CYKOSTRA 250 MG/5 ML SOLUCIÓN INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA EFG

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina, Antiestrógenos, código ATC: L02BA03

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Fulvestrant es un antagonista competitivo del receptor estrogénico (RE) con una afinidad comparable a estradiol. Fulvestrant bloquea las acciones tróficas de los estrógenos sin actividad agonista parcial (de tipo estrógeno). El mecanismo de acción está asociado con la regulación a la baja de los niveles de la proteína del receptor de estrógeno.

Los ensayos clínicos en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama primario han mostrado que fulvestrant regula significativamente a la baja la proteína del RE en los tumores RE positivos, en comparación con placebo. Existió además un descenso significativo en la expresión del receptor de progesterona, consecuente con una falta de efectos estrogénicos agonistas intrínsecos. En mujeres postmenopáusicas con tumores de mama, también se ha demostrado que, como tratamiento neoadyuvante, 500mg de fulvestrant regulan a la baja el RE y el marcador de proliferación Ki67 en mayor grado que 250mg de este medicamento.

Eficacia clínica y seguridad en el cáncer de mama avanzado

Monoterapia

Se llevó a cabo un ensayo clínico faseIII en 736mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que presentaban recurrencia de la enfermedad durante o después de terapia endocrina adyuvante, o progresión tras terapia endocrina para la enfermedad avanzada. El estudio incluyó 423pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante la terapia con antiestrógeno (subgrupo AE) y 313pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante la terapia con un inhibidor de la aromatasa (subgrupo IA). Este estudio comparó la eficacia y seguridad de fulvestrant 500mg (n=362) con fulvestrant 250mg (n=374). La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS); las variables secundarias claves de eficacia incluyeron tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de beneficio clínico (CBR) y supervivencia global (OS). Los resultados de eficacia del estudio CONFIRM se resumen en la Tabla3.

Tabla 3 Resumen de resultados de la variable principal de eficacia (PFS) y variables secundarias claves de eficacia en el estudio CONFIRM

a Fulvestrant está indicado en pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante una terapia antiestrogénica. Los resultados en el subgrupo IA no son concluyentes.

b Se presenta la OS para el análisis final de supervivencia con una madurez del 75%.

c Valor nominal de p sin realizar ajustes de multiplicidad entre el análisis inicial de supervivencia global con una madurez del 50% y el análisis de supervivencia actualizado con un 75% de madurez.

d La ORR se calculó en pacientes que eran evaluables para respuesta al inicio del estudio (es decir, aquellas con enfermedad medible al inicio del ensayo; 240pacientes en el grupo de fulvestrant 500mg y 261pacientes en el grupo de fulvestrant 250mg).

e Pacientes con una mejor respuesta objetiva de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable ≥24 semanas.

PFS: Supervivencia libre de progresión; ORR: Tasa de respuesta objetiva; OR: Respuesta objetiva; CBR: Tasa de beneficio clínico; CB: Beneficio clínico; OS: Supervivencia global; K-M: Kaplan-Meier; IC: Intervalo de confianza; IA:Inhibidor de la aromatasa; AE: Antiestrógeno.

Se realizó un ensayo de Fase3, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, multicéntrico, de fulvestrant 500mg comparado con anastrozol 1mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con ER positivo y/o PgR positivo, que no habían sido tratadas previamente con hormonoterapia. Un total de 462pacientes fueron aleatorizadas 1:1 secuencialmente para recibir fulvestrant 500mg o anastrozol 1mg. La aleatorización fue estratificada por el tipo de enfermedad (localmente avanzada o metastásica), la quimioterapia previa para la enfermedad avanzada y la enfermedad medible.

La variable principal de eficacia del estudio fue supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador según RECIST1.1 (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos). Las variables clave secundarias de eficacia incluían supervivencia global (OS) y tasa de respuesta objetiva (ORR).

Las pacientes reclutadas en este estudio tenían una mediana de edad de 63años (rango de 36-90). La mayoría de las pacientes (87,0%) tenían enfermedad metastásica al inicio del estudio. El cincuenta y cinco por ciento (55,0%) de las pacientes tenían metástasis visceral al inicio del estudio. Un total del 17,1% de las pacientes recibieron un régimen previo de quimioterapia para la enfermedad avanzada; el 84,2% de las pacientes tenían enfermedad medible.

En la mayoría de los subgrupos predefinidos de pacientes se observaron resultados consistentes. Para el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no visceral (n=208), el HR fue 0,592(95% IC:0,419 - 0,837) para el brazo de fulvestrant comparado con el brazo de anastrozol. Para el subgrupo de pacientes con metástasis visceral (n=254), el HR fue 0,993 (95% IC:0,740 - 1,331) para el brazo de fulvestrant comparado con el brazo de anastrozol. Los resultados de eficacia del estudio FALCON se presentan en la Tabla4 y en la Figura1.

Tabla4 Resumen de los resultados de la variable principal de eficacia (PFS) y variables clave secundarias de eficacia (Evaluación del investigador, Población con Intención de tratar) – Estudio FALCON

*(madurez del 31%) - análisis no final de OS

**para pacientes con enfermedad medible

Figura 1 Curva Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión (Evaluación por el investigador, Población por Intención de Tratar) - Estudio FALCON

Se completaron dos estudios clínicos Fase 3 con un total de 851mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que presentaban recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento endocrino adyuvante, o progresión tras terapia endocrina para la enfermedad avanzada. El setenta y siete por ciento (77%) de la población bajo estudio presentaba cáncer de mama receptor estrogénico positivo. Estos estudios compararon la seguridad y la eficacia de la administración mensual de fulvestrant 250mg frente a la administración diaria de 1mg de anastrozol (inhibidor de la aromatasa). Globalmente, fulvestrant a la dosis mensual de 250mg fue al menos tan eficaz como anastrozol en términos de supervivencia libre de progresión, respuesta objetiva y tiempo hasta el fallecimiento. No se produjeron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de estas variables entre los dos grupos de tratamiento. La supervivencia libre de progresión fue la variable principal. El análisis combinado de ambos estudios mostró que el 83% de las pacientes que recibieron fulvestrant progresó, en comparación con el 85% de las tratadas con anastrozol. El análisis combinado de ambos estudios mostró una “hazard ratio” entre fulvestrant 250mg y anastrozol para la supervivencia libre de progresión de 0,95 (IC al 95% 0,82 a 1,10). La tasa de respuesta objetiva para fulvestrant 250mg fue del 19,2%, en comparación con el 16,5% para anastrozol. La mediana del tiempo hasta el fallecimiento fue de 27,4meses en las pacientes tratadas con fulvestrant y de 27,6meses en las tratadas con anastrozol. La “hazard ratio” entre fulvestrant 250 mg y anastrozol para el tiempo hasta el fallecimiento fue de 1,01(IC al 95% 0,86 a1,19).

Tratamiento en combinación con palbociclib

Se realizó un ensayo Fase3, internacional, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, multicéntrico de fulvestrant 500mg con palbociclib 125mg frente a fulvestrant 500mg con placebo, en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado HR positivo, HER2 negativo, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o con cáncer de mama metastásico, independientemente de su estado menopáusico, cuya enfermedad había progresado después del tratamiento hormonal previo en el contexto (neo) adyuvante o metastásico.

Un total de 521mujeres pre, peri y posmenopáusicas, cuya enfermedad había progresado durante o en los 12meses siguientes a la finalización del tratamiento hormonal adyuvante o en el mes siguiente a la hormonoterapia previa para la enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas 2:1 al brazo de fulvestrant con palbociclib o al de fulvestrant con placebo y estratificadas según la sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa, el estado menopáusico a la entrada del estudio (pre/perimenopáusica frente a posmenopáusicas) y la presencia de metástasis viscerales. Las mujeres pre/perimenopáusicas recibieron el agonista de la LHRH goserelina. Las pacientes con afectación visceral avanzada/metastásica, sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y afectación hepática superior al 50%), no fueron aptos para el reclutamiento del estudio.

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el empeoramiento sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la revocación del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los grupos de tratamiento.

Las pacientes estaban bien distribuidas entre el brazo de fulvestrant con palbociclib y el brazo de fulvestrant con placebo según las características demográficas y los factores pronósticos basales. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 57 años (rango 29, 88). En cada brazo de tratamiento la mayoría de las pacientes eran de raza blanca, tenían sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa y eran posmenopáusicas. Aproximadamente el 20% de las pacientes eran pre/perimenopáusicas. Todas las pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo y la mayoría de las pacientes en cada brazo de tratamiento habían recibido un régimen de quimioterapia previo para su diagnóstico primario. Más de la mitad (62%) tuvieron una capacidad funcional ECOG de 0, el 60% tenía metástasis viscerales y el 60% habían recibido más de un régimen de tratamiento hormonal previo para su diagnóstico primario.

La variable principal del estudio fue la PFS evaluada por el investigador según RECIST1.1. Los análisis de apoyo de la PFS se basaron en la Revisión Radiológica Central Independiente. Las variables secundarias incluían OR, CBR, supervivencia global (OS), seguridad y tiempo hasta deterioro (TTD) en la variable de dolor.

El estudio alcanzó su objetivo primario de prolongar la PFS evaluada por el investigador, en el análisis intermedio realizado en el 82% de los eventos de PFS planificados; los resultados cruzaron el límite de eficacia previamente especificado de Haybittle-Peto (α= 0,00135), lo que demuestra una prolongación estadísticamente significativa de la PFS y un efecto clínicamente significativo del tratamiento. En la tabla 5 se presenta una actualización con datos más maduros de eficacia.

El análisis final de supervivencia global se realizó en base a 310 eventos (60% de los pacientes aleatorizados) tras una mediana de tiempo de seguimiento de 45 meses. Se observó una diferencia de 6,9 meses en la mediana de OS en el brazo de fulvestrant con palbociclib en comparación con el brazo de fulvestrant con placebo; este resultado no fue estadísticamente significativo para un nivel de significación preestablecido de 0,0235 (unilateral (1-sided)). En el brazo de fulvestrant con placebo, el 15,5% de los pacientes aleatorizados recibieron palbociclib y otros inhibidores de CDK como tratamientos posteriores tras progresión.

Los resultados de PFS evaluada por el investigador y los datos finales de OS del estudio PALOMA3 se presentan en la tabla5. Los gráficos de Kaplan-Meier se muestran en las figuras 2 y 3, respectivamente.

Tabla5 Resultados de eficacia – Estudio PALOMA3 (Evaluación del investigador, población con intención de tratar)

CBR=tasa de beneficio clínico; IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes; OR=respuesta objetiva

Los resultados de las variables secundarias se basan en respuestas confirmadas y no confirmados según RECIST 1.1.

* No estadísticamente significativo.

† p-valor (1-sided) de la prueba de rango logarítmico (log-rank test) estratificado por la presencia de metástasis viscerales y la sensibilidad a la terapia endocrina previa para aleatorización.

Figura2. Curva Kaplan-Meier plot de supervivencia libre de progresión (evaluación del investigador, población con intención de tratar) – Estudio PALOMA3 (punto de corte de datos del 23 de octubre 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo

Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el brazo de fulvestrant con palbociclib en todos los subgrupos de pacientes individuales definidos por los factores de estratificación y las características iniciales. Esto fue evidente para las mujeres pre/perimenopáusicas (HR de 0,46 [95%IC: 0,28;0,75]) y para mujeres posmenopáusicas (HR de 0,52 [95%IC: 0,40;0,66]), y en las pacientes con enfermedad metastásica visceral (HR de 0,50 [95%IC: 0,38;0,65]) y enfermedad metastásica no visceral (HR de 0,48 [95%IC: 0,33;0,71]). También se observó un beneficio independientemente de las líneas de tratamiento previo la enfermedad metastásica, tanto con 0 líneas (HR de 0,59 [95% IC: 0,37; 0,93]), como 1(HR de 0,46 [95% IC: 0,32; 0,64]), 2 (HR de 0.48 [95% IC: 0,30; 0,76]) o ≥3líneas (HR de 0,59 [95%IC: 0,28;1,22]).

Figura3. Curva Kaplan- Meier plot de supervivencia global (población por intención de tratar)- Estudio PALOMA3 (fecha límite 13 de abril 2018)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

Las medidas adicionales de eficacia (OR and TTR) evaluadas en los subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral se muestran en la Tabla6.

Tabla6 Resultados de eficacia en enfermedad visceral y no visceral para el estudio PALOMA3 (población con intención de tratar)

*Criterios de valoración de respuesta basados en respuestas confirmadas y sin confirmar.

N=número de pacientes; IC=intervalo de confianza; OR=respuesta objetiva; TTR=tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

Los síntomas notificados por las pacientes fueron evaluados utilizando el cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y su módulo de Cáncer de Mama (EORTC QLQ-BR23). Un total de 335pacientes en el brazo de fulvestrant con palbociclib y de 166pacientes en el brazo de fulvestrant con placebo completaron el cuestionario al inicio del estudio y al menos una visita posterior al inicio del estudio.

El tiempo hasta deterioro se definió de antemano como el tiempo transcurrido entre el inicio del estudio y la primera aparición de ≥10 puntos de incremento en la puntuación de los síntomas de dolor respecto al valor basal. La adición de palbociclib a fulvestrant dio lugar a una mejora de los síntomas al retrasar significativamente el tiempo hasta el deterioro de los síntomas de dolor en comparación con el tratamiento de fulvestrant con placebo (mediana de 8,0 meses frente a 2,8 meses, HR de 0,64 [IC del 95%: 0,49;0,85], p<0,001).

Efectos sobre el endometrio después de la menopausia

Los datos preclínicos no sugieren un efecto estimulante de fulvestrant sobre el endometrio postmenopáusico (ver sección5.3). Un estudio durante 2 semanas en voluntarias postmenopáusicas sanas tratadas con 20microgramos de etinilestradiol al día mostró que el tratamiento previo con fulvestrant 250mg tuvo por resultado una disminución significativa de la estimulación del endometrio postmenopáusico en comparación con el tratamiento previo con placebo, como se valoró mediante la determinación ecográfica del grosor del endometrio.

El tratamiento neoadyuvante de hasta 16semanas en pacientes con cáncer de mama tratadas tanto con fulvestrant 500mg como con fulvestrant 250mg no dio lugar a cambios clínicamente significativos del grosor endometrial, indicando una ausencia de efecto agonista. No hay evidencia de efectos adversos endometriales en las pacientes estudiadas con cáncer de mama. No hay datos disponibles respecto a la morfología del endometrio.

En dos estudios a corto plazo (1 y 12semanas) en pacientes premenopáusicas con enfermedad ginecológica benigna, no se observaron diferencias significativas en el grosor endometrial determinado por ecografía entre los grupos de fulvestrant y placebo.

Efectos sobre el hueso

No existen datos a largo plazo sobre el efecto de fulvestrant sobre el hueso. El tratamiento neoadyuvante de hasta 16semanas en pacientes con cáncer de mama tratadas tanto con fulvestrant 500mg como con fulvestrant 250mg no dio lugar a cambios clínicamente significativos en los marcadores séricos de recambio óseo.

Población pediátrica

Fulvestrant no está indicado para uso en niños. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con fulvestrant en los diferentes grupos de la población pediátrica en cáncer de mama (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Un estudio abierto fase II investigó la seguridad, eficacia y farmacocinética de fulvestrant en 30niñas de 1 a 8años con Pubertad Precoz Progresiva asociada con Síndrome de McCune Albright (MAS). Las pacientes pediátricas recibieron una dosis intramuscular mensual de fulvestrant de 4mg/kg. Este estudio de 12meses investigó una serie de variables de MAS y mostró una reducción en la frecuencia de hemorragia vaginal y en la velocidad de avance de edad ósea. Las concentraciones mínimas de fulvestrant en el estado estacionario en niñas en este estudio fueron coherentes con las de los adultos (ver sección5.2). No surgieron nuevas cuestiones de seguridad de este pequeño estudio, pero los datos a 5 años no están disponibles todavía.

Absorción

Después de la administración de la inyección intramuscular de acción prolongada de fulvestrant, fulvestrant se absorbe lentamente y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan después de unos 5días. La administración del régimen de fulvestrant 500mg alcanza niveles de exposición en, o cerca del, estado estacionario durante el primer mes de tratamiento (media [CV]: AUC475 [33,4%]ng.días/ml, Cmax25,1[35.3%]ng/ml, Cmin16,3[25,9%]ng/ml, respectivamente). En estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de fulvestrant se mantienen en un intervalo relativamente estrecho, con una diferencia aproximadamente de hasta 3 veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la administración intramuscular, la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 50 a 500mg.

Distribución

Fulvestrant está sometido a una distribución rápida y extensa. El gran volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vdss) de aproximadamente 3 a 5l/kg indica que la distribución es en gran medida extravascular. Fulvestrant está altamente unido (99%) a las proteínas plasmáticas. Las fracciones de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL) son los componentes de unión principales. No se han realizado estudios de interacción sobre la unión competitiva a proteínas. No se ha determinado el papel de la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG).

Biotransformación

El metabolismo de fulvestrant no se ha evaluado completamente, pero implica combinaciones de un número de posibles vías de biotransformación análogas a las de los esteroides endógenos. Los metabolitos identificados (incluye los metabolitos 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son menos activos, o bien muestran una actividad similar a la de fulvestrant en modelos antiestrogénicos. Los estudios utilizando preparaciones hepáticas humanas y enzimas recombinantes humanos indican que CYP3A4 es el único isoenzima del P450 involucrado en la oxidación de fulvestrant; sin embargo, las vías que no son P450 parecen predominar in vivo. Los datos in vitro indican que fulvestrant no inhibe los isoenzimas del CYP450.

Eliminación

Fulvestrant se elimina principalmente en forma metabolizada. La vía de excreción principal es la fecal, con menos del 1% excretado en la orina. Fulvestrant presenta una eliminación elevada, 11±1,7ml/min/kg, sugiriendo un cociente de extracción hepática elevado. La vida media (t1/2) terminal después de la administración intramuscular se rige por la velocidad de absorción y se ha estimado que es de 50días.

Poblaciones especiales

En un análisis farmacocinético de población de los datos recabados en los estudios faseIII no se detectó ninguna diferencia en el perfil farmacocinético de fulvestrant por lo que se refiere a la edad (intervalo de 33 a 89años), el peso (40-127kg) o la raza.

Insuficiencia renal

La insuficiencia de la función renal leve a moderada no influenció en la farmacocinética de fulvestrant de ninguna forma clínicamente importante.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de fulvestrant se ha evaluado en un estudio clínico a dosis única realizado en mujeres con insuficiencia hepática de leve a moderada (grado A y B de Child-Pugh). Se utilizó una dosis elevada en formulación inyectable por vía intramuscular de acción corta. En estos sujetos con insuficiencia hepática se produjo un incremento de hasta aproximadamente 2,5veces en el AUC en comparación con las mujeres sanas. En las pacientes en tratamiento con fulvestrant se espera que un aumento de esta magnitud en la exposición sea bien tolerado. No se han evaluado mujeres con insuficiencia hepática grave (gradoC de Child-Pugh).

Población pediátrica

La farmacocinética de fulvestrant se ha evaluado en un estudio clínico llevado a cabo en 30niñas con Pubertad Precoz Progresiva asociada con Síndrome de McCune Albright (ver sección5.1). Las pacientes pediátricas tenían de 1 a 8 años y recibieron una dosis intramuscular mensual de fulvestrant de 4mg/kg. La media geométrica (desviación estándar) de la concentración mínima (Cmin,ss) y AUCss en el estado estacionario fue 4,2(0,9)ng/ml y 3680(1020)ng*h/ml, respectivamente. Aunque los datos recogidos fueron limitados, las concentraciones mínimas de fulvestrant en el estado estacionario en niñas parecieron ser coherentes con las de los adultos

Etanol (96%)

Alcohol bencílico

Benzoato de bencilo

Aceite de ricino refinado

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3años.

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar la jeringa precargada en el embalaje original para protegerla de la luz.

La jeringa precargada (5ml) consistente en:

Una jeringa precargada de un solo uso compuesta por un cilindro de vidrio siliconado de tipo I con tapón de seguridad/conector Luer Lock, un tapón de émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de Flurotec, una punta de caucho de estireno-butadieno, una varilla de émbolo de poliestireno y un tope trasero de polipropileno. También se proporciona una aguja de seguridad (BD SafetyGlide) para conectar al cilindro.

O

Dos jeringas precargadas de un solo uso compuestas por un cilindro de vidrio siliconado de tipo I con tapón de seguridad/conector Luer Lock, un tapón de émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de Flurotec, una punta de caucho de estireno-butadieno, una varilla de émbolo de poliestireno y un tope trasero de polipropileno. También se proporciona una aguja de seguridad (BD SafetyGlide) para conectar a cada cilindro.

O

Cuatro jeringas precargadas de un solo uso compuestas por un cilindro de vidrio siliconado de tipo I con tapón de seguridad/conector Luer Lock, un tapón de émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de Flurotec, una punta de caucho de estireno-butadieno, una varilla de émbolo de poliestireno y un tope trasero de polipropileno. También se proporciona una aguja de seguridad (BD SafetyGlide) para conectar a cada cilindro.

O

Seis jeringas precargadas de uno solo uso compuestas por un cilindro de vidrio siliconado de tipo I con tapón de seguridad/conector Luer Lock, un tapón de émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de Flurotec, una punta de caucho de estireno-butadieno, una varilla de émbolo de poliestireno y un tope trasero de polipropileno. También se proporciona una aguja de seguridad (BD SafetyGlide) para conectar a cada cilindro.

Puede que solamente estén comercializadosalgunos tamaños de envases.

Instrucciones de administración

Administrar la inyección de acuerdo con las directrices locales para la inyección intramuscular de grandes volúmenes.

NOTA: Debido a la proximidad del nervio ciático, se debe tener precaución si se inyecta fulverstant en la zona dorsoglútea (ver sección 4.4).

Advertencia – No esterilizar en autoclave la aguja (BD SafetyGlide Aguja Hipodérmica Protegida) antes de usar. Las manos deben permanecer por detrás de la aguja en todo momento durante su uso y eliminación.

Para cada una de las dos jeringas:

Eliminación

Las jeringas precargadas son para un único uso.

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente acuático. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.