VERQUVO 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros vasodilatadores usados en enfermedades cardiacas, código ATC: C01DX22

Mecanismo de acción

Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). La insuficiencia cardiaca se asocia a una alteración de la síntesis de óxido nítrico (NO) y a una disminución de la actividad de su receptor, la GCs. La deficiencia de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) derivado de la GCs contribuye a la disfunción miocárdica y vascular. Vericiguat restablece la deficiencia relativa en la vía de señalización NO-GCs-GMPc mediante la estimulación directa de la GCs, de forma independiente y sinérgica con el NO, para aumentar los niveles de GMPc intracelular, lo cual puede mejorar la función tanto miocárdica como vascular.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos farmacodinámicos de vericiguat son compatibles con el mecanismo de acción de un estimulador de la GCs, que da lugar a la relajación del músculo liso y la vasodilatación.

En un estudio de búsqueda de dosis controlado con placebo de 12semanas (SOCRATES-REDUCED) en pacientes con insuficiencia cardiaca, vericiguat demostró una reducción dependiente de la dosis de NT‑proBNP, un biomarcador en la insuficiencia cardiaca, en comparación con el placebo cuando se añadió al tratamiento habitual. En el estudio VICTORIA, la reducción estimada del nivel de NT-proBNP entre el momento inicial y la semana32 fue mayor en los pacientes que recibieron vericiguat que en los que recibieron placebo (ver Eficacia clínica y seguridad).

Electrofisiología cardiaca

En un estudio específico del intervaloQT en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la administración de 10mg de vericiguat en estado estacionario no prolongó el intervaloQT de manera clínicamente significativa, es decir, la prolongación media máxima del intervaloQTcF no fue superior a 6ms (límite superior del intervalo de confianza del 90% <10ms).

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de vericiguat se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y basado en acontecimientos (VICTORIA) para comparar vericiguat y placebo en 5 050pacientes adultos con insuficiencia cardiaca crónica sintomática (claseII‑IV de la NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45% después de un acontecimiento de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (IC). Un acontecimiento de empeoramiento de la IC crónica se definió como una hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 6meses anteriores a la aleatorización o el uso de diuréticosIV de forma ambulatoria para la insuficiencia cardiaca en los 3meses anteriores a la aleatorización.

Los pacientes recibieron tratamiento hasta la dosis de mantenimiento objetivo de vericiguat de 10mg una vez al día o el correspondiente placebo en combinación con otros tratamientos para la IC. El tratamiento se inició con 2,5mg de vericiguat una vez al día y se aumentó a intervalos de aproximadamente 2semanas hasta 5mg una vez al día y posteriormente hasta 10mg una vez al día, si se toleraba. Después de aproximadamente 1año, el 89% de los pacientes tratados con vericiguat y el 91% de los pacientes tratados con placebo recibieron la dosis objetivo de 10mg además de otros tratamientos para la IC.

La variable principal fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de la combinación de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. La mediana del seguimiento de la variable principal fue de 11meses. Los pacientes del grupo del vericiguat recibieron tratamiento durante una media de 1año y hasta un máximo de 2,6años.

La media de edad de la población estudiada fue de 67años, un total de 1 596(63%)pacientes tratados con vericiguat tenían 65años o más y 783(31%)pacientes tratados con vericiguat tenían 75años o más. En el momento de la aleatorización, el 58,9% de los pacientes tenía IC en claseII de la NYHA, el 39,7% tenía IC en claseIII de la NYHA y el 1,3% tenía IC en claseIV de la NYHA. La FEVI media era del 28,9%, aproximadamente la mitad de los pacientes tenía una FEVI<30% y el 14,3% de los pacientes tenía una FEVI de entre el 40% y el 45%. Los antecedentes médicos aparte de la IC comunicados con mayor frecuencia fueron hipertensión (79%), enfermedad arterial coronaria (58%), hiperlipidemia (57%), diabetes mellitus (47%), fibrilación auricular (45%) e infarto de miocardio (42%). En el momento de la aleatorización, la TFGe media era de 62ml/min/1,73m2 (>30ml/min/1,73m2 en el 88% de los pacientes y ≤30ml/min/1,73m2 en el 10% de los pacientes). El 67% de los pacientes del estudio VICTORIA fue reclutado en los 3meses siguientes a una hospitalización por IC, el 17% fue reclutado en los 3‑6meses siguientes a una hospitalización por IC y el 16% fue reclutado en los 3meses siguientes a un tratamiento ambulatorio con diuréticosIV. La mediana del nivel de NT‑proBNP era de 2 816pg/ml en el momento de la aleatorización.

En el momento inicial, más del 99% de los pacientes estaba recibiendo otros tratamientos para la IC tales como betabloqueantes (93%), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensinaII (ARA II) (73%), antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) (70%), una combinación de un inhibidor de la neprilisina y de los receptores de la angiotensina (INRA) (15%), ivabradina (6%), desfibriladores automáticos implantables (28%) y marcapasos biventriculares (15%). El 91% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con dos o más medicamentos para la IC (betabloqueante, cualquier inhibidor del sistema renina-angiotensina [SRA] o ARM) y el 60% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con los tres. El 3% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo2 (SGLT2).

Vericiguat fue superior al placebo en la reducción del riesgo de muerte CV o de hospitalización por IC de acuerdo con un análisis del tiempo hasta el acontecimiento. Durante el estudio, la reducción del riesgo absoluto (RRA) anualizada fue del 4,2% con vericiguat en comparación con el placebo. Por consiguiente, se necesitaría tratar a 24pacientes durante un promedio de 1año para prevenir 1acontecimiento de la variable principal. El efecto del tratamiento reflejaba una reducción del riesgo de muerte CV, hospitalización porIC, mortalidad por todas las causas u hospitalización porIC y número total de hospitalizaciones porIC (ver tabla2 y figura1).

Tabla2: Efecto del tratamiento para la variable principal combinada, sus componentes y las variables secundarias

1. Total de pacientes con un acontecimiento por 100pacientes-años en riesgo.
2. Cociente de riesgos (vericiguat sobre placebo) e intervalo de confianza a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox.
3. A partir de la prueba del orden logarítmico. El valor depes aplicable únicamente al cociente de riesgos (hazard ratio (HR)) y no a la RRA anualizada.
4. Reducción del riesgo absoluto anualizada, calculada como diferencia (placebo-vericiguat) en porcentaje anual.
5. Para los pacientes con más de un acontecimiento, solo se contabiliza el primer acontecimiento que contribuye a la variable compuesta.
6. Cociente de riesgos (vericiguat sobre placebo) e intervalo de confianza a partir de un modelo de Andersen-Gill.

N=número de pacientes de la población por intención de tratar (IT); n=número de pacientes con un acontecimiento.

Figura1: Curva de Kaplan-Meier para la variable principal compuesta: tiempo hasta la primera aparición de muerte CV u hospitalización porIC

Número de sujetos en riesgo

Se examinó la influencia de una amplia variedad de características demográficas, características iniciales de la enfermedad y medicamentos concomitantes iniciales en las variables. Los resultados de la variable principal compuesta fueron por lo general consistentes entre los subgrupos. Los resultados de análisis preespecificados de subgrupos seleccionados se muestran en la figura2.

Figura2: Variable principal compuesta (tiempo hasta la primera aparición de muerte CV u hospitalización porIC), subgrupos seleccionados de los análisis preespecificados

Los pacientes con niveles de NT‑proBNP muy elevados pueden no estar completamente estabilizados y requerir una mayor optimización del estado del volumen y del tratamiento diurético (ver las secciones4.1 y 4.2).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Verquvo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la insuficiencia ventricular izquierda (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Introducción general

Vericiguat presenta una farmacocinética independiente del tiempo con una variabilidad entre baja y moderada cuando se administra con alimentos. La farmacocinética es proporcional a la dosis en voluntarios sanos y ligeramente subproporcional a la dosis en pacientes con insuficiencia cardiaca. Vericiguat se acumula en el plasma hasta un 155-171% y alcanza el estado estacionario farmacocinético después de aproximadamente 6 días. En la tabla 3 se resumen los valores medios de los parámetros farmacocinéticos poblacionales en estado estacionario de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca. Se estima que la exposición en estado estacionario es aproximadamente un 20% mayor en los pacientes con insuficiencia cardiaca en comparación con los voluntarios sanos.

Tabla 3: Media geométrica (CV%) de los parámetros farmacocinéticos (FC) plasmáticos en estado estacionario basados en un modelo farmacocinético poblacional para 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca (N = 2 321)

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de vericiguat es alta (93%) cuando se toma con alimentos. La

biodisponibilidad (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de vericiguat administrado por vía oral en forma de comprimido triturado en agua son similares a las de un comprimido entero (ver sección 4.2).

Efecto de los alimentos

La administración de vericiguat con una comida rica en grasas y de alto contenido calórico aumenta el tmax de aproximadamente 1 hora (en ayunas) a aproximadamente 4 horas (con alimentos), reduce la variabilidad FC y aumenta la exposición a vericiguat en un 19% (AUC) y un 9% (Cmax) para el comprimido de 5 mg y en un 44% (AUC) y un 41% (Cmax) para el comprimido de 10 mg en comparación con la situación en ayunas. Se obtuvieron resultados similares cuando se administró vericiguat con una comida con un bajo contenido de grasas y un alto contenido de hidratos de carbono. Por consiguiente, Verquvo se debe tomar con alimentos (ver sección 4.2).

Distribución

El valor medio del volumen de distribución en estado estacionario de vericiguat en sujetos sanos es de aproximadamente 44 l. La unión a proteínas plasmáticas de vericiguat es de aproximadamente el 98%, siendo la albúmina sérica el principal componente de unión. La unión a proteínas plasmáticas de vericiguat no se ve alterada por la insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación

La glucuronidación es la vía de biotransformación principal de vericiguat para formar un N‑glucurónido, que es farmacológicamente inactivo y el principal componente relacionado con el fármaco en el plasma, y que representa el 72% del AUC total relacionada con el fármaco, mientras que el vericiguat original representa el 28% del AUC total relacionada con el fármaco. La N‑glucuronidación está catalizada principalmente por la UGT1A9, así como por la UGT1A1. El metabolismo mediado por el CYP es una vía de aclaramiento menor (<5%).

No se ha investigado el efecto potencial del polimorfismo genético relacionado con la UGT, dada la baja a moderada variabilidad interindividual de vericiguat (ver la tabla 3). La titulación de vericiguat mitiga el impacto clínico de los posibles cambios en la exposición (ver sección 4.2).

Eliminación

Vericiguat es un fármaco con un aclaramiento bajo (1,6l/h en sujetos sanos). La semivida es de unas 20horas en sujetos sanos y de 30horas en pacientes con insuficiencia cardiaca. Tras la administración oral de [14C]‑vericiguat a sujetos sanos, aproximadamente el 53% de la dosis se excretó en la orina (principalmente en forma de N‑glucurónido), y el 45% de la dosis se excretó en las heces (principalmente en forma de vericiguat, probablemente debido a la excreción del N‑glucurónido en la bilis seguida de su hidrólisis de nuevo a vericiguat por la microflora intestinal).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia cardiaca con insuficiencia renal leve, moderada y grave que no requerían diálisis, la exposición (AUC) media de vericiguat aumentó en un 5%, 13% y 20%, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal. Estas diferencias en la exposición no se consideran clínicamente significativas. No se ha estudiado la farmacocinética de vericiguat en pacientes con una TFGe<15ml/min/1,73m2 al inicio del tratamiento o en tratamiento con diálisis (ver las secciones4.2 y 4.4).

En un estudio de farmacología clínica específico, los participantes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, por lo demás sanos, mostraron una exposición media al vericiguat un 8%, un 73% y un 143% mayor, respectivamente (AUC libre normalizada por el peso corporal) después de una dosis única en comparación con los controles sanos.

La evidente discrepancia del efecto de la insuficiencia renal en la exposición al vericiguat entre el estudio de farmacología clínica específico y el análisis en pacientes con insuficiencia cardiaca podría atribuirse a diferencias en el diseño y el tamaño del estudio.

Insuficiencia hepática

No se observó un aumento importante de la exposición (AUC libre) en los sujetos con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), con una exposición media a vericiguat un 21% mayor en comparación con los sujetos sanos con una función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), la exposición media a vericiguat fue aproximadamente un 47% mayor en comparación con los sujetos sanos con una función hepática normal. No se ha estudiado la farmacocinética de vericiguat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Efectos de la edad, el peso corporal, el sexo, la etnia, la raza y el nivel inicial de NT‑proBNP

Según un análisis farmacocinético poblacional integrado de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca, la edad (23‑98años), el peso corporal, el sexo, la etnia, la raza y el nivel inicial de NT‑proBNP no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vericiguat (ver sección5.1).

Población pediátrica

Aún no se han realizado estudios con vericiguat en pacientes pediátricos.

Evaluacióninvitrode las interacciones medicamentosas

Vericiguat es un sustrato de la UGT1A9 y de la UGT1A1 (ver sección4.5). Los estudios invitro indican que ni vericiguat ni su N‑glucurónido son inhibidores de las isoformas principales del sistema CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o de las isoformas de UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 y 2B7), ni inductores de CYP1A2, 2B6 y 3A4 a concentraciones clínicamente significativas.

Vericiguat es un sustrato de los transportadores glucoproteínaP (gp‑P) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no es un sustrato del transportador de cationes orgánicos (OCT1) ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat y su N‑glucurónido no son inhibidores de transportadores de fármacos, como gp‑P, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2K, a concentraciones clínicamente significativas.

En conjunto, estos datos indican que es poco probable que la administración de vericiguat afecte a la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estas enzimas o transportadores.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Hipromelosa 2 910

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Laurilsulfato de sodio

Recubrimiento pelicular

Hipromelosa 2 910

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172) (solo Verquvo 5mg)

Óxido de hierro amarillo (E172) (solo Verquvo 10mg)

No procede.

3años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de PVC/PVDC/lámina de Al en cajas de 14, 28 o 98comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en cajas de 10×1 o 100×1 comprimidos recubiertos con película.

Blísteres de PP/lámina de Al en cajas de 14, 28 o 98comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en cajas de 10×1 o 100×1 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con un cierre de rosca de PP que contienen 100comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.