TEIZEILD 1 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - TEIZEILD 1 MG/ML
Teizeild está indicado para retrasar el inicio del estadio 3 de la diabetes tipo 1 (DT1), en pacientes adultos y pediátricos a partir de 8 años de edad, con DT1 en estadio 2.
Teizeild debe ser administrado por un profesional sanitario con acceso a soporte médico adecuado para tratar posibles reacciones adversas graves.
Evaluación de laboratorio y vacunación antes del inicio
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Antes de iniciar el tratamiento con Teizeild, se debe obtener un hemograma completo y pruebas de enzimas hepáticas.
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No se recomienda el uso de Teizeild en pacientes con (ver sección 4.4):
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Recuento de linfocitos inferior a 1,0 x 109 linfocitos/l
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Hemoglobina inferior a 100 g/l
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Recuento plaquetario inferior a 100 x 109 plaquetas/l
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Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1,5 × 109 neutrófilos/l
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Niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), superiores a 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o bilirrubina superiores a 1,5 veces el LSN
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Evidencia de laboratorio o clínica de infección aguda por el virus de Epstein-Barr (VEB) o citomegalovirus (CMV)
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Infección grave activa o infección crónica activa distinta de infecciones cutáneas localizadas
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Todas las vacunas apropiadas para la edad se deben administrar antes de iniciar el tratamiento con Teizeild (ver sección 4.4 para obtener información detallada).
Premedicación
La pre-medicación se debe utilizar antes de la perfusión de Teizeild durante los primeros 5 días de administración con: (1) un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o paracetamol, (2) un antihistamínico y/o (3) se puede considerar el uso de un antiemético (ver sección 4.4). Si fuera necesario, se deben administrar dosis adicionales de premedicación.
Posología
Teizeild se debe administrar mediante perfusión intravenosa (durante un mínimo de 30 minutos), utilizando una dosis basada en la superficie corporal (SC), una vez al día durante 14 días consecutivos de la siguiente manera:
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Día 1: 65 microgramos/m2
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Día 2: 125 microgramos/m2
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Día 3: 250 microgramos/m2
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Día 4: 500 microgramos/m2
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Días 5 a 14: 1030 microgramos/m2
Dosis omitida(s)
Si se omite una perfusión de Teizeild programada, la administración se debe reanudar administrando todas las dosis restantes en días consecutivos para completar el ciclo de 14 días de tratamiento.
Interrupción del tratamiento
Puede ser necesaria la interrupción temporal del tratamiento en función de la gravedad de las anomalías analíticas. Según el criterio clínico, el tratamiento se debe interrumpir si el recuento de plaquetas, el recuento de neutrófilos o el nivel de hemoglobina disminuye significativamente.
La interrupción de la dosis no debe exceder los 3 días. La administración se puede reanudar administrando todas las dosis restantes en días consecutivos para completar el ciclo de 14 días de tratamiento (p. ej., si se omite la administración los días 4 y 5, la administración se puede reanudar el día 6 con el nivel de dosis especificado para el día 4).
El tratamiento se debe interrumpir permanentemente si:
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Aumento de enzimas hepáticas (ALT o AST superior a 5 veces el LSN) o bilirrubina superior a 3 veces el LSN
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Linfopenia grave prolongada (< 0,5 x 10⁹ linfocitos/l durante 1 semana o más)
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Disminución clínicamente relevante (decisión del médico basada en los datos individuales del paciente) del recuento de plaquetas, recuento de neutrófilos o nivel de hemoglobina durante 3 días consecutivos
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Se desarrolla una infección grave
Para más información, ver secciones 4.4 y 4.8. Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
Los estudios clínicos no incluyeron a pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Peso corporal
La administración basada en la SC, es necesaria para normalizar la exposición de Teizeild en todo el peso corporal (ver Posología y sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Teizeild en niños menores de 8 años de edad. Forma de administración
Teizeild se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante un mínimo de 30 minutos. No se deben administrar dos dosis el mismo día.
Para consultar las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. y al final del prospecto.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.
Síndrome de liberación de citocinas
Se ha observado síndrome de liberación de citocinas (SLC) en estudios clínicos en pacientes tratados con teplizumab durante el periodo de tratamiento y hasta 28 días después de la última administración (ver sección 4.8). Los síntomas del SLC incluyeron fiebre, náuseas, fatiga, cefalea, mialgia, artralgia, aumento de ALT, aumento de AST y aumento de bilirrubina total. Estos síntomas se produjeron normalmente durante los primeros 5 días de tratamiento (ver sección 4.8).
Para mitigar el SLC:
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Se deben administrar antipiréticos, antihistamínicos y/o antieméticos antes del tratamiento (ver sección 4.2).
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Se deben monitorizar las enzimas hepáticas y la bilirrubina durante el tratamiento, con mayor frecuencia durante la primera semana. El tratamiento se debe interrumpir en pacientes que desarrollen niveles elevados de ALT o AST, más de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o bilirrubina más de 3 veces el LSN.
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Se deben tratar los síntomas del SLC con antipiréticos, antihistamínicos y/o antieméticos. Si se desarrolla SLC grave, se debe considerar la interrupción temporal de la administración durante 1-2 días (y las dosis restantes se deben administrar, para completar el ciclo completo de 14 días, en días consecutivos). Si el SLC no mejora o si el SLC reaparece a pesar de la pausa, puede estar justificada la interrupción del tratamiento.
Infecciones graves
Se han producido infecciones bacterianas y víricas en pacientes tratados con Teizeild, incluyendo gastroenteritis, celulitis, neumonía, absceso, sepsis (ver sección 4.8). No se recomienda el uso de Teizeild en pacientes con infección grave activa o infección crónica distinta de las infecciones cutáneas localizadas. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento. Si se desarrolla una infección grave, se debe proporcionar el tratamiento adecuado y se debe interrumpir Teizeild.
Linfopenia
En estudios clínicos, el 75% de los pacientes tratados con Teizeild desarrollaron linfopenia. En la mayoría de los pacientes que experimentaron linfopenia, los niveles de linfocitos comenzaron a recuperarse después del quinto día de tratamiento y volvieron a los valores previos al tratamiento en las dos semanas posteriores a la finalización del tratamiento y sin interrupción de la dosis (ver sección 4.8).
Se debe monitorizar el recuento de glóbulos blancos durante el periodo de tratamiento. Si la linfopenia es grave y prolongada (< 0,5 x 109 células/l durante 1 semana o más), se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.8).
Reacciones de hipersensibilidad
Se han producido reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo enfermedad del suero, angioedema, urticaria, erupción cutánea, vómitos y broncoespasmo en pacientes tratados con Teizeild. Reacciones cutáneas generalizadas y anafilaxis han ocurrido en al menos un paciente (ver sección 4.8). Si se producen reacciones de hipersensibilidad graves, se debe interrumpir Teizeild y se debe proporcionar un tratamiento inmediatamente.
Vacunas
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas atenuadas en pacientes tratados con Teizeild. Además, Teizeild puede interferir en la respuesta inmunitaria a la vacunación y disminuir la eficacia de la vacuna.
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Se deben administrar todas las vacunas apropiadas para la edad antes de iniciar el tratamiento con Teizeild (ver sección 4.2).
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No se recomienda la vacunación inactivada o de ARNm en las 2 semanas previas al tratamiento, durante el tratamiento o hasta 6 semanas después de finalizar el tratamiento.
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No se recomiendan vacunas vivas atenuadas en las 8 semanas previas al inicio del tratamiento, durante el tratamiento, o hasta 52 semanas después de la finalización del tratamiento.
Monitorización de la glucosa
La glucosa en sangre, así como los signos y síntomas de hipoglucemia o hiperglucemia, se deben monitorizar y tener la diabetes controlada, de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales.
Otras consideraciones
Los pacientes no deben tener diabetes tipo 2 (DT2) o disglucemia secundaria relacionada con una condición distinta a la DT1 (por ejemplo, diabetes secundaria a medicamentos o cirugía, diabetes monogénica).
Materiales educacionales sobre prevención de riesgos
Los profesionales sanitarios implicados en el manejo de pacientes tratados con Teizeild deben estar familiarizados con las guías disponibles para el uso seguro de este medicamento e informar a los pacientes sobre los posibles riesgos asociados con el uso de Teizeild.
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Guía para la minimización de riesgos para profesionales sanitarios: Guía para el profesional sanitario
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Guía para la minimización de riesgos para pacientes: Guía para el paciente - para que la proporcionen los profesionales sanitarios a los pacientes.
Excipientes con efecto conocido
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”. Teizeild se administra en solución intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 % (ver sección 6.6).
Polisorbato 80
Este medicamento contiene 0,10 mg de polisorbato 80 en cada de 2 ml vial y 0,025 mg de polisorbato 80 en cada vial de 0,5 ml, equivalente a 0,05 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
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No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas.
Teizeild se debe administrar con precaución en pacientes con medicación concomitante que esté asociada a anomalías hepáticas significativas, citopenias y con otros inmunomoduladores.
Puede producirse un síndrome de liberación de citocinas acompañado de un ligero y transitorio aumento de las concentraciones de IL-6 con Teizeild.
No se espera que Teizeild tenga interacciones farmacológicas relevantes mediadas por el citocromo P450.
Teizeild puede interferir en la respuesta inmunitaria a la vacunación (ver sección 4.4).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con teplizumab y durante 30 días después de la última dosis del tratamiento. Teizeild no está recomendado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
Embarazo
No hay datos disponibles sobre el uso de teplizumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de Teizeild durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si teplizumab se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos en animales sugieren la excreción de teplizumab en la leche de ratones en periodo de lactancia (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Teizeild y durante 30 días después de la última dosis del tratamiento.
Fertilidad
No hay datos clínicos disponibles sobre los efectos de teplizumab en la fertilidad. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en ratones hembra y macho tratados con un anticuerpo anti-CD3 de ratón sustituto (ver sección 5.3).
La influencia de Teizeild sobret la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha notificado fatiga (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron linfopenia (75 %), leucopenia (58 %), neutropenia (37 %) y erupción cutánea (36 %). La reacción adversa grave más frecuente fue el síndrome de liberación de citocinas (0,9 %). Otras reacciones adversas graves fueron alanina aminotransferasa elevada (0,2 %), aspartato aminotransferasa elevada (0,2 %), linfopenia (0,2 %), neutropenia (0,2 %) e infección (0,2 %).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se produjeron en los pacientes en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos y en el ámbito poscomercialización se muestran en la Tabla 1 según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, presentadas por categorías de frecuencia: muy frecuentes:
(≥ 1/10), frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes: (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras: (≥ 1/10 000 a
<1/1 000), muy raras: (<1/10 000), frecuencia no conocida: (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | |||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida | |
| Infecciones e infestaciones | Infecciones1 | Reactivación del virus deEpstein-Barr | ||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Linfopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Neutropenia,Disminución de hemoglobina | Eosinofilia | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Síndrome de liberaciónde citocinas | Hipersensibilidad1 | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | |||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas, vómitos | Diarrea, Dolorabdominal | ||
| Trastornos hepatobiliares | Aumento de alanina aminotransferasa, Aumento deaspartato aminotransferasa | Elevación de bilirrubina | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción cutánea, Prurito | Erupción maculopapu lar, Erupción prurítica, Urticaria, Exfoliacióncutánea | ||
| Trastornos generales yalteraciones en el lugar de administración | Pirexia, Fatiga | Escalofríos | Dolor, Malestar | |
1 Notificado como grave; ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
En el estudio TN-10, se notificó SLC en el 2 % de los pacientes tratados con Teizeild.
En el conjunto de 7 estudios clínicos, el 6% de los pacientes tratados con Teizeild desarrollaron SLC. En el 14 % de estos pacientes, el SLC se notificó como grave (ver sección 4.4). Se observaron elevaciones de las transaminasas hepáticas con más frecuencia en los pacientes tratados con Teizeild que experimentaron SLC.
Infecciones graves
En el estudio TN-10, se notificaron infecciones graves (celulitis, gastroenteritis, neumonía, infección de heridas) en el 9 % de los pacientes tratados con Teizeild.
En el conjunto de 7 estudios clínicos, se notificaron infecciones graves en el 3,1 % de los pacientes tratados con Teizeild, incluidas gastroenteritis, celulitis, neumonía, absceso, sepsis y mononucleosis infecciosa.
Linfopenia
En el estudio TN-10, se notificó linfopenia en el 73 % de los pacientes tratados con Teizeild. El recuento promedio de linfocitos alcanzó un nadir en el día 5 de tratamiento, con recuperación y regreso al valor inicial en la semana 6 (ver sección 4.4).
En el conjunto de 7 estudios clínicos, se produjo linfopenia grave (<0,5 x 109células/l) de 1 semana o más en el 2 % de los pacientes tratados con Teizeild y el 0,5 % de los pacientes interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a linfopenia.
Erupción cutánea y reacciones de hipersensibilidad
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad con Teizeild en el estudio TN-10. Se observó enfermedad del suero en el 2 % de los pacientes tratados con Teizeild.
En el conjunto de 7 estudios clínicos de pacientes:
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Se observó anafilaxia (con hipoxia y broncoespasmo) en un paciente tratado con Teizeild que fue hospitalizado.
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Se observó angioedema (periorbital y facial) en el 0,2 % de los pacientes tratados con Teizeild.
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Se notificó edema periférico y generalizado en el 1,2 % de los pacientes tratados con Teizeild.
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Se observó erupción cutánea en el 36 % de los pacientes tratados con Teizeild. El 0,3 % de los pacientes tratados con Teizeild presentaron una erupción cutánea grave.
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Se notificó urticaria en el 2,7 % de los pacientes tratados con Teizeild.
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Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 1 % de los pacientes tratados con Teizeild. Menos del 0,1 % de los pacientes tratados con Teizeild presentaron reacción de hipersensibilidad grave.
Disminución de la hemoglobina y trombocitopenia
En el conjunto de 7 estudios clínicos, se notificó disminución de la hemoglobina en el 23 % de los pacientes tratados con Teizeild, y se notificó trombocitopenia en el 17 % de los pacientes tratados con Teizeild; la recuperación ocurrió en un plazo de 2 a 4 semanas de tratamiento. En estudios clínicos, el 1,2 % de los pacientes tratados con Teizeild interrumpieron el tratamiento debido a que la hemoglobina era inferior a 85 g/l (o una disminución de más de 20 g/l a un valor inferior a 100 g/l), y el 1 % interrumpieron el tratamiento con Teizeild debido a un recuento plaquetario inferior a
50 x 109 plaquetas/l.
Elevaciones de enzimas hepáticas y bilirrubina
Se observaron elevaciones de enzimas hepáticas y bilirrubina en pacientes tratados con Teizeild, tanto en el contexto del SLC como en pacientes sin SLC. En los análisis de laboratorio, el 7,8% de los pacientes tratados con Teizeild experimentó un pico de ALT más de 3 veces el LSN. Para AST, el 5,3
% de los pacientes tratados con Teizeild experimentaron un pico de AST más de 3 veces el LSN. La mayoría de las elevaciones de las enzimas hepáticas fueron transitorias y se resolvieron 1-2 semanas después del tratamiento.
Inmunogenicidad
La incidencia observada de anticuerpos antifármaco (AAF) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del análisis. Las diferencias en los métodos de análisis impiden comparaciones significativas de la incidencia de anticuerpos antifármaco en los estudios descritos a continuación, con la incidencia de anticuerpos antifármaco en otros estudios.
En el estudio controlado con placebo en pacientes de 8 años de edad y mayores con DT1 en estadio 2 (estudio TN-10) (ver sección 5.1), aproximadamente el 57% de los pacientes tratados con Teizeild desarrollaron anticuerpos anti-teplizumab durante el tratamiento, el 46% de los cuales desarrollaron anticuerpos neutralizantes.
Según los datos disponibles, no se puede llegar a una conclusión definitiva para caracterizar los efectos de los AAF sobre la farmacocinética, farmacodinámica o eficacia de Teizeild.
Población pediátrica
No se han establecido datos de inmunogenicidad en niños menores de 8 años de edad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No existe experiencia clínica con sobredosis de teplizumab.
No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de Teizeild. En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y se deben tomar inmediatamente todas las medidas adecuadas. Se debe aplicar el criterio clínico.
Propiedades farmacológicas - TEIZEILD 1 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos para la diabetes, Código ATC: A10XX01 Mecanismo de acción
Teplizumab se une a CD3 (un antígeno de superficie celular presente en los linfocitos T) y retrasa la progresión de la enfermedad en pacientes con DT1 en estadio 2. El mecanismo puede implicar la señalización agonista parcial que conduce a la inactivación de los linfocitos T CD8+ autorreactivos y reduce la destrucción de las células beta, mediada por el sistema inmunitario. Teplizumab provoca un aumento en la proporción de células T CD8+ con signos de agotamiento en sangre periférica.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios clínicos han demostrado que teplizumab se une a moléculas CD3 en la superficie de los linfocitos T CD4+ y CD8+ durante el tratamiento, con internalización del complejo teplizumab/CD3 desde la superficie de los linfocitos T. Los efectos farmacodinámicos incluyen linfopenia transitoria con una reducción de los linfocitos T circulantes con un nadir en el 5o día de administración, durante un ciclo de tratamiento de 14 días con teplizumab. (ver sección 4.4). La relación exposición-respuesta a teplizumab y el curso temporal de la respuesta farmacodinámica para la seguridad y la eficacia de teplizumab no se han caracterizado por completo.
Población de pacientes diana
Teizeild está indicado en pacientes adultos y pediátricos de 8 años de edad y mayores, que tienen diagnóstico de DT1 en estadio 2.
DT1 en estadio 2 confirmado por:
-
Al menos dos autoanticuerpos positivos frente a las células de los islotes pancreáticos.
-
Disglucemia sin hiperglucemia manifiesta.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de teplizumab se investigó en los siguientes estudios:
Estudio TN-10
Estudio aleatorizado, doble ciego, de duración determinada por acontecimientos, controlado con placebo en 76 pacientes, de 8 a 49 años de edad, con DT1 en estadio 2. El estadio 2 de la DT1 se definió como la presencia de ambos:
-
Dos o más de los siguientes autoanticuerpos contra islotes pancreáticos:
-
Autoanticuerpos anti-descarboxilasa 65 (GAD) del ácido glutámico
-
Autoanticuerpo anti-insulina (AAI)
-
Autoanticuerpo contra el antígeno 2 asociado al insulinoma (IA-2A)
-
Autoanticuerpo contra el transportador de zinc 8 (ZnT8)
-
Autoanticuerpo contra las células de los islotes (ACI)
-
-
Disglucemia en los test de tolerancia oral a la glucosa.
En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir teplizumab o placebo una vez al día mediante perfusión intravenosa durante 14 días. Los 2 grupos de tratamiento fueron:
-
Grupo 1: Dosis intravenosas diarias de 51 microgramos/m2, 103 microgramos/m2,
207 microgramos/m2 y 413 microgramos/m2 los días 0 a 3 del estudio, respectivamente, y 1 dosis de 826 microgramos/m2 los días 4 a 13 del estudio. La dosis total del ciclo de 14 días fue de aproximadamente 9 034 microgramos/m2.
-
Grupo 2: Solo placebo intravenoso.
Los pacientes del grupo de teplizumab presentaron una exposición total al fármaco comparable a la exposición total al fármaco alcanzada con la dosis total de teplizumab recomendada (ver sección 4.2). La variable primaria de la eficacia en este estudio fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el desarrollo del diagnóstico de DT1 en estadio 3.
Características iniciales de los pacientes
En este estudio, el 45 % eran mujeres y la mediana de edad era de 14 años de edad (el 72 % tenían <18 años de edad). Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Características basales de pacientes adultos y pediátricos de 8 años de edad y mayores con DT1 en estadio 2 (estudio TN-10)1
| TeplizumabN = 44 | PlaceboN = 32 | |
| Grupo de edad | ||
| ≥18 años | 34 % | 19 % |
| <18 años | 66 % | 81 % |
| cuartiles del grupo de edad pediátrico | ||
| De 8 a <11 años | 21 % | 25 % |
| De 11 a <14 años | 27 % | 31 % |
| De 14 a <18 años | 18 % | 25 % |
| Glucosa, mg/dl2,3 | ||
| mediana (mín., máx.) | 165 (115, 207) | 154 (103, 200) |
| TTOG 30 minutos, mediana (mín., máx.) | 161 (99, 237) | 165 (121, 223) |
| Teplizumab N = 44 | Placebo N = 32 | |
| TTOG 60 minutos, mediana (mín., máx.) | 186 (97, 244) | 173 (77, 233) |
| TTOG 90 minutos, mediana (mín., máx.) | 175 (98, 242) | 159 (82, 244) |
| TTOG 120 minutos, mediana (mín., máx.) | 152 (87, 240) | 144 (81, 217) |
| HbA1c, %4 | ||
| mediana (mín., máx.) | 5.2 (4.6, 6.1) | 5.3 (4.3, 5.6) |
| HLA-DR3/DR4 | ||
| Tanto DR3 como DR4 | 25 % | 22 % |
| Solo DR3 | 23 % | 25 % |
| Solo DR4 | 36 % | 44 % |
| Ni DR3 ni DR4 | 11 % | 9 % |
| No analizado | 5 % | 0 |
| Tipo de autoanticuerpo positivo | ||
| GAD65 | 91% | 88 % |
| AAI | 43 % | 34 % |
| IA-2A | 59 % | 75 % |
| ACI | 66 % | 88 % |
| ZnT8 | 73 % | 75 % |
| Autoanticuerpos positivos (N) | ||
| 1 | 2 % | 0 |
| 2 | 27 % | 22 % |
| 3 | 25 % | 16 % |
| 4 | 27 % | 44 % |
| 5 | 18 % | 19 % |
1 Población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés)
2 Los datos de glucemia son los valores del área bajo la curva de concentración de tiempo (AUC, por sus siglas en inglés) del test de tolerancia oral a la glucosa.
Abreviaturas: HbA1c = hemoglobina A1c, DE = desviación estándar, HLA = antígeno leucocitario humano, GAD65 = autoanticuerpo anti- descarboxilasa 65 del ácido glutámico (GAD), AAI = autoanticuerpo anti-insulina, IA-2A = autoanticuerpo contra el antígeno 2 asociado a insulinoma, ZnT8 = autoanticuerpo contra el transportador de zinc 8, ACI = autoanticuerpo contra las células de los islotes.
Resultados de eficacia
En el estudio TN-10, se diagnosticó DT1 en estadio 3 en 20 (45 %) de los pacientes tratados con teplizumab y en 23 (72 %) de los pacientes tratados con placebo. Un modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por edad y estado del test de tolerancia oral a la glucosa en la aleatorización, mostró que la mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el diagnóstico de DT1 en estadio 3 fue de 50 meses en el grupo de teplizumab y de 25 meses en el grupo de placebo, para una diferencia de 25 meses. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 51 meses, el tratamiento con teplizumab resultó en un retraso estadísticamente significativo en el desarrollo de DT1 en estadio 3, razón de riesgo de 0,41 (IC del 95 %: de 0,22 a 0,78; p = 0,0066) (Figura 1).
El estudio TN-10 no fue diseñado para evaluar si había diferencias en la eficacia entre subgrupos en función de las características demográficas o de las características iniciales de la enfermedad.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el diagnóstico de DT1 en estadio 3 en pacientes adultos y pediátricos de 8 años de edad y mayores con DT1 en estadio 2 por grupo de tratamiento (estudio TN-10)1
1 población IDT
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Teizeild que contiene teplizumab en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la prevención de la diabetes mellitus tipo 1 en estadio 3 según el plan de investigación pediátrica (PIP) EMEA-000524-PIP02-24, para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).
No se espera que las concentraciones en estado estacionario de teplizumab se alcancen durante el ciclo de 14 días de teplizumab.
Absorción
No hay información sobre la absorción, ya que teplizumab se administra por vía intravenosa. Distribución
No se realizaron estudios de unión a proteínas, ya que teplizumab es un anticuerpo monoclonal. Metabolismo
Se espera que teplizumab se metabolice en pequeños péptidos por las vías catabólicas. Eliminación
La aparente semivida de eliminación de teplizumab es de aproximadamente 3 días.
Poblaciones especiales
Edad
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de teplizumab en función de la edad (de 8 a 35 años de edad).
Sexo
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de teplizumab en función del sexo.
Raza
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de teplizumab en función de los grupos raciales (blancos, asiáticos).
Peso corporal
La administración basada en la SC normaliza la exposición a teplizumab en todo el peso corporal.
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios específicos para evaluar la farmacocinética de teplizumab en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios específicos para evaluar la farmacocinética de teplizumab en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica
No se ha establecido la farmacocinética de teplizumab en niños menores de 8 años de edad.
Datos farmacéuticos - TEIZEILD 1 MG/ML
Fosfato sódico dibásico Fosfato de sodio monobásico Polisorbato 80 (E433) Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos. Teizeild no debe perfundirse de forma concomitante en la misma vía intravenosa que otros medicamentos.
Materiales incompatibles
-
Bolsas de perfusión intravenosa de copolímero de etileno-propileno (EPC) y polipropileno (PP)
-
Equipos de perfusión protegidos contra la luz
-
Para dosis de Teizeild < 68 microgramos: polietileno (PE) y mezcla de poliolefina (PO).
-
Para dosis de Teizeild < 240 microgramos: bolsas de etileno vinil acetato (EVA).
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Para la preparación de la dilución final y la perfusión: viales de vidrio o jeringas de vidrio.
Este medicamento debe prepararse y administrarse como se indica en la sección 4.2 y en la sección 6.6.
Vial sin abrir
3 años
Después de la dilución
Bolsas de perfusión IV
Se ha demostrado estabilidad química, física y microbiológica en uso, durante 6 horas a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C).
Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda que el producto se use inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 6 horas a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C).
Perfusiones en jeringa
Se ha demostrado estabilidad química, física y microbiológica en uso, durante 12 horas en condiciones de refrigeración (2 °C a 8 °C), seguidas de no más de 6 horas a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C).
Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda que el producto se use inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 12 horas en condiciones de refrigeración (2 °C a 8 °C), seguidas de no más de 6 horas a temperatura ambiente (15 °C a 25 °C).
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conserve el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Conservar en posición vertical.
Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
Teizeild se suministra en:
2 ml de concentrado que contiene 2 mg de teplizumab en un vial de vidrio borosilicatado tipo 1 de
2 ml con un tapón de goma butílica y un precinto de aluminio con una tapa abatible de polipropileno azul. Tamaños de envases de 1, 10 o 14 viales.
0,5 ml de concentrado que contiene 0,5 mg de teplizumab en un vial de vidrio borosilicato tipo 1 de 2 ml con tapón de goma butílica y sello de aluminio con tapa abatible de polipropileno naranja.
Tamaño de envase de 1 vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Preparación para la administración intravenosa
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Se debe diluir Teizeild antes de su uso. Esto requiere un proceso de dilución en dos pasos.
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En la preparación para la dilución, inspeccionar el(los) vial(es) visualmente antes de su uso (la solución debe ser transparente e incolora). No usar, si observa partículas o coloración.
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Preparar utilizando una técnica aséptica. Cada vial está destinado a un solo uso.
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Comenzar la perfusión inmediatamente después de la dilución. Si no se utiliza inmediatamente, almacenar la solución para perfusión (ver sección 6.3).
Cálculo de dosis:
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Calcular la SC del paciente (p. ej., utilizando la fórmula de Mosteller), antes del tratamiento.
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Utilizando la SC del paciente, calcule la dosis en función del día de tratamiento (ver sección 4.2).
x mcg
( ) 2
Dosis
x mcg = Dosis diaria ≥ ≥ × SC (m )
m2
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Determinar el/los vial(es) a utilizar en función de la SC del paciente y la dosis calculada
Paso 1: Dilución inicial (1:10)
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Comprobar la etiqueta del vial antes de preparar la dilución.
Si se utiliza un vial que contiene 2 mg/2 ml:
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Preparar 18 ml de solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) en un:
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Vial de vidrio estéril o
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Bolsa de perfusión de clorhidrato de polivinilo (PVC) estéril con di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) ≤50 ml
o
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Jeringa estéril (polipropileno (PP), policarbonato (PC) o vidrio)
Si se utiliza un vial que contiene 0,5 mg/0,5 ml:
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Preparar 4,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) en un:
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Vial de vidrio estéril o
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Bolsa de perfusión de PVC estéril con DEHP ≤25 ml o
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Jeringa estéril (PP, PC o vidrio)
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Retirar la tapa del vial; esta es la hora de inicio de la preparación (ver sección 6.3).
En función de los requisitos de administración de la SC , pueden ser necesarios más de un vial de Teizeild.
En este caso, para asegurarse de que la dosis completa de cada día está contenida en 1 bolsa de perfusión o jeringa:
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Preparar soluciones de dilución inicial separadas para cada vial
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Añadir el volumen acumulado de la dosis calculada a una sola jeringa o bolsa de perfusión
Si se utiliza un vial que contiene 2 mg/2 ml:
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Extraer 2 ml de Teizeild del vial y añadir lentamente a los 18 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Mezclar suavemente girando lentamente el vial o balanceando la bolsa de perfusión o jeringa. La solución diluida de 20 ml resultante contiene 100 microgramos (µg)/ml de teplizumab.
Si se utiliza un vial que contiene 0,5 mg/0,5 ml:
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Extraer 0,5 ml de Teizeild del vial y añadir lentamente a los 4,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Mezclar suavemente girando lentamente el vial o balanceando la bolsa de perfusión o jeringa. La solución diluida de 5 ml resultante contiene 100 microgramos (µg)/ml de teplizumab.
Para ambas presentaciones:
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Calcular el volumen de solución de Teizeild de 100 mcg/ml (preparado en el paso 1) que se diluirá más en el paso 2.
Volumen de dilución inicial, 1:10 (ml) =
Dosis (x mcg) 100
Paso 2: Dilución final
Existen dos métodos diferentes para la administración intravenosa de la dilución final: perfusión con bolsa de perfusión o mediante bomba de jeringa. Utilice el cálculo adecuado en función del método seleccionado.
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Método 1: Bolsa de perfusión para administración intravenosa:
o Utilizando una jeringa del tamaño adecuado , extraer el volumen de solución diluida necesario para la dosis calculada de ese día de la solución de 100 mcg/ml (ver el Paso 1: Dilución inicial (1:10)).
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Añadir lentamente el contenido de la jeringa que contiene la dosis a una bolsa de perfusión de PVC con DEHP que contenga 25 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Balancear suavemente la bolsa de perfusión para asegurarse de que la solución se mezcle lo suficiente. No agitar.
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La administración de la perfusión tiene una duración mínima de 30 minutos. La velocidad puede ralentizarse en función de la tolerabilidad del paciente.
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Método 2: Jeringa (PP, PC ) para perfusión intravenosa mediante bomba de jeringa [rango de concentración de 15 mcg/ml a 60 mcg/ml con un volumen de perfusión máximo de 60 ml]:
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Calcular el volumen máximo que se puede administrar para la dosis calculada (basándose en el día de tratamiento, la dosis y la SC del paciente) utilizando una concentración mínima de perfusión de 15 mcg/ml.
VolumenPerfusion(ml) =
Dosis (x mcg)
Concentración de perfusión mínima 15 mcg/ml
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Calcular el volumen de solución salina que se debe añadir a la jeringa de perfusión:
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Si el volumen máximo calculado que se debe administrar es ≤ 60 ml:
VolumenSalino(ml) = VolumenPerfusion(ml) - Volumendilución inicial, 1:10 (ml)
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Si el volumen máximo calculado que se debe administrar supera los 60 ml, el volumen máximo de perfusión se limita a 60 ml.
VolumenSalino(ml) = 60 ml - Volumendilución inicial, 1:10 (ml)
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Medir el volumen adecuado de solución salina y transferir a la jeringa de perfusión.
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Utilizando una jeringa del tamaño adecuado, extraer el volumen de solución de Teizeild diluida calculado anteriormente (véase el volumen de dilución inicial, 1:10) y añadir a la jeringa de perfusión.
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Balancear suavemente la jeringa de perfusión para asegurarse de que la solución se mezcle lo suficiente. No agitar.
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Acoplar la jeringa de perfusión a una bomba de jeringa. La bomba de jeringa debe permitir velocidades tan bajas como 1 ml/hora.
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Realizar la perfusión con la bomba de jeringa; no presionar la jeringa manualmente. Calcular la velocidad de perfusión (para garantizar un mínimo de 30 minutos). La velocidad máxima de perfusión debe ser de 2 ml/min (máximo 120 ml/hora). La velocidad real variará en función del volumen de perfusión, como se muestra a continuación.
Velocidad de perfusión (ml/minuto) =
VolumenPerfusión(ml) 30 minutos
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La administración de la perfusión tiene una duración mínima de 30 minutos. La velocidad se puede ralentizar en función de la tolerabilidad del paciente.
Eliminación
Desechar la porción no utilizada de la solución diluida de Teizeild que quede en la bolsa de perfusión de PVC con DEHP, jeringa o vial de vidrio estéril.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
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