NAMUSCLA 62 MG CAPSULAS DURAS
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RCP - NAMUSCLA 62 MG
Namuscla está indicado para el tratamiento sintomático de la miotonía en niños de 6 a 11 años que pesen al menos 20 kg, adolescentes de 12 a 17 años y pacientes adultos de ≥ 18 años con trastornos miotónicos no distróficos.
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Posología y forma de administración
Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina,
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Un cardiólogo debe llevar a cabo una evaluación cardiaca detallada y cuidadosa; a lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, es necesario llevar una supervisión cardíaca continuada y adaptada en función de la afección cardíaca del paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).
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Se debe realizar una evaluación electrolítica antes de iniciar el tratamiento con mexiletina en cada paciente y todo desequilibrio electrolítico se debe corregir antes de administrar mexiletina (ver sección 4.4)
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Posología
Namuscla 167 mg cápsulas duras
Adultos a partir de 18 años de edad
La dosis inicial recomendada de mexiletina es de 167 mg al día (1 cápsula al día). Después de al menos 1 semana de tratamiento, y en función de la respuesta clínica, se puede aumentar la dosis diaria a 333 mg al día (2 cápsulas al día). Después de al menos 1 semana más de tratamiento, y en función de la respuesta clínica, se puede volver a aumentar la dosis a 500 mg al día (3 cápsulas al día).
El tratamiento de mantenimiento es de entre 167 mg y 500 mg al día (de 1 a 3 cápsulas al día), según la intensidad de los síntomas y la respuesta clínica, en tomas regulares a lo largo del día, según sea necesario.
La dosis no debe ser superior a 500 mg/día. Se debe implementar una reevaluación regular: suspenda el tratamiento a largo plazo en un paciente que no responda o que no derive un beneficio del tratamiento.
Namuscla 62 mg, 83 mg y 167 mg cápsulas duras
Niños y adolescentes (de 6 a 17 años de edad)
En pacientes pediátricos, la dosis recomendada depende del peso corporal (Tabla 1):
Tabla 1: Dosis recomendadas en pacientes pediátricos
| Peso corporal (kg) | Una vez al día (mañana) | Dos veces al día (mañana y noche) | Tres veces al día (mañana, tarde y noche) | Dosis diaria total máxima |
| 20-30 kg | 62 mg(1 x 62 mg) | 124 mg(2 x 62 mg) | 186 mg(3 x 62 mg) | ≈187 mg/día |
| 30-40 kg | 83 mg(1 x 83 mg) | 166 mg(2 x 83 mg) | 249 mg(3 x 83 mg) | ≈250 mg/día |
| Alternativa: 248 mg (4 ×62 mg) | ||||
| 40-60 kg | 124 mg(2 x 62 mg) | 248 mg(4 x 62 mg) | 372 mg(6 x 62 mg) | ≈375 mg/día |
| ≥ 60 kg | 167 mg(1 x 167 mg o2 x 83 mg) | 334 mg(2 x 167 mg o4 x 83 mg) | 501 mg(3 x 167 mg o 6 x83 mg) | 500 mg/día |
Poblaciones especiales
Pacientes con trastornos cardiacos
En caso de modificación de la dosis de mexiletina, o si se administran de forma concomitante con ella medicamentos que probablemente afecten a la conducción cardíaca, se debe controlar estrechamente a los pacientes mediante ECG (en especial a los pacientes con anomalías en la conducción) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Pacientes de edad avanzada
La experiencia con mexiletina en pacientes con trastornos miotónicos de 65 años de edad o más es limitada. Teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas de mexiletina, no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes de 65 o más años de edad.
Insuficiencia hepática
Se debe actuar con precaución al administrar mexiletina a pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) o moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9). En esos pacientes se recomienda no aumentar la dosis hasta que hayan transcurrido al menos 2 semanas de tratamiento. La experiencia con mexiletina en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Por tanto, no se debe usar mexiletina en esta población de pacientes.
Insuficiencia renal
No se considera necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia con mexiletina en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. Por ese motivo, no se recomienda la administración de mexiletina a esta población de pacientes.
Población pediátrica
Niños menores de 6 años de edad
Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de mexiletina en niños menores de 6 años o que pesen menos de 20 kg. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
Las cápsulas se deben tragar enteras con agua, evitando la posición supina. En caso de intolerancia digestiva, las cápsulas se deben tomar durante una comida.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de abrir las cápsulas o administrar el contenido por otras vías. Se están llevando a cabo estudios para evaluar la idoneidad de métodos de administración alternativos. En el caso de los pacientes que no puedan tragar las cápsulas, los profesionales sanitarios deben decidir la administración adecuada basándose en el criterio clínico.
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Contraindicaciones
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Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
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Hipersensibilidad a cualquier anestésico local.
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Taquiarritmia ventricular.
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Bloqueo cardíaco completo (esto es, bloqueo auriculoventricular de tercer grado), o cualquier bloqueo cardíaco que pueda evolucionar a bloqueo cardíaco completo (bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo PR notablemente prolongado (≥ 240 ms) y/o complejo QRS ancho (≥ 120 ms), bloqueo auriculoventricular de segundo grado, bloqueo de rama, bloqueo bifascicular y trifascicular).
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Infarto de miocardio (agudo o previo), u ondas Q anómalas.
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Arteriopatía coronaria sintomática.
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Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia (40-49 %) y reducida (< 40 %).
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Taquiarritmia, fibrilación o aleteo auricular.
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Disfunción del nódulo sinusal (incluyendo una tasa sinusal de <50 lpm).
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Administración concomitante con medicamentos que induzcan torsades de pointes (ver la sección 4.5).
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Administración concomitante con medicamentos con índice terapéutico estrecho (ver la sección 4.5).
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Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos arritmogénicos cardíacos
Mexiletina puede inducir una arritmia o acentuar una arritmia ya existente, diagnosticada o no (ver secciones 4.3 y 4.5).
Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina un cardiólogo debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada y cuidadosa (ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y ecocardiograma) en todos los pacientes a fin de determinar la tolerancia cardíaca a mexiletina. Se recomienda realizar una evaluación cardíaca poco después del inicio del tratamiento (p. ej., en el plazo de 48 horas).
A lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, y en relación con los cambios de dosis, es necesario adaptar la monitorización cardíaca de los pacientes en función de su estado cardíaco:
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En pacientes sin anomalías cardíacas se recomienda un control periódico mediante ECG (cada 2 años o con más frecuencia si se considera necesario).
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En pacientes con anomalías cardíacas, y en los propensos a dichas anomalías, antes y después de cada aumento de la dosis se debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada, incluido un ECG. Durante el tratamiento de mantenimiento se recomienda realizar una evaluación cardíaca detallada, incluidos un ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y un electrocardiograma, al menos una vez al año, o con mayor frecuencia si se considera necesario como parte de la evaluación cardíaca habitual.
Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de presentación de la arritmia (desmayo, palpitación, dolor torácico, disnea, mareos, lipotimia y síncope) y recomendarles que se pongan inmediatamente en contacto con un centro de urgencias si aparece cualquier síntoma de arritmia.
En cuanto a los trastornos cardíacos no enumerados en la sección 4.3, es necesario sopesar caso por caso el beneficio de los efectos antimiotónicos de mexiletina frente al riesgo de complicaciones cardíacas.
Se debe detener inmediatamente la administración de mexiletina si se detecta cualquier anomalía en la conducción cardíaca o cualquiera de las contraindicaciones enumeradas en la sección 4.3.
Los desequilibrios electrolíticos, como la hipopotasemia, la hiperpotasemia o la hipomagnesemia, pueden aumentar los efectos arritmógenos de mexiletina. Por consiguiente, se debe efectuar una evaluación electrolítica antes de iniciar el tratamiento con mexiletina en cada paciente. Es necesario corregir el desequilibrio electrolítico antes de administrar mexiletina y que se monitorice a lo largo de todo el tratamiento (con una periodicidad que se adaptará paciente por paciente).
El aumento de las concentraciones de cafeína que se da con la coadministración de mexiletina puede ser motivo de preocupación en los pacientes con arritmia cardíaca (ver sección 4.5).
Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés)
La DRESS es un síndrome que en su forma completa incluye erupciones cutáneas intensas, fiebre, linfadenopatía, hepatitis, anomalías hematológicas con eosinofilia y linfocitos atípicos, y puede afectar otros órganos. Los síntomas se presentan normalmente entre 1 y 8 semanas tras la exposición al medicamento. Las manifestaciones sistémicas intensas son responsables de un 10 % de la tasa de mortalidad. Se ha notificado una incidencia de DRESS de entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 10 000 pacientes tratados.
Se han identificado, como posibles causas, diversos medicamentos, incluidos anticonvulsivos, antibióticos y también mexiletina. Los pacientes con hipersensibilidad comprobada a mexiletina o a alguno de los demás componentes de este producto o a cualquier anestésico local corren un alto riesgo de padecer DRESS, por lo que no deben recibir mexiletina (ver sección 4.3).
Epilepsia
Es necesario el control de los pacientes epilépticos debido a que mexiletina puede aumentar la frecuencia de los episodios de convulsiones.
Polimorfismo del CYP2D6
El polimorfismo del CYP2D6 puede afectar la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 5.2). En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6 o que reciben medicamentos que inhiben el CYP2D6 (ver la sección 4.5) se espera una exposición sistémica más alta. Se debe respetar un período de al menos 7 días antes de un aumento de la dosis para garantizar que se alcanzan las concentraciones del estado estacionario y que se tolera bien mexiletina en todos los pacientes, con independencia del polimorfismo del CYP450.
Detección de drogas
La mexiletina puede producir reacciones cruzadas en varios análisis de detección de anfetaminas, lo que puede dar lugar a un falso positivo en la prueba de anfetamina en orina cuando se toma mexiletina.
Tabaquismo
El tabaquismo afecta la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 4.5). Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar, y disminuirla si deja de fumar.
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Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (antiarrítmicos de clases Ia, Ic y III):
La administración concomitante de mexiletina y antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (clase Ia: quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina; clase Ic: encainida, flecainida, propafenona, moricizina; clase III: amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dronedarona, vernakalant) aumenta el riesgo de torsades de pointes potencialmente mortales. Está contraindicado el empleo concomitante de mexiletina y medicamentos antiarrítmicos inductores de torsades de pointes ver la sección 4.3).
Otros antiarrítmicos (antiarrítmicos de clases Ib, II y IV):
No se recomienda la administración concomitante de mexiletina y otras cases de antiarrítmicos (clase Ib: lidocaína, fenitoína, tocainida; clase II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; clase IV: verapamilo, diltiazem), salvo de forma excepcional, debido al aumento del riesgo de reacciones adversas cardíacas (ver la sección 4.4).
Interacciones farmacocinéticas
Efectos de otros medicamentos sobre mexiletina
Mexiletina es un sustrato para las vías metabólicas en las que intervienen enzimas hepáticas; se espera que la inhibición o la inducción de esas enzimas alteren las concentraciones plasmáticas de mexiletina.
Inhibidores de CYP1A2 y CYP2D6
La administración concomitante de mexiletina con un inhibidor de enzimas hepáticas (inhibidores de CYP1A2: ciprofloxacino, fluvoxamina, propafenona; inhibidores de CYP2D6: propafenona,
quinidina) aumenta de forma significativa la exposición a mexiletina y, en consecuencia, el riesgo asociado de reacciones adversas a mexiletina.
En un estudio de interacción de dosis única, disminuyó en un 38 % el aclaramiento de mexiletina tras la administración concomitante de fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2.
Por esa razón pueden estar indicados el control clínico y mediante ECG, así como la adaptación de la dosis de mexiletina, a lo largo y después del tratamiento con un inhibidor de CYP1A2 o de CYP2D6.
Inductores de CYP1A2 y CYP2D6
La administración concomitante de mexiletina con un inductor de enzimas hepáticas (inductor de CYP1A2: omeprazol; inductores de CYP2D6: fenitoína, rifampicina) puede aumentar las tasas de aclaramiento y de eliminación de mexiletina debido a un aumento del metabolismo hepático, que causa la disminución de las concentraciones en plasma y de la semivida de mexiletina.
En un estudio clínico, la administración concomitante de mexiletina con fenitoína causó una disminución significativa de la exposición a mexiletina (p < 0,003) debido al aumento del aclaramiento, reflejado en una disminución significativa de la semivida de eliminación (de 17,2 a 8,4 horas, p < 0,02).
En consecuencia, teniendo en cuenta la respuesta clínica, se debe adaptar la dosis de mexiletina durante y después del tratamiento con el inductor enzimático.
Tras la administración por vía oral de una única dosis (167 mg) y de dosis múltiples (83 mg dos veces al día durante 8 días) de mexiletina, el aclaramiento total de esta aumenta de forma significativa en fumadores (de 1,3 a 1,7 veces) debido a la inducción de CYP1A2, lo que causa una disminución proporcional de la semivida de eliminación y de la exposición al fármaco. Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar durante el tratamiento con mexiletina, y disminuirla si deja de fumar.
Efectos de mexiletina sobre otros medicamentos
El potencial de mexiletina como responsable de interacciones farmacológicas se desconoce. Se debe supervisar con atención a los pacientes si se están tratando con otros medicamentos con un énfasis especial en los medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos.
Sustratos de CYP1A2
Mexiletina es un inhibidor potente de CYP1A2; por consiguiente, la administración concomitante de mexiletina con medicamentos metabolizados por CYP1A2 (como la teofilina, la cafeína, la lidocaína o la tizanidina) puede ir acompañada de elevaciones de las concentraciones plasmáticas del medicamento concomitante, lo que podría aumentar o prolongar la eficacia terapéutica y/o las reacciones adversas, especialmente si mexiletina se administra de forma concomitante con sustratos del CYP1A2 con un margen terapéutico estrecho, como por ejemplo teofilina y tizanidina.
Se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de CYP1A2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Habrá que considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de CYP1A2.
Cafeína
En un estudio clínico realizado con 12 sujetos (5 sujetos sanos y 7 pacientes con arritmias cardíacas), el aclaramiento de cafeína disminuyó en un 50 % tras la administración de mexiletina. Puede ser motivo de preocupación el aumento de las concentraciones de cafeína producido al administrar de forma concomitante mexiletina en pacientes con arritmia cardíaca. Se recomienda, por consiguiente, reducir la ingesta de cafeína a la mitad durante el tratamiento con mexiletina.
Sustratos de OCT2
El transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) ofrece una importante vía para la absorción de compuestos catiónicos en el riñón. Mexiletina puede interactuar con medicamentos transportados por OCT2 (como metformina y dofetilida).
Si se tienen que emplear simultáneamente mexiletina y otros sustratos de OCT2, se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de OCT2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Se debe considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de OCT2.
Sustratos de otras enzimas y transportadores
Aún no se han evaluado las posibles interacciones entre mexiletina y sustratos de otras enzimas y transportadores habituales; actualmente está contraindicado el uso de mexiletina con cualquier sustancia que tenga un margen terapéutico estrecho, como digoxina, litio, fenitoína, teofilina o warfarina (ver la sección 4.3).
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Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos o estos son limitados acerca del uso de mexiletina en mujeres embarazadas. Los datos clínicos limitados existentes relativos al uso de mexiletina en mujeres embarazadas muestran que mexiletina atraviesa la placenta y llega hasta el feto. Los estudios con animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver la
sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de mexiletina durante el embarazo. Lactancia
Mexiletina se excreta en la leche materna. La información existente sobre los efectos de mexiletina en recién nacidos o lactantes es insuficiente. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o interrumpir o abstenerse de recibir tratamiento con mexiletina teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de mexiletina sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios con mexiletina en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad (ver la sección 5.3).
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Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de mexiletina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Después de la administración de mexiletina puede aparecer fatiga, confusión o visión borrosa (ver la sección 4.8).
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Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con mexiletina son dolor abdominal (12 %), insomnio (12 %) y vértigo (8 %).
Las reacciones adversas más graves notificadas en pacientes tratados con mexiletina son DRESS y la arritmia (bloqueo auriculoventricular, arritmia, fibrilación ventricular).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2 según la SOC (clasificación de órganos del sistema) del MedDRA y la frecuencia, empezando con las reacciones más frecuentes, según la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes
(≥ 1/1000 a < 1/100), raras (1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas muy frecuentes y frecuentes se obtienen a partir de los datos del estudio MYOMEX; las reacciones adversas menos frecuentes se obtienen a partir de datos de farmacovigilancia. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 2: Tabla de reacciones adversas
Clasificación de órganos del sistema Frecuencia Reacción adversa Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida Leucopenia, Trombocitopenia Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes Insomnio Frecuentes Somnolencia Frecuencia no conocida Alucinaciones, Estado de confusión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefalea, Parestesias, Visión borrosaVértigo Poco frecuentes Convulsiones, Trastornos del habla Frecuencia no conocida Diplopia, Disgeusia Trastornos cardiacos Frecuentes Taquicardia Poco frecuentes Bradicardia Frecuencia no conocida Bloqueo auriculoventricular Trastornos vasculares Frecuentes Rubor, Hipotensión Frecuencia no conocida Colapso circulatorio, Sofocos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia no conocida Fibrosis pulmonar Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal Frecuentes Náuseas Frecuencia no conocida Diarrea, Vómitos,Úlceras bucofaríngeas y perforación Trastornos hepatobiliares Raros Función hepática anómala Muy raros Lesión hepática farmacógena, Hepatopatía,Hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Acné Muy raras Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) Frecuencia no conocida Dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Dolor en las extremidades Frecuencia no conocida Síndrome tipo lupus Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Fatiga, Astenia,Molestias torácicas, Malestar general Población pediátrica
La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se estudió en el estudio MEX-NM-301, en el que 12 pacientes pediátricos de 6 a 17 años que pesaban al menos 20 kg recibieron mexiletina (ver sección 5.1). Dos (2) de estos pacientes notificaron reacciones adversas al fármaco. Las reacciones adversas al fármaco establecidas en adultos se consideran aplicables a niños y adolescentes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
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Sobredosis
Síntomas
Se han notificado desenlaces mortales en sobredosis agudas al ingerir 4,4 g de hidrocloruro de mexiletina, pero también se ha notificado la supervivencia después de una sobredosis aguda de aproximadamente 4 g de hidrocloruro de mexiletina por vía oral.
Los síntomas de la sobredosis de mexiletina incluyen trastornos neurológicos (parestesia, confusión, alucinaciones, convulsiones) y trastornos cardíacos (bradicardia sinusal, hipotensión, pérdida del conocimiento y, en casos extremos, parada cardíaca).
Manejo de la sobredosis
El tratamiento es principalmente sintomático. La gravedad de los síntomas puede requerir supervisión hospitalaria. En caso de bradicardia con hipotensión se debe administrar atropina por vía intravenosa. En caso de convulsiones, se deben emplear benzodiacepinas.
Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina,
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Un cardiólogo debe llevar a cabo una evaluación cardiaca detallada y cuidadosa; a lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, es necesario llevar una supervisión cardíaca continuada y adaptada en función de la afección cardíaca del paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).
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Se debe realizar una evaluación electrolítica antes de iniciar el tratamiento con mexiletina en cada paciente y todo desequilibrio electrolítico se debe corregir antes de administrar mexiletina (ver sección 4.4)
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Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
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Hipersensibilidad a cualquier anestésico local.
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Taquiarritmia ventricular.
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Bloqueo cardíaco completo (esto es, bloqueo auriculoventricular de tercer grado), o cualquier bloqueo cardíaco que pueda evolucionar a bloqueo cardíaco completo (bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo PR notablemente prolongado (≥ 240 ms) y/o complejo QRS ancho (≥ 120 ms), bloqueo auriculoventricular de segundo grado, bloqueo de rama, bloqueo bifascicular y trifascicular).
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Infarto de miocardio (agudo o previo), u ondas Q anómalas.
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Arteriopatía coronaria sintomática.
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Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia (40-49 %) y reducida (< 40 %).
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Taquiarritmia, fibrilación o aleteo auricular.
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Disfunción del nódulo sinusal (incluyendo una tasa sinusal de <50 lpm).
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Administración concomitante con medicamentos que induzcan torsades de pointes (ver la sección 4.5).
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Administración concomitante con medicamentos con índice terapéutico estrecho (ver la sección 4.5).
Efectos arritmogénicos cardíacos
Mexiletina puede inducir una arritmia o acentuar una arritmia ya existente, diagnosticada o no (ver secciones 4.3 y 4.5).
Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina un cardiólogo debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada y cuidadosa (ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y ecocardiograma) en todos los pacientes a fin de determinar la tolerancia cardíaca a mexiletina. Se recomienda realizar una evaluación cardíaca poco después del inicio del tratamiento (p. ej., en el plazo de 48 horas).
A lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, y en relación con los cambios de dosis, es necesario adaptar la monitorización cardíaca de los pacientes en función de su estado cardíaco:
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En pacientes sin anomalías cardíacas se recomienda un control periódico mediante ECG (cada 2 años o con más frecuencia si se considera necesario).
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En pacientes con anomalías cardíacas, y en los propensos a dichas anomalías, antes y después de cada aumento de la dosis se debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada, incluido un ECG. Durante el tratamiento de mantenimiento se recomienda realizar una evaluación cardíaca detallada, incluidos un ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y un electrocardiograma, al menos una vez al año, o con mayor frecuencia si se considera necesario como parte de la evaluación cardíaca habitual.
Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de presentación de la arritmia (desmayo, palpitación, dolor torácico, disnea, mareos, lipotimia y síncope) y recomendarles que se pongan inmediatamente en contacto con un centro de urgencias si aparece cualquier síntoma de arritmia.
En cuanto a los trastornos cardíacos no enumerados en la sección 4.3, es necesario sopesar caso por caso el beneficio de los efectos antimiotónicos de mexiletina frente al riesgo de complicaciones cardíacas.
Se debe detener inmediatamente la administración de mexiletina si se detecta cualquier anomalía en la conducción cardíaca o cualquiera de las contraindicaciones enumeradas en la sección 4.3.
Los desequilibrios electrolíticos, como la hipopotasemia, la hiperpotasemia o la hipomagnesemia, pueden aumentar los efectos arritmógenos de mexiletina. Por consiguiente, se debe efectuar una evaluación electrolítica antes de iniciar el tratamiento con mexiletina en cada paciente. Es necesario corregir el desequilibrio electrolítico antes de administrar mexiletina y que se monitorice a lo largo de todo el tratamiento (con una periodicidad que se adaptará paciente por paciente).
El aumento de las concentraciones de cafeína que se da con la coadministración de mexiletina puede ser motivo de preocupación en los pacientes con arritmia cardíaca (ver sección 4.5).
Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés)
La DRESS es un síndrome que en su forma completa incluye erupciones cutáneas intensas, fiebre, linfadenopatía, hepatitis, anomalías hematológicas con eosinofilia y linfocitos atípicos, y puede afectar otros órganos. Los síntomas se presentan normalmente entre 1 y 8 semanas tras la exposición al medicamento. Las manifestaciones sistémicas intensas son responsables de un 10 % de la tasa de mortalidad. Se ha notificado una incidencia de DRESS de entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 10 000 pacientes tratados.
Se han identificado, como posibles causas, diversos medicamentos, incluidos anticonvulsivos, antibióticos y también mexiletina. Los pacientes con hipersensibilidad comprobada a mexiletina o a alguno de los demás componentes de este producto o a cualquier anestésico local corren un alto riesgo de padecer DRESS, por lo que no deben recibir mexiletina (ver sección 4.3).
Epilepsia
Es necesario el control de los pacientes epilépticos debido a que mexiletina puede aumentar la frecuencia de los episodios de convulsiones.
Polimorfismo del CYP2D6
El polimorfismo del CYP2D6 puede afectar la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 5.2). En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6 o que reciben medicamentos que inhiben el CYP2D6 (ver la sección 4.5) se espera una exposición sistémica más alta. Se debe respetar un período de al menos 7 días antes de un aumento de la dosis para garantizar que se alcanzan las concentraciones del estado estacionario y que se tolera bien mexiletina en todos los pacientes, con independencia del polimorfismo del CYP450.
Detección de drogas
La mexiletina puede producir reacciones cruzadas en varios análisis de detección de anfetaminas, lo que puede dar lugar a un falso positivo en la prueba de anfetamina en orina cuando se toma mexiletina.
Tabaquismo
El tabaquismo afecta la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 4.5). Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar, y disminuirla si deja de fumar.
Interacciones farmacodinámicas
Antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (antiarrítmicos de clases Ia, Ic y III):
La administración concomitante de mexiletina y antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (clase Ia: quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina; clase Ic: encainida, flecainida, propafenona, moricizina; clase III: amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dronedarona, vernakalant) aumenta el riesgo de torsades de pointes potencialmente mortales. Está contraindicado el empleo concomitante de mexiletina y medicamentos antiarrítmicos inductores de torsades de pointes ver la sección 4.3).
Otros antiarrítmicos (antiarrítmicos de clases Ib, II y IV):
No se recomienda la administración concomitante de mexiletina y otras cases de antiarrítmicos (clase Ib: lidocaína, fenitoína, tocainida; clase II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; clase IV: verapamilo, diltiazem), salvo de forma excepcional, debido al aumento del riesgo de reacciones adversas cardíacas (ver la sección 4.4).
Interacciones farmacocinéticas
Efectos de otros medicamentos sobre mexiletina
Mexiletina es un sustrato para las vías metabólicas en las que intervienen enzimas hepáticas; se espera que la inhibición o la inducción de esas enzimas alteren las concentraciones plasmáticas de mexiletina.
Inhibidores de CYP1A2 y CYP2D6
La administración concomitante de mexiletina con un inhibidor de enzimas hepáticas (inhibidores de CYP1A2: ciprofloxacino, fluvoxamina, propafenona; inhibidores de CYP2D6: propafenona,
quinidina) aumenta de forma significativa la exposición a mexiletina y, en consecuencia, el riesgo asociado de reacciones adversas a mexiletina.
En un estudio de interacción de dosis única, disminuyó en un 38 % el aclaramiento de mexiletina tras la administración concomitante de fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2.
Por esa razón pueden estar indicados el control clínico y mediante ECG, así como la adaptación de la dosis de mexiletina, a lo largo y después del tratamiento con un inhibidor de CYP1A2 o de CYP2D6.
Inductores de CYP1A2 y CYP2D6
La administración concomitante de mexiletina con un inductor de enzimas hepáticas (inductor de CYP1A2: omeprazol; inductores de CYP2D6: fenitoína, rifampicina) puede aumentar las tasas de aclaramiento y de eliminación de mexiletina debido a un aumento del metabolismo hepático, que causa la disminución de las concentraciones en plasma y de la semivida de mexiletina.
En un estudio clínico, la administración concomitante de mexiletina con fenitoína causó una disminución significativa de la exposición a mexiletina (p < 0,003) debido al aumento del aclaramiento, reflejado en una disminución significativa de la semivida de eliminación (de 17,2 a 8,4 horas, p < 0,02).
En consecuencia, teniendo en cuenta la respuesta clínica, se debe adaptar la dosis de mexiletina durante y después del tratamiento con el inductor enzimático.
Tras la administración por vía oral de una única dosis (167 mg) y de dosis múltiples (83 mg dos veces al día durante 8 días) de mexiletina, el aclaramiento total de esta aumenta de forma significativa en fumadores (de 1,3 a 1,7 veces) debido a la inducción de CYP1A2, lo que causa una disminución proporcional de la semivida de eliminación y de la exposición al fármaco. Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar durante el tratamiento con mexiletina, y disminuirla si deja de fumar.
Efectos de mexiletina sobre otros medicamentos
El potencial de mexiletina como responsable de interacciones farmacológicas se desconoce. Se debe supervisar con atención a los pacientes si se están tratando con otros medicamentos con un énfasis especial en los medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos.
Sustratos de CYP1A2
Mexiletina es un inhibidor potente de CYP1A2; por consiguiente, la administración concomitante de mexiletina con medicamentos metabolizados por CYP1A2 (como la teofilina, la cafeína, la lidocaína o la tizanidina) puede ir acompañada de elevaciones de las concentraciones plasmáticas del medicamento concomitante, lo que podría aumentar o prolongar la eficacia terapéutica y/o las reacciones adversas, especialmente si mexiletina se administra de forma concomitante con sustratos del CYP1A2 con un margen terapéutico estrecho, como por ejemplo teofilina y tizanidina.
Se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de CYP1A2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Habrá que considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de CYP1A2.
Cafeína
En un estudio clínico realizado con 12 sujetos (5 sujetos sanos y 7 pacientes con arritmias cardíacas), el aclaramiento de cafeína disminuyó en un 50 % tras la administración de mexiletina. Puede ser motivo de preocupación el aumento de las concentraciones de cafeína producido al administrar de forma concomitante mexiletina en pacientes con arritmia cardíaca. Se recomienda, por consiguiente, reducir la ingesta de cafeína a la mitad durante el tratamiento con mexiletina.
Sustratos de OCT2
El transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) ofrece una importante vía para la absorción de compuestos catiónicos en el riñón. Mexiletina puede interactuar con medicamentos transportados por OCT2 (como metformina y dofetilida).
Si se tienen que emplear simultáneamente mexiletina y otros sustratos de OCT2, se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de OCT2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Se debe considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de OCT2.
Sustratos de otras enzimas y transportadores
Aún no se han evaluado las posibles interacciones entre mexiletina y sustratos de otras enzimas y transportadores habituales; actualmente está contraindicado el uso de mexiletina con cualquier sustancia que tenga un margen terapéutico estrecho, como digoxina, litio, fenitoína, teofilina o warfarina (ver la sección 4.3).
Embarazo
No existen datos o estos son limitados acerca del uso de mexiletina en mujeres embarazadas. Los datos clínicos limitados existentes relativos al uso de mexiletina en mujeres embarazadas muestran que mexiletina atraviesa la placenta y llega hasta el feto. Los estudios con animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver la
sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de mexiletina durante el embarazo. Lactancia
Mexiletina se excreta en la leche materna. La información existente sobre los efectos de mexiletina en recién nacidos o lactantes es insuficiente. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o interrumpir o abstenerse de recibir tratamiento con mexiletina teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de mexiletina sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios con mexiletina en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad (ver la sección 5.3).
La influencia de mexiletina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Después de la administración de mexiletina puede aparecer fatiga, confusión o visión borrosa (ver la sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con mexiletina son dolor abdominal (12 %), insomnio (12 %) y vértigo (8 %).
Las reacciones adversas más graves notificadas en pacientes tratados con mexiletina son DRESS y la arritmia (bloqueo auriculoventricular, arritmia, fibrilación ventricular).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2 según la SOC (clasificación de órganos del sistema) del MedDRA y la frecuencia, empezando con las reacciones más frecuentes, según la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes
(≥ 1/1000 a < 1/100), raras (1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas muy frecuentes y frecuentes se obtienen a partir de los datos del estudio MYOMEX; las reacciones adversas menos frecuentes se obtienen a partir de datos de farmacovigilancia. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 2: Tabla de reacciones adversas
| Clasificación de órganos del sistema | Frecuencia | Reacción adversa |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Frecuencia no conocida | Leucopenia, Trombocitopenia |
| Trastornos psiquiátricos | Muy frecuentes | Insomnio |
| Frecuentes | Somnolencia | |
| Frecuencia no conocida | Alucinaciones, Estado de confusión | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea, Parestesias, Visión borrosaVértigo |
| Poco frecuentes | Convulsiones, Trastornos del habla | |
| Frecuencia no conocida | Diplopia, Disgeusia | |
| Trastornos cardiacos | Frecuentes | Taquicardia |
| Poco frecuentes | Bradicardia | |
| Frecuencia no conocida | Bloqueo auriculoventricular | |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Rubor, Hipotensión |
| Frecuencia no conocida | Colapso circulatorio, Sofocos | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuencia no conocida | Fibrosis pulmonar |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Dolor abdominal |
| Frecuentes | Náuseas | |
| Frecuencia no conocida | Diarrea, Vómitos,Úlceras bucofaríngeas y perforación | |
| Trastornos hepatobiliares | Raros | Función hepática anómala |
| Muy raros | Lesión hepática farmacógena, Hepatopatía,Hepatitis | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Acné |
| Muy raras | Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) | |
| Frecuencia no conocida | Dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Dolor en las extremidades |
| Frecuencia no conocida | Síndrome tipo lupus | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Fatiga, Astenia,Molestias torácicas, Malestar general |
Población pediátrica
La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se estudió en el estudio MEX-NM-301, en el que 12 pacientes pediátricos de 6 a 17 años que pesaban al menos 20 kg recibieron mexiletina (ver sección 5.1). Dos (2) de estos pacientes notificaron reacciones adversas al fármaco. Las reacciones adversas al fármaco establecidas en adultos se consideran aplicables a niños y adolescentes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Síntomas
Se han notificado desenlaces mortales en sobredosis agudas al ingerir 4,4 g de hidrocloruro de mexiletina, pero también se ha notificado la supervivencia después de una sobredosis aguda de aproximadamente 4 g de hidrocloruro de mexiletina por vía oral.
Los síntomas de la sobredosis de mexiletina incluyen trastornos neurológicos (parestesia, confusión, alucinaciones, convulsiones) y trastornos cardíacos (bradicardia sinusal, hipotensión, pérdida del conocimiento y, en casos extremos, parada cardíaca).
Manejo de la sobredosis
El tratamiento es principalmente sintomático. La gravedad de los síntomas puede requerir supervisión hospitalaria. En caso de bradicardia con hipotensión se debe administrar atropina por vía intravenosa. En caso de convulsiones, se deben emplear benzodiacepinas.
Propiedades farmacológicas - NAMUSCLA 62 MG
Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardíaca, antiarrítmicos, clase Ib, código ATC: C01BB02. Mecanismo de acción
Mexiletina bloquea los canales de sodio en situaciones de excesivas ráfagas de potenciales de acción (bloqueo dependiente del uso) y/o de despolarización prolongada (bloqueo dependiente del voltaje), cuando tienen lugar en tejidos afectados, con una potencia mayor que en el caso de excitabilidad fisiológica (bloqueo en reposo o tónico). Por consiguiente, mexiletina es activa sobre todo en las fibras musculares sometidas a descargas repetidas (como los músculos esqueléticos). Mejora los síntomas miotónicos al disminuir la rigidez muscular mediante la reducción del retraso de la relajación muscular.
Eficacia clínica y seguridad
Adultos a partir de 18 años de edad
La eficacia y la seguridad de mexiletina en la miotonía no distrófica se han evaluado en MYOMEX, un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con grupos cruzados (2 períodos de tratamiento de 18 días), con un período de reposo farmacológico de 4 días, en 13 pacientes con miotonía congénita (MC) y 12 pacientes con paramiotonía congénita (PC). La edad de la población total del estudio iba de los 20 a los 66 años, y aproximadamente 2/3 de los pacientes eran varones.
Los pacientes que experimentaron síntomas miotónicos que implicaban al menos 2 segmentos y que hubieran tenido un impacto en al menos 3 actividades cotidianas se incluyeron en el estudio. Se asignó aleatoriamente a los pacientes según un diseño cruzado a una secuencia que incluía los 2 tratamientos siguientes: a) mexiletina, empezando por 167 mg/día y ajustando la dosis con incrementos de 167 mg cada 3 días para llegar a una dosis máxima de 500 mg/día en 1 semana; o b) placebo. 1
La variable principal de eficacia tanto para la MC como para la PC fue la puntuación de la intensidad de la rigidez comunicada por los pacientes en una escala visual analógica (EVA). La EVA está conformada a modo de medida absoluta, con una línea recta horizontal de 100 mm con los siguientes puntos extremos: “ninguna rigidez en absoluto” (0) y “la peor rigidez posible” (100). Las principales variables secundarias fueron los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante la escala Individualised Neuromuscular Quality of Life (INQoL), y el tiempo necesario para levantarse de una silla, caminar alrededor de esta y volverse a sentar (prueba de la silla).
En la Tabla 3 se resumen las variables primariay secundarias clave.
1 El informe del estudio clínico se refiere a una dosis de 200 mg, que es la cantidad de hidrocloruro de mexiletina (correspondiente a 166,62 mg de base de mexiletina)
Tabla 3: Resumen de los resultados de los criterios de valoración principal y secundarios clave
| Mexiletina | Placebo | |
| Análisis principalPuntuación de rigidez (EVA) (mm) | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Mediana del valor de EVA inicial | 71,0 | 81,0 |
| Mediana del valor de EVA el día 18 | 16,0 | 78,0 |
| Mediana del cambio absoluto de EVA respecto al inicio | -42,0 | 2,0 |
| Porcentaje de pacientes con un cambio absoluto de EVA respecto al inicio ≥ 50 mm el día 18 | 12/21 (57,1%) | 3/22 (13,6%) |
| Efecto del tratamiento (modelo lineal de efectos mixtos) | p < 0,001 | |
| Análisis secundario Prueba(s) de la silla | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Valor medio (DE) inicial | 7,3 (3,5) | |
| Valor medio (DE) el día 18 | 5,2 (1,6) | 7,5 (4,1) |
| Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio | -2,1 (2,9) | 0,2 (1,6) |
| Efecto del tratamiento (prueba del orden con signo de Wilcoxon) | p = 0,0007 | |
| Análisis secundarioCalidad de vida neuromuscular individualizada – Calidad de vida global | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Mediana del valor inicial | 51,1 | |
| Mediana del valor el día 18 | 23,3 | 48,3 |
| Mediana del cambio absoluto respecto al inicio | -25,0 | 1,1 |
| Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal) | p < 0,001 | |
| Análisis secundarioÍndice de eficacia de la Impresión Clínica Global (ICG) | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| ICG considerada eficiente por los investigadores | 22 (91,7%) | 5 (20,0%) |
| ICG considerada eficiente por los pacientes | 23 (92,0%) | 6 (24,0%) |
| Efecto del tratamiento (test de McNemar) | p < 0,001 | |
| Análisis secundarioPreferencia entre los 2 períodos de tratamiento | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Período preferido | 20 (80,0%) | 5 (20,0%) |
| Efecto del tratamiento (prueba binomial) | p = 0,0041 | |
| Análisis secundarioEscala de miotonía clínica – Puntuación global de gravedad | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Valor medio (DE) inicial | 53,8 (10,0) | |
| Valor medio (DE) el día 18 | 24,0 (17,1) | 47,6 (23,3) |
| Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio | -29,8 (16,0) | -6,2 (19,0) |
| Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal) | p < 0,001 | |
| Análisis secundarioEscala de miotonía clínica – Puntuación global de discapacidad | ||
| Número de sujetos | 25 | 25 |
| Valor medio (DE) inicial | 7,8 (2,8) | |
| Valor medio (DE) el día 18 | 2,7 (2,6) | 7,0 (3,8) |
| Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio | -5,1 (3,1) | -0,8 (3,4) |
| Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal) | p < 0,001 | |
Población pediátrica
Niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad
Se realizó un estudio intervencionista abierto, multicéntrico y de un solo grupo en una población pediátrica de 6 a < 18 años para evaluar la seguridad, la FC en situación de equilibrio y la eficacia de mexiletina para el tratamiento de la miotonía.
El día 56 (fin del estudio, FdE), se observaron cambios numéricos con respecto al inicio en los criterios de valoración de la eficacia evaluados (no se realizaron pruebas estadísticas formales):
-
Evaluaciones de la EVA: se registraron las reducciones numéricas con respecto al inicio en las puntuaciones de rigidez, dolor y debilidad/fatiga notificadas por el paciente.
-
Rigidez: cambio medio −53,7 (DE 19,62) en la cohorte 1; −21,7 (DE 27,5) en la
cohorte 2; −44,1 (DE 25,77) en general.
-
Dolor: cambio medio −13,6 (DE 18,32) en la cohorte 1; 4,3 (DE 19,86) en la cohorte 2;
−8,2 (DE 19,65) en general.
-
Debilidad/fatiga: cambio medio −21,0 (DE 22,91) en la cohorte 1; −17,0 (DE 41,87) en la
cohorte 2; −19,8 (DE 27,26) en general.
-
Evaluaciones de la FAS: en la cohorte 2, dos sujetos (de 6 a 8 años de edad) completaron la escala de evaluación funcional (FAS) y mostraron un cambio con respecto al inicio en la puntuación de rigidez en el FdE: −3 (DE 1,41), cambio con respecto al inicio en la puntuación del dolor en el FdE: −1 (DE 1,41) y cambio con respecto al inicio en la puntuación de debilidad/fatiga en el FdE: 2 (DE 0).
-
-
Se registraron mejoras numéricas con respecto al inicio en las puntuaciones de los módulos neuromusculares cumplimentados por el paciente y los progenitores, las puntuaciones de la escala de conducta en la miotonía (Myotonia Behaviour Scale, MBS, por sus siglas en inglés) y las puntuaciones del Inventario de calidad de vida pediátrica (Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL, por sus siglas en inglés).
-
Módulo neuromuscular (PedsQL), cambios medios con respecto al inicio hasta el FdE:
-
Notificados por el paciente: 11,7 (DE 10,69) en la cohorte 1; 5,0 (DE 3,75) en la cohorte 2; 9,3 (DE 9,18) en general.
-
Notificados por los progenitores: 4,4 (DE 5,06) en la cohorte 1; −1,0 (DE 20,09) en
la cohorte 2; 2,2 (DE 12,98) en general.
-
-
El MBS se evaluó al inicio y en el FdE, y los cambios numéricos con respecto al inicio fueron los siguientes:
-
El cambio medio (DE) en la puntuación MBS en el FdE fue de −1,7 (1,11) en la
cohorte 1, −0,2 (0,84) en la cohorte 2 y de −1,1 (1,24) en general.
-
En el FdE, 8 de 12 sujetos (66,7 %) mostraron una reducción en la puntuación MBS en comparación con el inicio, 3 de 12 (25,0 %) no mostraron cambios y 1 de 12 (8,3 %) presentó un aumento en la puntuación.
-
-
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En el FdE, 11 de 12 sujetos (92 %) fueron evaluados como “muy eficientes” o “buenos” según las evaluaciones del investigador/progenitor/paciente.
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Miotonía de prensión manual: el tiempo de relajación mostró una disminución numérica con respecto al inicio durante el periodo de tratamiento.
-
- 0,06 s (DE 0,10) en la cohorte 1
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- 0,11 s (DE 0,21) en la cohorte 2
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- 0,09 s (DE 0,16) en total.
-
Niños menores de 6 años de edad
Debido a la rareza y heterogeneidad de la miotonía en este grupo de edad, no se dispone de datos en niños menores de 6 años, y no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver sección 4.2).
Absorción
Mexiletina se absorbe rápidamente y casi por completo tras la administración por vía oral con una biodisponibilidad de aproximadamente el 90 % en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas tras la administración por vía oral se alcanzan en el plazo de 2 a 3 horas. No se ha observado una acumulación importante de mexiletina tras su administración repetida.
Los alimentos no afectan a la tasa o grado de absorción de mexiletina. Por consiguiente, mexiletina se puede tomar con o sin alimentos.
A la dosis máxima en adultos (200 mg 3 v/d; 600 mg/día), la concentración plasmática media medida 2 horas después de la dosis (C2h) en situación de equilibrio fue de 1,10 μg/ml (DE 0,42, n = 24).
En pacientes pediátricos con la dosis máxima estudiada (167 mg 3 v/d; 501 mg/día), la media geométrica de la Cmáx fue de 1,39 μg/ml, y la media geométrica del AUCτ,ss fue de 8 552 μg·h/l, ambas medidas en situación de equilibrio (día 42).
Las exposiciones tanto en adultos como en pacientes pediátricos fueron comparables.
Distribución
Mexiletina se distribuye rápidamente en el organismo; su volumen de distribución es grande y oscila entre los 5 y los 9 l/kg en personas sanas.
Mexiletina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (55 %). Mexiletina atraviesa la barrera placentaria y se difunde a la leche materna.
Biotransformación
Mexiletina se metaboliza principalmente (90 %) en el hígado, siendo la vía principal el metabolismo por CYP2D6, aunque también es sustrato de CYP1A2. La degradación metabólica se produce por diversas vías, incluidas la hidroxilación aromática y alifática, la desalquilación, la desanimación y la N-oxidación. Varios de los metabolitos resultantes son sometidos a posterior conjugación con ácido glucurónico (metabolismo de fase II); entre ellos se cuentan los principales metabolitos: hidroximexiletina, hidroximetilmexiletina y N-hidroximexiletina.
Se ha investigado ampliamente la influencia del fenotipo CYP2D6 sobre el metabolismo de mexiletina. La farmacocinética de mexiletina se caracteriza por un aclaramiento total y renal significativamente más bajo, con la consecuencia de una semivida de eliminación prolongada, una exposición más alta y un volumen de distribución más bajo en los metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos.
Aproximadamente el 10 % se excreta sin cambios por el riñón. Eliminación
Mexiletina se elimina lentamente en los seres humanos (con una semivida de eliminación media de 10 horas, de entre 5 y 15 horas).
La excreción de mexiletina se produce principalmente a través del riñón (90 % de la dosis, incluido un 10 % como mexiletina sin cambios).
La excreción de mexiletina puede aumentar cuando el pH de la orina es ácido, en comparación con el pH normal o alcalino. En un estudio clínico se excretó el 51 % de la dosis de mexiletina a través del riñón con un pH urinario de 5, en comparación con el 10 % con un pH normal. No se espera que los cambios en el pH urinario afecten a la eficacia o la seguridad.
Linealidad/No linealidad
Se ha observado una relación lineal entra la dosis de mexiletina y su concentración plasmática en el intervalo de dosis de entre 83 y 500 mg.
Poblaciones especiales
Polimorfismo del CYP2D6
El polimorfismo del CYP2D6 afecta la farmacocinética de mexiletina. Las personas que son metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 presentan concentraciones de mexiletina más altas que los metabolizadores intermedios (MI) del CYP2D6, los metabolizadores rápidos (esto es, normales) y los ultrarrápidos (MU). Las proporciones de distintas poblaciones étnicas en todas las distintas clases se presentan en la Tabla 4 que sigue.
Tabla 4 Proporciones de distintas poblaciones étnicas en las clases de CYP2D6
| Origen étnico | Metabolizadores lentos(ML) | Metabolizadores intermedios (MI) | Metabolizadores ultrarrápidos (MU) |
| Caucásicos | Hasta un 10 % | 1-2 % | Hasta un 10 % |
| Africanos | Hasta un 10 % | - | Hasta un 5 % |
| Asiáticos | Hasta un 5 % | Más de un 50% | Hasta un 2 % |
Peso
En análisis farmacocinéticos poblacionales se ha comprobado que el peso influye en la farmacocinética de mexiletina.
Edad
No existe un efecto clínicamente significativo de la edad sobre la exposición a mexiletina en adultos.
Datos farmacéuticos - NAMUSCLA 62 MG
Contenido de las cápsulas
Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio
Cuerpo de la cápsula (Namuscla 62 mg cápsulas duras)
Dióxido de titanio (E 171) Gelatina
Cuerpo de la cápsula (Namuscla 83 mg y 167 mg cápsulas duras)
Óxido de hierro (III) hidratado (E 172) Dióxido de titanio (E 171)
Gelatina
No conservar a temperatura superior a 30 ºC.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Namuscla cápsulas duras está envasado en blísters de aluminio/PVC/PVDC conteniendo 30, 50, 100, 200 o 300 cápsulas en una caja de cartón.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.