiento (14semanas de tratamiento intravenoso y 48semanas de tratamiento subcutáneo), la tasa de remisión clínica fue del 35,5% (38/107).
Los pacientes del estudio VISIBLE1 que interrumpieron el tratamiento de forma prematura debido al fracaso terapéutico también pudieron participar en el estudio de extensión abierto y recibir 108mg de vedolizumab subcutáneo cada semana. Tras 48semanas de tratamiento subcutáneo en el estudio de extensión abierto, la tasa de remisión clínica fue del 16,0% (4/25).
Enfermedad de Crohn‑vedolizumab intravenoso
La eficacia y seguridad de vedolizumab intravenoso para el tratamiento depacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn [CDAI] de 220 a 450) fue evaluada en 2ensayos (GEMINI2 y3). Lospacientes incluidos habían fracasado al menos a 1tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o antagonistas del TNFα (incluidospacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de corticosteroides, inmunomoduladores y antibióticos.
El estudio GEMINI2 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que las variables de eficacia se evaluaron en lassemanas6 y 52. Lospacientes (n=368) fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (3:2) a recibir 2dosis de 300mg de vedolizumab o placebo en lassemanas0 y 2. Las 2variables principales fueron la proporción depacientes en remisión clínica (definida como puntuación del CDAI ≤150puntos) en la semana6 y la proporción depacientes con respuesta clínica mejorada (definida como una disminución ≥100puntos en la puntuación del CDAI con respecto al nivel basal) en la semana6 (ver tabla6).
El ensayo GEMINI2 incluía 2cohortes depacientes que recibieron vedolizumab en lassemanas0 y 2: en la cohorte1, lospacientes fueron aleatorizados a recibir 300mg de vedolizumab o placebo en un diseño doble ciego, y en la cohorte2, lospacientes fueron tratados con 300mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en lasemana52, 461pacientes de las cohortes1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y habían logrado una respuesta clínica (definida como una disminución ≥70puntos en la puntuación del CDAI con respecto al nivel basal) en lasemana6 fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1:1) a 1de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de lasemana6: 300mg de vedolizumab cada 8semanas, 300mg de vedolizumab cada 4semanas, o placebo cada 4semanas. Lospacientes que mostraron respuesta clínica en lasemana6 comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable primaria fue la proporción depacientes en remisión clínica en lasemana52 (ver tabla7).
GEMINI3 fue un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la eficacia en lassemanas6 y 10 en el subgrupo depacientes que habían fracasado al menos a 1tratamiento convencional y al tratamiento con antagonistas del TNF? (incluidospacientes no respondedores primarios), así como en la población total, que también incluíapacientes que habían fracasado al menos a 1tratamiento convencional y que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF?. Lospacientes (n=416), de los que de forma aproximada un 75% habían fracasado al tratamiento con antagonistas del TNF?, fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1) a recibir 300mg de vedolizumab o placebo en lassemanas0, 2, y 6. La variable primaria fue la proporción depacientes en remisión clínica en lasemana6 de la subpoblación que había fracasado al tratamiento con antagonistas del TNF?. Como se indica en la tabla6, aunque la variable primaria no se alcanzó, los análisis exploratorios muestran resultados clínicamente relevantes.
| Tabla6. Resultados de eficacia de los estudios GEMINI2 y3 en lassemanas6 y 10 | ||||||||
| Estudio Variable de eficacia | Placebo | VedolizumabIV | ||||||
| Estudio GEMINI 2 | ||||||||
| Remisión clínica, semana6 | ||||||||
| Global | 7% (n=148) | 15%* (n=220) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFα | 4% (n=70) | 11% (n=105) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonistas(s) del TNFα | 9% (n=76) | 17% (n=109) | ||||||
| Respuesta clínica mejorada, semana6 | ||||||||
| Global | 26% (n=148) | 31%† (n=220) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFα | 23% (n=70) | 24% (n=105) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonistas(s) del TNFα | 30% (n=76) | 42% (n=109) | ||||||
| Cambio en la PCR sérica desde el nivel basal hasta la semana6, mediana (µg/ml) | ||||||||
| Global‡ | -0,5 (n=147) | -0,9 (n=220) | ||||||
| Estudio GEMINI3 | ||||||||
| Remisión clínica, semana6 | ||||||||
| Global‡ | 12% (n=207) | 19% (n=209) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶ | 12% (n=157) | 15%§ (n=158) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα | 12% (n=50) | 31% (n=51) | ||||||
| Remisión clínica, semana10 | ||||||||
| Global | 13% (n=207) | 29% (n=209) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶,‡ | 12% (n=157) | 27% (n=158) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα | 16% (n=50) | 35% (n=51) | ||||||
| Remisión clínica mantenida#¶ | ||||||||
| Global | 8% (n=207) | 15% (n=209) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶,‡ | 8% (n=157) | 12% (n=158) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonistas del TNFα | 8% (n=50) | 26% (n=51) | ||||||
| Respuesta clínica mejorada, semana6 | ||||||||
| Global^ | 23% (n=207) | 39% (n=209) | ||||||
| Fracaso con antagonista(s) del TNFᇠ| 22% (n=157) | 39% (n=158) | ||||||
| Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα^ | 24% (n=50) | 39% (n=51) | ||||||
| * p<0,05 † no estadísticamente significativo ‡ variable secundaria que debe considerarse exploratoria por el procedimiento preespecificado de prueba estadística § no estadísticamente significativo, por lo que el resto de variables no fueron analizadas estadísticamente ¶ n=157 para placebo y n=158 para vedolizumab # Remisión clínica mantenida: remisión clínica en lassemanas6 y 10 ^ Variable exploratoria | ||||||||
| Tabla7. Resultados de eficacia de GEMINI2 en la semana52 | |||
| Placebo n=153* | VedolizumabIV cada 8semanas n=154 | VedolizumabIV cada 4semanas n=154 | |
| Remisión clínica | 22% | 39%† | 36%‡ |
| Respuesta clínica mejorada | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
| Remisión clínica sin corticosteroides§ | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| Remisión clínica mantenida¶ | 14% | 21% | 16% |
| *El grupo de placebo incluye a aquellos sujetos que recibieron vedolizumab en lassemanas0 y 2, y fueron aleatorizados para recibir placebo desde lasemana6 hasta lasemana52. † p<0,001 ‡ p<0,05 § Remisión clínica sin corticosteroides:pacientes que tomaban corticosteroides orales al inicio del estudio que interrumpieron los corticosteroides a partir de lasemana6 y que estaban en remisión clínica en lasemana52. El número depacientes fue n=82 con placebo, n=82 con vedolizumab cada 8semanas y n=80 con vedolizumab cada 4semanas ¶ Remisión clínica mantenida: remisión clínica en el≥80% de las visitas del estudio, incluida la visita final (semana52) | |||
Se llevaron a cabo análisis exploratorios para evaluar los efectos de los inmunomoduladores y los corticosteroides concomitantes sobre la inducción de la remisión con vedolizumab. El tratamiento combinado, especialmente con corticosteroides concomitantes, pareció ser más eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn frente al tratamiento con vedolizumab solo o con inmunomoduladores concomitantes, donde se observó una menor diferencia en la tasa de remisión con respecto al placebo. La tasa de remisión clínica en el estudio GEMINI2 en lasemana6 fue del 10% (diferencia respecto a placebo del 2%, IC del 95%: –6, 10) al administrarse sin corticosteroides frente al 20% (diferencia respecto a placebo del 14%, IC del 95%: –1, 29) al administrarse con corticosteroides concomitantes. En el estudio GEMINI3, en lassemanas6 y 10las tasas de remisión clínica fueron respectivamente del 18% (diferencia respecto a placebo del 3%, IC del 95%: –7, 13) y del 22% (diferencia respecto a placebo del 8%, IC del 95%: –3, 19) al administrarse sin corticosteroides frente a una tasa del 20% (diferencia respecto a placebo del 11%, IC del 95%: 2, 20) y del 35% (diferencia respecto a placebo del 23%, IC del 95%: 12, 33) al administrarse con corticosteroides concomitantes. Estos efectos se observaron con independencia de que se administrasen o no inmunomoduladores de forma concomitante.
Los análisis exploratorios proporcionan datos adicionales sobre las subpoblaciones clave estudiadas. En el ensayo GEMINI2, aproximadamente la mitad de lospacientes habían fracasado previamente al tratamiento con antagonistas de TNFα. Entre estospacientes, el 28% de quienes recibían vedolizumab cada 8semanas, el 27% de quienes recibían vedolizumab cada 4semanas y el 13% de quienes recibían placebo lograron la remisión clínica en la semana52. La respuesta clínica mejorada se logró en el 29%, 38% y 21%, respectivamente, y la remisión clínica sin corticosteroides se logró en el 24%, 16% y 0%, respectivamente.
Lospacientes que no mostraron respuesta en lasemana6 en el ensayo GEMINI2 continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4semanas. La respuesta clínica mejorada se logró en lassemanas10 y 14 en una mayor proporción depacientes tratados con vedolizumab (16% y 22%, respectivamente), comparado con lospacientes tratados con placebo (7% y 12%, respectivamente). No hubo diferencias clínicamente relevantes en la remisión clínica entre los grupos de tratamiento en los momentos indicados. Los análisis de la remisión clínica en lasemana52 enpacientes que eran no respondedores en lasemana6 pero que lograron una respuesta en lassemanas10 o 14, indican que lospacientes con enfermedad de Crohn no respondedores pueden beneficiarse de una dosis de vedolizumab en lasemana10.
Los análisis exploratorios muestran mejoras clínicamente relevantes en los grupos de vedolizumab cada 4semanas y cada 8semanas en el ensayo GEMINI 2, que fueron significativamente mayores comparado con el grupo de placebo desde el nivel basal a lasemana52 en las puntuaciones del EQ‑5D y EQ‑5D VAS, la puntuación total del IBDQ y las subescalas del IBDQ de síntomas intestinales y función sistémica.
Extensión del estudio
A lospacientes que presentaron pérdida de respuesta a vedolizumab cuando recibieron el tratamiento cada 8semanas en el ensayo GEMINI2 se les permitió participar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4semanas. En estospacientes, la remisión clínica se logró en el 23% de lospacientes en lasemana28 y en el 32% en lasemana52.
A lospacientes que lograron respuesta clínica después de recibir vedolizumab en lassemanas0 y 2, y después fueron aleatorizados a tratamiento con placebo (durante un periodo de 6 a 52semanas) y presentaron pérdida de respuesta, se les permitió entrar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4semanas. En estospacientes, la remisión clínica se logró en el 46% de lospacientes en lasemana28 y en el 41% en lasemana52.
En este estudio de extensión abierto, se observó remisión clínica y respuesta clínica enpacientes durante un periodo de hasta 196semanas.
Enfermedad de Crohn‑vedolizumab para uso subcutáneo
La eficacia y seguridad de vedolizumab subcutáneo para el tratamiento depacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación CDAI de 220 a 450) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluaron las variables de eficacia en lasemana52 (VISIBLE2). En VISIBLE2, lospacientes reclutados (n=644) habían respondido de manera inadecuada, perdido respuesta o experimentado intolerancia a 1tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o a antagonistas del TNFα (incluidospacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.
Los pacientes con respuesta clínica al tratamiento abierto con vedolizumab intravenoso en la semana6 se incluyeron en el estudio aleatorizado. Para la evaluación de las variables de eficacia en lasemana52, se aleatorizaron y trataron 409pacientes (64%) de modo doble ciego (2:1) a 108mg de vedolizumab subcutáneo (n=275) o a placebo subcutáneo (n=134) cada 2semanas.
Las características demográficas basales fueron similares para el grupo de pacientes tratados con vedolizumab y en el grupo de pacientes tratados con placebo. La puntuación CDAI basal fue >330(enfermedad de Crohn grave) en aproximadamente el 41% de los pacientes incluidos, y ≤330 (enfermedad de Crohn moderada) en aproximadamente el 59% de los pacientes incluidos.
Al inicio de la semana6, los pacientes con respuesta clínica (definida como una disminución ≥70puntos en la puntuación CDAI con respecto a la puntuación basal) que recibían corticoesteroides tuvieron que iniciar un régimen con retirada gradual estos. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes con remisión clínica (puntuación CDAI≤150) en la semana52. Las variables de eficacia secundarias fueron la proporción de pacientes con respuesta clínica mejorada (disminución ≥100puntos en la puntuación CDAI con respecto a la puntuación basal) en la semana52, la proporción de pacientes con remisión sin corticoesteroides (pacientes tratados con corticoesteroides basales por vía oral que interrumpieron su administración y se encontraban en remisión clínica) en la semana52, y la proporción de pacientes naive al tratamiento a con antagonistas del TNFα con remisión clínica (puntuación CDAI≤150) en la semana52.
En la tabla8 se muestran los resultados de las variables principal y secundaria evaluadas.
Tabla8. Resultados de eficacia de VISIBLE2 en la semana52
| Variable de eficacia* | Placebo† n=134 | VedolizumabSC 108mg cada 2semanas n=275 | Estimación‡ de la diferencia de tratamiento (95%IC) VedolizumabSC frente a placebo | Valor de p‡ |
| Remisión clínica§ | 34,3% | 48,0% | 13,7 (3,8, 23,7) | p=0,008 |
| Respuesta clínica mejorada# | 44,8% | 52,0% | 7,3 (‑3,0, 17,5) | p=0,167 (NS) |
| Remisión sin corticoesteroides** | 18,2% | 45,3% | 27,1 (11,9, 42,3) | p=0,002‡‡ |
| Remisión clínica en pacientes naive a antagonistas del TNFᆆ | 42,9% | 48,6% | 4,3 (‑11,6, 20,3) | p=0,591‡‡ |
*Las variables de eficacia se presentan en el orden en el que se realizaron los test de secuencia fija para controlar el error de Tipo1 al 5%
†En el grupo de pacientes tratados con placebo se incluyen los pacientes tratados con vedolizumab intravenoso en la semana0 y en la semana2, y se aleatorizaron para recibir placebo entre la semana6 y la semana52.
‡La estimación de la diferencia de tratamiento y el valor de p de todas las variables de eficacia se basa en la prueba de Cochrane‑Mantel‑Haenszel
§Remisión clínica: puntuación CDAI≤150 en la semana52
#Respuesta clínica mejorada: disminución≥100puntos en la puntuación CDAI en la semana52 con respecto a la puntuación basal (semana0)
**Remisión clínica sin corticoesteroides: pacientes tratados con corticosteroides basales por vía oral que habían interrumpido su administración y se encontraban en remisión clínica en la semana52. El número de pacientes tratados con corticoesteroides por vía oral al inicio fue de n=44 en el grupo placebo y de n=95 en el grupo vedolizumab subcutáneo
†† Remisión clínica (puntuación CDAI≤150 en la semana52) en pacientes naive a antagonistas del TNFα (n=63 en el grupo placebo; n=107 en el grupo vedolizumab subcutáneo)
‡‡ Valor de p nominal
NS=no significativo (valor de p bilateral>0,05)
Las variables de eficacia primaria y secundarias se analizaron en los subgrupos de pacientes naive a antagonistas del TNF? (42%; n=170), de pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? (51%; n=210) y de pacientes expuestos a tratamiento previo con antagonistas del TNF?, pero que no fracasaron al tratamiento (7%; n=29). En las tablas9y10 se muestran los resultados de los pacientes del estudio tratados con placebo y con vedolizumab subcutáneo en estos subgrupos.
| Tabla9. Resultados de eficacia de la semana52 en pacientes naive a antagonistas del TNFα en VISIBLE2 | |||
| Variable de eficacia | Placebo n=63 | Vedolizumab SC 108mg cada 2semanas n=107 | Diferencia de tratamiento (95% IC) Vedolizumab SC frente a placebo |
| Remisión clínica | 42,9% | 48,6% | 4,3 (‑11,6, 20,3) |
| Respuesta clínica mejorada | 47,6% | 54,2% | 4,4 (‑11,6, 20,3) |
| Remisión sin corticoesteroides** | 18,2% | 41,0% | 22,8 (‑3,2, 46,8) |
| ** Los pacientes naive a antagonistas del TNFα que recibieron corticoesteroides basales por vía oral fueron n=22 en el grupo placebo y n=39 en el grupo vedolizumab subcutáneo | |||
| Tabla10. Resultados de eficacia de la semana52 en pacientes que fracasaron al tratamiento con antagonistas del TNFα en VISIBLE2 | |||
| Variable de eficacia | Placebo n=59 | Vedolizumab SC 108mg cada 2semanas n=151 | Diferencia de tratamiento (95% IC) Vedolizumab SC frente a placebo |
| Remisión clínica | 28,8% | 46,4% | 17,6 (3,8, 31,4) |
| Respuesta clínica mejorada | 45,8% | 49,0% | 3,2 (‑11,8, 18,2) |
| Remisión sin corticoesteroides** | 15,0% | 46,2% | 31,2 (5,2, 54,5) |
| ** Los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? y recibieron corticoesteroides basales por vía oral fueron n=20 en el grupo placebo y n=52 en el grupo vedolizumab subcutáneo | |||
La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y mediante el EuroQol‑5 Dimension (EQ‑5D, incluido EQ5DVAS), instrumento genérico de medición de calidad de vida. La productividad laboral se evaluó mediante al cuestionario sobre deterioro de la actividad y productividad laboral (WPAI‑UC). Los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo mantuvieron la mejoría en las puntuaciones IBDQ, EQ‑5D y WPAI‑UC en la semana52 en mayor medida que los pacientes tratados con placebo.
Extensión del estudio
Los pacientes que completaron el estudio VISIBLE2 pudieron participar en un estudio de extensión abierto a fin de evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento con vedolizumab subcutáneo en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
La remisión clínica en el estudio de extensión abierto se definió con una puntuación en el índice Harvey-Bradshaw (HBI) <4puntos.
En este estudio de extensión abierto, se observó remisión clínica en pacientes con enfermedad de Crohn durante un máximo de 264semanas.
En los pacientes que completaron el estudio VISIBLE2 y recibieron vedolizumab subcutáneo de mantenimiento, la tasa de remisión clínica tras 100semanas de tratamiento (inducción intravenosa seguida de mantenimiento subcutáneo) en el estudio de extensión abierto fue del 58,2% (92/158).
Los pacientes del estudio VISIBLE2 que no tuvieron una respuesta clínica en la semana6 debían recibir una tercera dosis de 300mg de vedolizumab por perfusión intravenosa en la semana6. De los pacientes que recibieron una tercera dosis de 300mg de vedolizumab por perfusión intravenosa en la semana6, el 65,1% (125/192) tuvo una respuesta clínica en la semana14. Los pacientes que tuvieron una respuesta clínica en la semana14 pudieron participar en el estudio de extensión abierto y recibir 108mg de vedolizumab por vía subcutánea cada 2semanas. En estos pacientes, tras 62semanas de tratamiento (14semanas de tratamiento intravenoso y 48semanas de tratamiento subcutáneo), la tasa de remisión clínica fue del 49,2% (58/118).
Los pacientes del estudio VISIBLE2 que interrumpieron el tratamiento de forma prematura debido al fracaso terapéutico también pudieron participar en el estudio de extensión abierto y recibir 108mg de vedolizumab subcutáneo a la semana. Tras 48semanas de tratamiento subcutáneo en el estudio de extensión abierto, la tasa de remisión clínica fue del 17,6% (12/68).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con vedolizumab en 1o más grupos de la población pediátrica en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Se ha estudiado la farmacocinética tras dosis múltiples y únicas de vedolizumab en sujetos sanos y enpacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave o enfermedad de Crohn.
Absorción
En lospacientes a los que se administró 300mg de vedolizumab intravenoso mediante perfusión intravenosa de 30minutos en lassemanas0 y 2, las concentraciones mínimas séricas medias en lasemana6 fueron de 27,9µg/ml (DE±15,51) en colitis ulcerosa y de 26,8µg/ml (DE±17,45) en enfermedad de Crohn. En los estudios con vedolizumab intravenoso, a partir de lasemana6, lospacientes recibieron 300mg de vedolizumab intravenoso cada 8o 4semanas. En lospacientes con colitis ulcerosa, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 11,2µg/ml (DE±7,24) y de 38,3µg/ml (DE±24,43), respectivamente. En lospacientes con enfermedad de Crohn, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 13,0µg/ml (DE±9,08) y de 34,8µg/ml (DE±22,55), respectivamente.
Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratados con vedolizumab subcutáneo en los ensayos clínicos, recibieron 108mg de vedolizumab subcutáneo cada 2semanas a partir de la semana6. En los pacientes con colitis ulcerosa las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 35,8µg/ml (DE±15,2) y en los pacientes con enfermedad de Crohn de 31,4µg/ml (DE±14,7). La biodisponibilidad del vedolizumab tras la administración de una única dosis de 108mg por vía subcutánea con respecto a la administración por vía intravenosa de una única dosis fue, aproximadamente, del 75%. La mediana del período de tiempo necesario para lograr una concentración sérica máxima (tmax) fue de 7días (intervalo de 3 a 14días), y la concentración sérica máxima media (Cmax) fue de 15,4microg/ml (DE±3,2).
Distribución
Los análisis de farmacocinética poblacional indican que el volumen de distribución de vedolizumab es de 5litros, aproximadamente. No se ha evaluado la unión de vedolizumab a proteínas plasmáticas. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico y no se espera que se una a proteínas plasmáticas.
Vedolizumab no atraviesa la barrera hematoencefálica tras su administración intravenosa. No se detectó vedolizumab en el líquido cefalorraquídeo de sujetos sanos después de la administración de 450mg intravenoso.
Eliminación
Los análisis de farmacocinética poblacional basados en los datos sobre la administración subcutánea e intravenosa indican que el aclaramiento de vedolizumab es de 0,162l/día (por vía de eliminación lineal), aproximadamente y la semivida plasmática es de 26días. Se desconoce la ruta de eliminación exacta de vedolizumab. Los análisis de farmacocinética poblacional sugieren que, aunque el bajo nivel de albúmina, mayor peso corporal y el tratamiento previo con fármacos anti‑TNF pueden aumentar el aclaramiento de vedolizumab, la magnitud de estos efectos no se considera clínicamente relevante.
Linealidad/No linealidad
Vedolizumab mostró una farmacocinética lineal a concentraciones séricas superiores a 1µg/ml.
Poblaciones especiales
La edad no influye en el aclaramiento de vedolizumab enpacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn según los análisis de farmacocinética poblacional. No se han realizado estudios formales para examinar los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de vedolizumab.
Datos farmacéuticos - ENTYVIO 108 MG
Ácido cítrico monohidratado (E330)
Citrato sódico dihidratado (E331)
L‑histidina
Monohidrocloruro de L‑histidina
Hidrocloruro de L‑arginina
Polisorbato80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8°C). Conservar las jeringas precargadas o las plumas precargadas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.
No congelar.
Si fuese necesario, una única jeringa precargada o pluma precargada puede permanecer fuera de la nevera protegida de la luz a temperatura ambiente (hasta 25°C) durante un máximo de 7días. No utilizar la jeringa precargada ni la pluma precargada si permanecen fuera de la nevera más tiempo del indicado previamente.
Entyvio 108mg solución inyectable en jeringa precargada
Solución inyectable en jeringa de vidrio tipo1 (1ml) con aguja de 1,27cm y calibre27. La jeringa cuenta con una protección de goma para la aguja, recubierta por una funda de plástico, y un tapón de goma.
La jeringa precargada de vedolizumab para uso subcutáneo es un sistema de administración monodosis desechable indicado para inyección manual. Cada jeringa precargada incorpora un dispositivo de seguridad automático que protege y bloquea la aguja tras finalizar la inyección.
Envases de 1 o 2jeringas precargadas y envases múltiples de 6(6envases de 1jeringa precargada)jeringas precargadas.
Entyvio 108mg solución inyectable en pluma precargada
Solución inyectable en pluma precargada con jeringa de vidrio tipo1 (1ml) con aguja de 1,27cm del calibre27. La jeringa cuenta con una protección de goma para la aguja, recubierta por una funda de plástico, y un tapón de goma.
La pluma precargada de vedolizumab para uso subcutáneo es un sistema de administración monodosis desechable indicado para su inyección mecánica. Cada pluma precargada incorpora un dispositivo de seguridad automático que protege y bloquea la aguja tras retirar el dispositivo de la zona de inyección.
Envases de 1 o 2plumas precargadas y envases múltiples de 6(6envases de 1pluma precargada)plumas precargadas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Instrucciones para la administración
Tras sacar la jeringa precargada o la pluma precargada de la nevera, esperar 30minutos antes de proceder a la inyección a fin de que la solución alcance la temperatura ambiente.
No dejar la jeringa precargada o la pluma precargada expuestas directamente a la luz del sol.
No congelar. No utilizar en caso de congelación.
Comprobar visualmente en la solución la ausencia de partículas o cambios de color antes de proceder a su administración. La solución debe ser incolora o mostrar un color amarillento. No utilizar la jeringa precargada o la pluma precargada si presenta partículas o cambios de color.
Cada jeringa precargada o pluma precargada es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.