GARDASIL 9 SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Vacunas, Vacuna contra Papilomavirus. Código ATC: J07BM03.

Mecanismo de acción

Gardasil9 es una vacuna nonavalente recombinante adyuvada no infecciosa. Está preparada a partir de partículas similares al virus (VLPs) altamente purificadas de la proteína L1 de la cápside mayor de los mismos cuatro tipos de VPH (6, 11, 16 y 18) de la vacuna VPHq y a partir de 5tipos adicionales de VPH (31, 33, 45, 52, 58). Se utiliza el mismo hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo como adyuvante de la vacuna VPHq. Las VLPs no pueden infectar células, reproducirse ni causar enfermedad. Se cree que la eficacia de las vacunas de VLP L1 está mediada por el desarrollo de una respuesta inmune humoral. Los genotipos utilizados en la vacuna que se corresponden con los tipos6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 de VPH, será referidos como tipos de VPH de la vacuna.

Basándose en estudios epidemiológicos, se prevé que Gardasil9 proteja frente a los tipos de VPH que causan aproximadamente: el 90% de los cánceres cervicales, más del 95% de adenocarcinoma in situ (AIS), el 75-85% de las neoplasias cervicales intraepiteliales (CIN2/3) de alto grado, el 85-90% de los cánceres vulvares relacionados con el VPH, el 90-95% de las neoplasias vulvares intraepiteliales (VIN2/3) de alto grado relacionadas con el VPH, el 80-85% de cánceres vaginales relacionados con el VPH, el 75-85% de las neoplasias vaginales intraepiteliales (VaIN2/3) de alto grado relacionadas con el VPH, el 90-95% de cánceres anales relacionadas con el VPH, el 85-90% neoplasias anales intraepiteliales (AIN2/3) de alto grado relacionadas con el VPH, y el 90% de verrugas genitales.

La indicación de Gardasil9 se basa en:

• demostración de eficacia de la vacunaVPHqen la prevención deinfección persistente y enfermedad relacionada con los tipos de VPH6, 11, 16 y 18en mujeres de 16 a 45años y en hombres de 16 a 26años.

• demostración de inmunogenicidad no inferior entre Gardasil9 y la vacuna VPHq para los tipos6, 11, 16 y 18 en niñas de 9 a 15años, mujeres y hombres de 16 a 26años; en consecuencia, la eficacia de Gardasil9 frente a la infección persistente y enfermedad relacionada con los tipos de VPH6, 11, 16 o 18 se puede inferir que es comparable a la de la vacuna VPHq.
• demostración de eficacia frente a la infección persistente y enfermedad relacionada con los tipos31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en niñas y mujeres de 16 a 26años, y
• demostración de inmunogenicidad no inferior frente a los tipos de VPH de Gardasil9 en niños y niñas de 9 a 15años, hombres de 16 a 26años y mujeres de 27 a 45años, en comparación con las niñas y mujeres de 16 a 26años.

Ensayos Clínicos para Gardasil9

Se evaluó la eficacia y/o inmunogenicidad de Gardasil9 en diez ensayos clínicos. No fue aceptable la utilización de placebo en ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de Gardasil9 debido a que la vacunación frente al VPH ya está recomendada e implementada en muchos países para la protección frente a la infección y enfermedad por VPH. Por lo tanto, el ensayo clínico pivotal (Protocolo001) evaluó la eficacia de Gardasil9 utilizando como comparador la vacuna VPHq. Se evaluó la eficacia frente a los tipos de VPH6, 11, 16 y 18 utilizando principalmente una estrategia puente que demostró una inmunogenicidad comparable (medida por la Media Geométrica de los Títulos o GMT por sus siglas en inglés) de Gardasil9 comparado con la vacuna VPHq (Protocolo001, Protocolo 009/GDS01C y Protocolo020/GDS07C). En el ensayo pivotal, Protocolo001, se evaluó la eficacia de Gardasil9 frente a los tipos de VPH31, 33, 45, 52, y 58 comparado con la vacuna VPHq en mujeres de 16 a 26años (N=14.204: 7.099 recibieron Gardasil9; 7.105 recibieron la vacuna VPHq). El Protocolo002 evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en niñas y niños de 9 a 15años y mujeres de 16 a 26años (N=3.066: 1.932niñas, 666niños, y 468mujeres recibieron Gardasil9). El Protocolo003 evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en hombres de 16 a 26años y mujeres de 16 a 26años (N=2.515: 1.103hombres heterosexuales; 313hombres que tienen sexo con hombres, y 1.099mujeres recibieron Gardasil9).

El Protocolo004 evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en mujeres de 16 a 45años (N=1.210: 640 mujeres de 27 a 45años y 570 mujeres de 16 a 26años).

Los Protocolos005 y 007 evaluaron la administración de forma concomitante de Gardasil9 con las vacunas recomendadas rutinariamente en niños y niñas de 11 a 15años (N=2.295).

El Protocolo006 evaluó la administración de Gardasil9 en niñas y mujeres de 12 a 26años vacunadas previamente con la vacuna VPHq (N=921; 615 recibieron Gardasil9 y 306 recibieron placebo). El Protocolo009/GDS01C evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en niñas de 9 a 15años (N=600; 300 recibieron Gardasil9 y 300 recibieron la vacuna VPHq).

El Protocolo020/GDS07C evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en hombres de 16 a 26años (N=500; 249 recibieron Gardasil9 y 251 recibieron la vacuna VPHq).

El Protocolo010 evaluó la inmunogenicidad de dos dosis de Gardasil9 en niñas y niños de 9 a 14años y tresdosis de Gardasil9 en niñas de 9 a 14años y mujeres de 16 a 26años (N=1.518; 753niñas; 451niños y 314mujeres).

Estudios que avalan la eficacia de Gardasil9 frente a los tipos de VPH6, 11, 16, 18

Eficacia de la vacuna VPHq frente a los tipos de VPH6, 11, 16 y 18

La eficacia y la efectividad a largo plazo de la vacuna VPHq frente a las variables de enfermedad relacionadas con los de tipos de VPH6, 11, 16 y 18 se han demostrado en ensayos clínicos en la población Por Protocolo de Eficacia o PPE. La población PPE incluye a individuos que recibieron las 3dosis de la vacuna con VPHq en el estudio base dentro del primer año desde el reclutamiento sin desviaciones importantes del protocolo, fueron seronegativos a el/los tipo(s) de VPH relevante(s) (tipos6, 11, 16 y 18) de la vacuna antes de la dosis1 y en el caso de mujeres a partir de 16años en el momento del reclutamiento en el estudio base, fueron PCR negativo al/los tipo(s) de VPH relevante(s) antes de la dosis1, y hasta 1mes después de la dosis3 (Mes7).

En mujeres de 16 a 26años (N=20.541), la eficacia frente a CIN2/3, AIS o cáncer cervical relacionados con los tipos de VPH 16 y 18 fue del 98,2% (IC 95%: 93,5, 99,8) basada en un seguimiento de hasta 4años (mediana de 3,6años); la eficacia frente a las enfermedades relacionadas con los tipos de VPH 6, 11, 16 o 18, fue del 96,0% (IC 95%: 92,3, 98,2) para CIN o AIS, 100% (IC 95%: 67,2, 100) para VIN2/3, 100% (IC 95%: 55,4, 100) para VaIN2/3, y 99,0% (IC 95%: 96,2, 99,9) para verrugas genitales.

En mujeres de 24 a 45años (N=3.817), la eficacia frente a la infección persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado, AIS y cánceres cervicales relacionados con los tipos de VPH6, 11, 16 o 18 fue del 88,7% (IC 95%: 78,1, 94,8).

En hombres de 16 a 26 años de edad (N=4.055), la eficacia frente a enfermedades relacionadas con los tipos de VPH6, 11, 16 o 18 fue del 74,9% (IC 95%: 8,8, 95,4) para AIN 2/3 (mediana de duración de seguimiento de 2,15años), 100.0% (IC 95%: -52,1, 100) para neoplasia intraepitelial del pene/perineal/perianal (PIN) 1/2/3, y 89,3% (IC 95%: 65,3, 97,9) para verrugas genitales (mediana de duración de seguimiento de 4años).

En la extensión del estudio de registro a largo plazo en mujeres de 16 a 23años (n=2.121), no se observaron casos de CIN de alto grado en un plazo aproximado de hasta 14años. En este estudio, se demostró estadísticamente una protección duradera por un tiempo aproximado de 12años.

En las extensiones a largo plazo de los ensayos clínicos, no se observaron casos de neoplasia intraepitelial de alto grado ni verrugas genitales:

• durante 10,7años en niñas (n=369) y 10,6años en niños (n=326), de 9 a 15años en el momento de la vacunación (mediana del seguimiento de 10,0años y 9,9años, respectivamente);
• durante 11,5años en hombres (n=917), de 16 a 26años en el momento de la vacunación (mediana del seguimiento de 9,5años); y durante 10,1años en mujeres (n=685), de 24 a 45años en el momento de la vacunación (mediana del seguimiento de 8,7años).

Inmunogenicidad puente de la vacuna VPHq a Gardasil 9 para los tipos de VPH6, 11, 16 y 18

Se llevó a cabo una comparativa entre Gardasil9 con la vacuna VPHq con respecto a los tipos6, 11, 16 y 18 en una población de mujeres de 16 a 26años del Protocolo001, niñas de 9 a 15años del Protocolo009/GDS01C y hombres de 16 a 26años del Protocolo020/GDS07C.

En el mes7 se realizó un análisis estadístico de no inferioridad comparando las GMTs medidas por cLIA anti-VPH6, anti-VPH11, anti-VPH16 y anti-VPH18 entre individuos a los que se les administró Gardasil9 e individuos a los que se les administró Gardasil. Las respuestas inmunes, medidas por la GMT, para Gardasil9 no fueron inferiores a las respuestas inmunes de Gardasil (Tabla3). En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos en el Mes7 del 98,2% al 100% de los individuos que recibieron Gardasil9 fueron seropositivos para anticuerpos frente a los 9tipos de vacuna. En el Protocolo001, las GMTs para los tipos de VPH6, 11, 16 y 18 fueron comparables en individuos que recibieron la vacuna VPHq o Gardasil9 durante al menos 3,5años.

Tabla3: Comparación de la respuesta inmune (basada en cLIA) entre Gardasil9 y vacuna VPHq para los tipos de VPH6, 11, 16 y 18 en la población PPI (Por Protocolo de Inmunogenicidad)* en niñas de 9 a 15años y mujeres y hombres de 16 a 26años

*La población PPI incluye a individuos que recibieron las 3vacunaciones dentro de los rangos de días predefinidos, no tuvieron ninguna desviación mayor del protocolo, cumplieron con los criterios predefinidos para los intervalos entre las visitas del Mes6 y 7, fueron seronegativos al/los tipo(s) del VPH relevante(s) (tipos de VPH6, 11, 16 y 18) antes de la dosis1 y entre mujeres de 16 a 26años, fueron PCR negativos para el/los tipo(s) de VPH relevante(s) antes de la dosis1 hasta 1mes después de la dosis3 (Mes7).

§mMU=milli-Unidades Merck.

¶p-valor <0.001.

#La demostración de la no inferioridad requería que el límite inferior del IC al 95% del cociente de GMT sea superior a 0,67.

IC=Intervalo de Confianza

GMT=Media Geométrica de los Títulos.

cLIA= Inmunoensayo Competitivo basado en Luminex.

N= Número de individuos aleatorizados al respectivo grupo de vacunación que recibieron al menos una inyección.

n= Número de individuos que contribuyeron al análisis.

Estudios que avalan la eficacia de Gardasil9 frente a los tipos de VPH31, 33, 45, 52, y 58 Se evaluó la eficacia de Gardasil9 en mujeres de 16 a 26años, en un estudio clínico aleatorizado, controlado con un comparador activo, doble ciego, (Protocolo001), que incluyó un total de 14.204mujeres (Gardasil9=7.099; vacuna VPHq=7.105). Se realizó un seguimiento de los sujetos hasta el mes67 después de la dosis3 con una mediana de duración de seguimiento de 43meses después de la dosis3. Gardasil9 fue eficaz en la prevención de infección persistente y enfermedad relacionada con los tipos VPH31, 33, 45, 52 y 58 (Tabla4). Gardasil9 también redujo la incidencia de anomalías en el test de Papanicolaou, procedimientos genitales y cervicales externos (es decir, biopsias), y los procedimientos de terapia cervical definitiva (Tabla4) relacionados con los tipos VPH31, 33, 45, 52 y 58.

Tabla4: Análisis de la eficacia de Gardasil9 frente a los tipos de VPH31, 33, 45, 52 y 58 en la Población PPE‡ en mujeres de 16 a 26años

‡La población PPE incluye a individuos que recibieron las 3vacunaciones en 1año desde el reclutamiento, no tuvieron ninguna desviación mayor del protocolo y fueron naïve (PCR negativos y seronegativos) al/los tipo(s) de VPH relevante(s) (tipos31, 33, 45, 52 y 58) antes de la dosis1 y permanecieron PCR negativos para el/los tipos de VPH relevante(s) 1mes después de la dosis3 (Mes7).

N= Número de individuos aleatorizados al grupo de vacunación respectivo, que recibieron al menos una inyección.

n= Número de individuos que contribuyeron al análisis.

§Infección persistente detectada en muestras de dos o más visitas consecutivas con 6meses de diferencia (±1mes de ventana entre las visitas).

¶Infección persistente detectada en muestras de tres o más visitas consecutivas con 6meses de diferencia (±1mes de ventana entre las visitas). #Test de Papanicolaou.

IC=Intervalo de Confianza.

ASC-US=Células escamosas atípicas de significado incierto.

AR=Alto Riesgo.

*Número de individuos con al menos una visita de control después del Mes7.

**Individuos observados durante un máximo de 67meses después de la dosis3 (mediana de 43meses después de la dosis3).

αNo se diagnosticaron casos de cáncer de cuello uterino, VIN2/3, cáncer vulvar y vaginal en la población PPE

†Procedimiento de escisión electroquirúrgica (LEEP) o conización.

Evaluación adicional de la eficacia de Gardasil9 frente a los tipos de VPH de la vacuna

Dado que la eficacia de Gardasil9 no pudo evaluarse frente a placebo, se realizaron los siguientes análisis exploratorios.

Evaluación de la eficacia de Gardasil9 frente a enfermedades cervicales de alto grado relacionadas con los tipos de VPH de la vacuna en la PPE

La eficacia de Gardasil9 frente a lesiones CIN2 y peores relacionadas con los tipos de VPH de la vacuna comparada con la vacuna VPHq fue de 94,4% (IC del 95% 78,8, 99,0) con 2/5.952 frente a 36/5.947casos. La eficacia de Gardasil9 frente a CIN3 relacionada con los tipos de VPH de la vacuna comparado con la vacuna VPHq fue del 100% (IC 95% 46,3, 100,0) con 0/5.952 frente 8/ 5.947casos.

Impacto de Gardasil9 frente a la biopsia cervical y terapia definitiva relacionada con los tipos de VPH de la vacuna en la PPE

La eficacia de Gardasil9 frente a la biopsia cervical relacionada con los tipos de VPH de la vacuna comparada con la vacuna VPHq fue del 95,9% (IC 95% 92,7, 97,9) con 11/6.016 frente a 262/6.018casos. La eficacia de Gardasil9 frente a la terapia definitiva cervical (incluido el Procedimiento de Escisión por Asa Diatérmica [LEEP] o conización) relacionadas con los tipos de VPH de la vacuna comparados con la vacuna VPHq fue del 90,7% (IC 95% 76.3, 97.0) con 4/6.016 frente a 43/6.018casos.

Estudios de efectividad a largo plazo

A un subgrupo de individuos de 10 a 14 años se les está realizando un seguimiento después de la vacunación con Gardasil9, para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y efectividad contra enfermedades clínicas relacionadas con los tipos de VPH de la vacuna.

En las extensiones a largo plazo de los estudios clínicos Protocolos001 y 002, se observó la efectividad en la población PPE. La población PPE incluye a individuos que:

• recibieron las 3 dosis de la vacuna dentro del primer año desde el reclutamiento sin desviaciones importantes del protocolo del estudio,
• fueron seronegativos a el/los tipo(s) del VPH relevante(s) de la vacuna antes de la dosis 1 y en mujeres de 16 a 26 años, PCR negativo a el/los tipo(s) del VPH relevante(s) antes de la dosis 1 durante un mes después de la dosis 3 (Mes 7).

En el estudio de registro, Protocolo001, no se observaron casos de CIN de alto grado relacionados con los tipos de VPH de la vacuna durante 13,6años después de la dosis3 (mediana de seguimiento de 10,4años) en mujeres (n=1.628) con edades comprendidas entre 16 y 26años en el momento de la vacunación con Gardasil9.

En el estudio de extensión, Protocolo002, no se observaron casos de neoplasia intraepitelial de alto grado o verrugas genitales durante 11,0años después de la dosis3 (mediana de seguimiento de 10,0años) en niñas (n=872) y durante 10,6años despúes de la dosis3 (mediana de seguimiento de 9,9años) en niños (n=262) que tenían entre 9 y 15años en el momento de la vacunación con Gardasil9. Las tasas de incidencia de infecciones persistentes de 6meses en niñas y niños relacionadas con los tipos del VPH de la vacuna observadas durante el estudio fueron 52,4 y 54,6 por cada 10.000años‑persona, respectivamente, y estaban dentro de los rangos de las tasas de incidencia esperadas en cohortes vacunadas de edad similar (basado en los resultados de estudios de eficacia anteriores de Gardasil9 y la vacuna VPHq).

Inmunogenicidad

No se ha determinado el título mínimo anti-VPH que confiere eficacia protectora. Se emplearon inmunoensayos con estándares de tipo específico para evaluar la inmunogenicidad a cada tipo de VPH de la vacuna. Estos ensayos midieron los anticuerpos frente a epítopos neutralizantes para cada tipo de VPH. Las escalas para estos ensayos son únicos para cada tipo de VPH; por lo tanto, las comparaciones entre tipos y con otros ensayos no son apropiadas. Respuesta inmune a Gardasil9 en el Mes7

La inmunogenicidad se mide por (1) el porcentaje de individuos que fueron seropositivos para anticuerpos frente a los tipos de VPH incluidos en la vacuna, y (2) la GMT. Gardasil9 indujo una respuesta robusta anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, anti-VPH 31, anti-VPH 33, anti-VPH 45, anti-VPH 52 y anti-VPH 58 medida en el mes7, en los Protocolos001, 002, 004, 005, 007 y Protocolo009/GDS01C. En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos, 99,2% al 100% de los individuos que recibieron Gardasil9 fueron seropositivos para los anticuerpos frente a los 9tipos de la vacuna en el mes7. Las GMTs fueron mayores en niñas y niños que en mujeres de 16 a 26años, y mayores en niños que en niñas y mujeres. Como era de esperar para mujeres de 27 a 45años (Protocolo004), los valores de las GMTs observadas fueron inferiores a las observadas en mujeres de 16 a 26años.

En la base de datos combinada de los estudios de inmunogenicidad para Gardasil9, las respuestas anti-VPH en el Mes7 entre niñas/niños de 9 a 15años fueron comparables a las respuestas anti-VPH en mujeres de 16 a 26años. En base a esta inmunogenicidad puente, se infiere la eficacia de Gardasil9 en niñas y niños de entre 9 y 15años. En el Protocolo003, las GMTs de anticuerpos anti-VPH en el Mes7 entre niños y hombres heterosexuales de 16 a 26años fueron comparables a las GMTs de anticuerpos anti-VPH entre las niñas y mujeres de 16 a 26años para los tipos de VPH de la vacuna. También se observó alta inmunogenicidad entre hombres que tienen sexo con hombres de 16 a 26años, aunque menor que en hombres heterosexuales, similar a la vacuna VPHq. En el Protocolo020/GDS07C, las GMTs de anticuerpos anti-VPH en el Mes7 entre niños y hombres heterosexuales de 16 a 26años fueron comparables a las GMTs de anticuerpos anti-VPH entre niños y hombres heterosexuales de 16 a 26años a los que se administró la vacuna VPHq para VPH 6, 11, 16 y 18. Estos resultados apoyan la eficacia de Gardasil9 en la población masculina.

En el Protocolo004, las GMTs de anticuerpos anti-VPH en el mes7 entre mujeres de 27 a 45años no fueron inferiores a las GMTs de anticuerpos anti-VPH entre niñas y mujeres de 16 a 26años para VPH 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 con índices GMTs entre 0,66 y 0,73. En un análisis retrospectivo para VPH 6 y 11, los índices de GMTs fueron 0,81 y 0,76 respectivamente. Estos resultados apoyan la eficacia de Gardasil9 en mujeres de 27 a 45años.

Persistencia de la respuesta inmune a Gardasil9

En las extensiones a largo plazo de los ensayos clínicos de los Protocolos001 y 002, se observó la persistencia de la respuesta de anticuerpos:

• durante al menos 5años en mujeres de 16 a 26años en el momento de la vacunación con Gardasil9, dependiendo del tipo de VPH, del 78 a 100% de individuos fueron seropositivos; sin embargo, la eficacia se mantuvo en todos los individuos, independientemente del estatus de seropositividad para cualquier tipo de VPH incluido en la vacuna hasta el final del estudio (hasta 67meses después de la dosis3, mediana de duración del seguimiento de 43meses después de la dosis3),
• durante al menos 10años en niñas y niños de 9 a 15años en el momento de la vacunación conGardasil9, dependiendo del tipo de VPH, del 81 a 98% de individuos fueron seropositivos.

Evidencia de respuesta anamnésica (memoria inmune)

Se observó la evidencia de una respuesta anamnésica en mujeres vacunadas que eran seropositivas a tipos de VPH relevantes antes de la vacunación. Además, las mujeres (n=150) que recibieron 3dosis de Gardasil9 en el Protocolo001 y una dosis de provocación 5años después, exhibieron una respuesta anamnésica rápida y fuerte que excedió las GMTs del VPH observadas 1mes después de la dosis3.

Administración de Gardasil9 en individuos previamente vacunados con la vacuna VPHq

El Protocolo006 evaluó la inmunogenicidad de Gardasil9 en 921niñas y mujeres (de 12 a 26años) que previamente habían sido vacunadas con vacuna VPHq. Para los individuos que recibieron Gardasil9 después de recibir 3dosis de la vacuna VPHq, hubo un intervalo de al menos 12meses entre la finalización de la vacunación con la vacuna VPHq y el inicio de la vacunación con Gardasil9 con un régimen de 3dosis (el intervalo de tiempo oscilo aproximadamente de 12 a 36meses). La seropositividad a los tipos de VPH de la vacuna en la población por protocolo varió desde 98,3 hasta 100% en el Mes7 en los individuos que recibieron Gardasil9. Las GMTs para los tipos de VPH6, 11, 16, 18 eran más altas que en la población que no habían recibido previamente vacuna VPHq en otros estudios, mientras que las GMTs de los tipos de VPH31, 33, 45, 52 y 58 eran más bajas. No se conoce la importancia clínica de esta observación.

Inmunogenicidad en individuos infectados por el VIH

No se han realizado ensayos clínicos con Gardasil9 en individuos infectados por el VIH.

Se ha llevado a cabo un estudio que documenta la seguridad e inmunogenicidad de VPHq en 126individuos infectados por el VIH de edades comprendidas entre 7 y 12años con CD4%basal ≥15 y con al menos 3meses de tratamiento con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) para los individuos con un CD4% <25 (96 de los cuales recibieron la vacuna VPHq). Se produjo seroconversión a los cuatro antígenos en más del 96% de los individuos. Las GMTs fueron algo más bajas que las notificadas en individuos no infectados por el VIH de la misma edad en otros ensayos. Se desconoce la relevancia clínica de esta respuesta más baja. El perfil de seguridad fue similar al de los individuos no infectados por el VIH en otros ensayos. El porcentaje de CD4 o el ARN del VIH en plasma no se vieron afectados por la vacunación.

Respuestas inmunes a Gardasil9 siguiendo una pauta de 2dosis en individuos de 9 a 14años de edad

El Protocolo010 midió las respuestas de anticuerpos frente a los 9tipos de VPH después de la vacunación con Gardasil9 en las siguientes cohortes: niños y niñas de 9 a 14años que recibieron 2dosis con un intervalo de 6meses o 12meses (+/-1mes); niñas de 9 a 14años que recibieron 3dosis (a los 0, 2, 6meses); y mujeres de 16 a 26años que recibieron 3dosis (a los 0, 2, 6meses).

Un mes después de la última dosis del régimen asignado, entre el 97,9% y el 100% de los individuos en todos los grupos seroconvirtieron frente a los 9tipos de VPH de la vacuna. Las GMTs fueron mayores en niños y niñas que recibieron 2dosis de Gardasil9 (ya sea a los 0, 6 o 12meses) que en niñas y mujeres de 16 a 26años que recibieron 3dosis de Gardasil9 (a los 0, 2, 6meses) para cada uno de los 9tipos de VPH de la vacuna. De acuerdo a esta inmunogenicidad puente, se infiere la eficacia del régimen de 2dosis de Gardasil9 en niñas y niños de 9 a 14años.

En el mismo estudio, en niñas y niños de 9 a 14años, las GMTs un mes después de la última dosis de la vacuna fueron numéricamente más bajas para algunos tipos de vacunas tras una pauta de 2dosis que tras una pauta de 3dosis (es decir, los tipos de VPH18, 31, 45 y 52 después de 0, 6meses y el tipo de VPH 45 después de 0, 12meses). Se desconoce la relevancia clínica de estas conclusiones.

En niñas y niños que recibieron 2dosis en intervalos de 6 o 12meses (+/- 1mes), se demostró la persistencia de la respuesta de anticuerpos hasta el mes36; según el tipo de VPH, del 81% al 99% de niñas y niños que recibieron 2dosis en el intervalo de 6meses y del 88% al 100% de niñas y niños que recibieron 2dosis en el intervalo de 12meses fueron seropositivos. En el mes36, las GMTs en niñas y niños de 9 a 14años que recibieron 2dosis en un intervalo de 6meses (+/-1mes) no fueron inferiores a las GMTs en mujeres de 16 a 26años que recibieron 3dosis de Gardasil9.

En un ensayo clínico, se ha demostrado la persistencia de la respuesta de anticuerpos durante al menos 10años en niñas de 9 a 13años que recibieron 2dosis de vacuna VPHq.

No se ha establecido la duración de la protección de la pauta de 2dosis de Gardasil9.

Embarazo

No se han realizado estudios específicos de Gardasil9 en mujeres embarazadas. La vacuna VPHq se utilizó como un control activo durante el programa de desarrollo clínico de Gardasil9. Durante el programa de desarrollo clínico de Gardasil9; 2.586mujeres (1.347 en el grupo de Gardasil9 frente 1.239 en el grupo de la vacuna VPHq) informaron de al menos un embarazo. Los tipos de anomalías o la proporción de embarazos con un resultado adverso entre las mujeres que recibieron Gardasil9 y las que recibieron VPHq fueron similares y comparables con la población general (ver sección4.6).

Prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente de inicio juvenil (JoRRP, por sus siglas en inglés) mediante la vacunación de niñas y mujeres en edad fértil

La JoRRP está causada por la infección de las vías respiratorias superiores, principalmente por los tipos de VPH6 y 11, que se adquiere por vía vertical (de madre a hijo) durante el parto. Estudios observacionales realizados en EE.UU. y en Australia han demostrado que la incorporación de la vacuna VPHq desde 2006 ha provocado un descenso a nivel de población en la incidencia de JoRRP.

No procede.

Cloruro sódico

Histidina

Polisorbato80 (E433)

Bórax (E285)

Agua para preparaciones inyectables

Para información sobre el adyuvante, ver sección2.

En ausencia de estudios de compatibilidad, esta vacuna no debe mezclarse con otros medicamentos.

3años.

Gardasil9 suspensión inyectable:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Gardasil9 se debe administrar lo antes posible una vez que está fuera de la nevera. Los datos de estabilidad indican que los componentes de la vacuna son estables durante 96horas cuando se almacena a temperaturas de 8°C a 40°C o durante 72horas cuando se almacena a temperaturas de 0°C a 2°C. Al final de este período Gardasil9 se debe utilizar o desechar. Estos datos tienen como objeto orientar a los profesionales sanitarios solo en caso de desviación temporal de la temperatura.

Gardasil9 suspensión inyectable en jeringa precargada:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Gardasil9 se debe administrar lo antes posible una vez que está fuera de la nevera. Los datos de estabilidad indican que los componentes de la vacuna son estables durante 96horas cuando se almacena a temperaturas de 8°C a 40°C o durante 72horas cuando se almacena a temperaturas de 0°C a 2°C. Al final de este período Gardasil9 se debe utilizar o desechar. Estos datos tienen como objeto orientar a los profesionales sanitarios solo en caso de desviación temporal de la temperatura.

Gardasil9 suspensión inyectable:

0,5ml de suspensión en un vial (vidrio) con tapón (elastómero de halobutilo) y cápsula de plástico “flip off” (precinto ondulado de aluminio) en envases de 1.

Gardasil9 suspensión inyectable en jeringa precargada:

0,5ml de suspensión en jeringa precargada (vidrio) con tapón del émbolo (elastómero de bromobutilo revestido de FluroTec siliconizado) y tapón en el extremo (mezcla de isopreno-bromobutilo sintético) en envases de 1 o 10 con agujas o en un envase de 10 sin agujas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Gardasil9 suspensión inyectable:

• Antes de la agitación, Gardasil9puede aparecer comoun líquido transparente conun precipitado blanco.

• Agitar bien antes de usarpara hacer una suspensión.Despuésde agitar vigorosamente,es unlíquido blanco y turbio.

• Examinelasuspensiónvisualmente para descartar la existencia de partículas y decoloración antes de su administración. Desechar la vacuna si presenta partículas y/o si aparece decoloración.

• Extraer la dosis de 0,5ml de vacuna del vial de dosis única utilizando una aguja y jeringa estériles.

• Inyectarinmediatamente utilizando la vía intramuscular(IM), preferiblemente enla región deltoidea delaparte superior del brazooenla zona anterolateral superiordel muslo.

• La vacuna debe administrarse tal como se suministra. Se debe utilizar la dosis completa de vacuna recomendada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Gardasil9 suspensión inyectable en jeringa precargada:

• Antes de la agitación, Gardasil9puede aparecer comoun líquido transparente conun precipitado blanco.

• Agitar bien antes de usarpara hacer una suspensión.Despuésde agitar vigorosamente,es unlíquido blanco y turbio.

• Examinelasuspensiónvisualmente para descartar la existencia de partículas y decoloración antes de su administración. Desechar la vacuna si presenta partículas y/o si aparece decoloración.

• Elija la aguja más apropiada para asegurar una administración intramuscular (IM) en función del tamaño y el peso del individuo.

• En envases con agujas, se suministran 2agujas de diferente longitud por jeringa.

• Fije la aguja girando en el sentido de las agujas del reloj hasta que la aguja encaje de forma segura en la jeringa. Administre la dosis completa conforme al protocolo estándar.

• Inyectarinmediatamente utilizando la vía intramuscular(IM), preferiblemente enla región deltoidea delaparte superior del brazooenla zona anterolateral superiordel muslo.

• La vacuna se debe administrar tal como se suministra. Se debe utilizar la dosis completa de vacuna recomendada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.