Pluvicto en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA) con o sin inhibidores de la vía del receptor androgénico (RA) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración positivo al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) que han recibido tratamiento con inhibidores de la vía del RA y quimioterapia con taxanos (ver sección 5.1).

Instrucciones de seguridad importantes

Pluvicto debe ser administrado exclusivamente por personal autorizado para manipular radiofármacos en centros asistenciales autorizados (ver sección 6.6) y después de que el paciente haya sido evaluado por un médico cualificado.

Los radiofármacos, incluido Pluvicto, deben ser utilizados por o bajo el control de profesionales sanitarios que estén cualificados con capacitación específica y experiencia en el uso y manejo seguro de radiofármacos, y cuya experiencia y capacitación hayan sido aprobadas por la agencia gubernamental correspondiente autorizada para otorgar licencias para el uso de radiofármacos.

Identificación del paciente

Los pacientes deben ser identificados para el tratamiento mediante imágenes de PSMA.

Posología

La pauta de tratamiento recomendada de Pluvicto es de 7 400 MBq por vía intravenosa cada 6 semanas (±1 semana) hasta un total de 6 dosis, a menos que haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) debe continuarse durante el tratamiento en pacientes no castrados quirúrgicamente.

Supervisión del tratamiento

Se deben realizar pruebas analíticas antes y durante el tratamiento con Pluvicto. Es posible que sea necesario modificar la dosificación en función de los resultados de la prueba (consultar la Tabla 1).

• Hematología (hemoglobina, recuento leucocitario, recuento absoluto de neutrófilos, recuento de plaquetas)
• Función renal (creatinina sérica, aclaramiento de creatinina calculado [CLcr])
• Función hepática (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, albúmina sérica en sangre, bilirrubina en sangre total)

Modificaciones de dosis por reacciones adversas

Las modificaciones de dosis recomendadas de Pluvicto por las reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 1. El manejo de las reacciones adversas graves o intolerables puede requerir la interrupción temporal de la dosis, la reducción de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento con Pluvicto. Si persiste un retraso en el tratamiento debido a una reacción adversa durante más de 4 semanas, se debe suspender el tratamiento con Pluvicto. La dosis de Pluvicto se puede reducir en un 20% hasta 5 900 MBq una sola vez; no se debe volver a aumentar la dosis. Si un paciente tiene más reacciones adversas que requieran una reducción adicional de la dosis, se debe suspender el tratamiento con Pluvicto.

Tabla 1: Modificaciones de dosis de Pluvicto por reacciones adversas

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada con un nivel basal de CLcr inicial de ≥50 ml/min según Cockcroft‑Gault. No se recomienda el tratamiento con Pluvicto en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave con un nivel basal de CLcr <50 ml/min o enfermedad renal terminal, ya que no se ha estudiado el perfil farmacocinético y la seguridad de Pluvicto en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Pluvicto no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica

El uso de Pluvicto en la población pediátrica para la indicación del tratamiento del cáncer de próstata que expresa PSMA no es apropiado.

Forma de administración

Pluvicto es una solución inyectable y para perfusión, lista para usar y de un solo uso.

Instrucciones de administración

La dosis recomendada de Pluvicto se puede administrar por vía intravenosa como inyección utilizando el método de la jeringa, como infusión utilizando el método de gravedad, o como infusión utilizando el método de la bomba peristáltica).

Cuando se utiliza el método de la bomba peristáltica o de gravedad, Pluvicto debe infundirse directamente desde su envase original.

Se debe utilizar el método de la jeringa o el método de la bomba peristáltica cuando se administra una dosis reducida de Pluvicto después de una modificación de la dosis debido a una reacción adversa. Cuando se utiliza el método de gravedad para una dosis reducida, la dosis de Pluvicto se debe ajustar antes de la administración para evitar la administración de un volumen incorrecto de Pluvicto.

Antes de la administración se debe enjuagar el catéter intravenoso utilizado exclusivamente para la administración de Pluvicto con ≥10 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) para garantizar la permeabilidad y minimizar el riesgo de extravasación. Los casos de extravasación deben ser manejados de acuerdo con las guías de la institución. Se debe recomendar a los pacientes que se mantengan bien hidratados y que orinen con frecuencia antes y después de la administración de Pluvicto (ver sección 4.4).

Para consultar las instrucciones del método de preparación y de los métodos de administración intravenosa, ver sección 12.

Para la preparación del paciente, ver sección 4.4.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Justificación del riesgo/beneficio individual

Para todos los pacientes, la exposición a la radiación debe estar justificada en función del posible beneficio. En todos los casos, la actividad administrada debe ser tan baja como sea razonablemente posible para obtener el efecto terapéutico requerido.

Riesgo por exposición a la radiación

Pluvicto contribuye al total de la radiación acumulada a largo plazo por el paciente. La exposición a la radiación acumulada a largo plazo se asocia con un mayor riesgo de cáncer.

Se debe minimizar la exposición a la radiación de los pacientes, el personal médico y otras personas durante y después del tratamiento con Pluvicto de acuerdo con las buenas prácticas institucionales de seguridad radiológica, los procedimientos de manejo del paciente y las instrucciones para el paciente para el seguimiento de la protección radiológica en el hogar.

Preparación del paciente

Se debe recomendar a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos por vía oral y se les debe instar a orinar con la mayor frecuencia posible para reducir la radiación de la vejiga, especialmente después de dosis radiactivas intensas, p. ej. con la terapia con radioligandos.

Después del procedimiento

Antes de que el paciente sea dado de alta, el médico nuclear o el profesional sanitario debe explicar las precauciones de radioprotección necesarias que el paciente debe seguir para minimizar la exposición a la radiación de otras personas.

Después de cada administración de Pluvicto, se deben tener en cuenta las siguientes recomendaciones generales para los pacientes junto con los procedimientos y normativas nacionales, locales e institucionales.

• Limite el contacto estrecho (menos de 1metro) con otras personas durante 2días o con niños y mujeres embarazadas durante7 días.
• Absténgase de actividad sexual durante 7días.
• Duerma en una habitación separada de los demás durante 3días, de los niños durante 7días o de las mujeres embarazadas durante 15días.

Mielosupresión

En el estudio VISION, la mielosupresión, incluyendo los casos fatales, ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (ver sección 4.8).

Antes y durante el tratamiento con Pluvicto se deben realizar pruebas de laboratorio de hematología, que incluyan hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos y recuento de plaquetas. En función de la gravedad de la mielosupresión se debe suspender el tratamiento con Pluvicto, reducir la dosis o suspender de forma permanente y los pacientes deben ser tratados clínicamente según se considere apropiado (ver sección 4.2).

Toxicidad renal

En el estudio VISION, la toxicidad renal ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (ver sección 4.8).

Antes y después de la administración de Pluvicto, se debe recomendar a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos por vía oral y que orinen con la mayor frecuencia posible, especialmente después de actividades intensas, p. ej para la terapia con radioligandos. Antes y durante el tratamiento con Pluvicto se deben realizar pruebas de laboratorio de la función renal, incluida la creatinina sérica y el CLcr calculado. En función de la gravedad de la toxicidad renal se debe suspender el tratamiento con Pluvicto, reducir la dosis o suspender de forma permanente (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal/hepática

Se requiere una especial consideración de la relación riesgo-beneficio en estos pacientes, ya que es posible que se produzca una mayor exposición a la radiación.

Se espera que la exposición (AUC) de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán aumente con el grado de insuficiencia renal (ver seción 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden tener un mayor riesgo de toxicidad. La función renal y las reacciones adversas deben ser monitorizadas con frecuencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (see sección 4.2). No se recomienda el tratamiento con Pluvicto en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave con CLcr inicial <50 ml/min o enfermedad renal en estadio terminal.

Fertilidad

Las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán pueden tener efectos tóxicos en las gónadas masculinas y la espermatogénesis. La dosis acumulada recomendada de 44 400 MBq de Pluvicto da como resultado una dosis de radiación absorbida por los testículos dentro del rango en el que Pluvicto puede causar infertilidad. Se recomienda la consulta genética si el paciente desea tener hijos después del tratamiento. La criopreservación de esperma puede ser considerada como una opción para pacientes masculinos antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Anticoncepción en hombres

Se recomienda a los pacientes varones que eviten el embarazo y que utilicen preservativo en las relaciones sexuales durante el tratamiento con Pluvicto y durante 14 semanas después de la última dosis (ver sección 4.6).

Advertencias específicas

Contenido en sodio

Este medicamento contiene hasta 3,9 mmol (88,75 mg) de sodio por vial, equivalente al 4,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Para consultar las precauciones sobre el peligro ambiental, ver sección 6.6.

No se han realizado estudios clínicos de interacción farmacológica.

Anticoncepción en hombres

Debido a los posibles efectos sobre la espermatogénesis asociados con las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán, se recomienda a los pacientes varones que eviten embarazos y que utilicen preservativo en las relaciones sexuales durante el tratamiento con Pluvicto y durante 14 semanas después de la última dosis (ver sección 4.4).

Embarazo

Pluvicto no está indicado para uso en mujeres. No se han realizado estudios en animales con lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán para evaluar su efecto sobre la reproducción femenina y el desarrollo embriofetal. Sin embargo, todas las emisiones radiactivas, incluidas las de Pluvicto, pueden causar daños al feto cuando se administran a una mujer embarazada.

Lactancia

Pluvicto no está indicado para uso en mujeres. No hay datos sobre la presencia de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán en la leche materna o sus efectos en lactantes o en la producción de leche.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios para determinar los efectos de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán sobre la fertilidad. Las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán pueden tener efectos tóxicos en las gónadas masculinas y la espermatogénesis. La dosis acumulada recomendada de 44 400 MBq de Pluvicto da como resultado una dosis de radiación absorbida por los testículos dentro del rango en el que Pluvicto puede causar infertilidad. Se recomienda la consulta genética si el paciente desea tener hijos después del tratamiento. La criopreservación de esperma puede ser considerada como una opción para pacientes masculinos antes del tratamiento (ver sección 4.4).

Pluvicto puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia de las reacciones adversas mencionadas se basa en los datos del estudio VISION en el que 529 pacientes recibieron al menos una dosis de 7 400 MBq (la mediana del número de dosis fue cinco).

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen: fatiga (48,0%), sequedad de boca (39,3%), náuseas (35,7%), anemia (31,9%), disminución del apetito (21,4%) y estreñimiento (20,2%). Las reacciones adversas de grado 3 a 4 más comunes incluyen: anemia (12,9%), trombocitopenia (7,9%), linfopenia (7,8%) y fatiga (6,6%).

En el momento del análisis final del estudio VISION, después de una duración de seguimiento media de 14,2 meses (rango: 0,6 a 60,9 meses), el perfil de seguridad general se mantuvo consistente con el previamente notificado.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (Tabla 2) se muestran según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Dentro de cada clasificación de órgano o sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurrieron con mayor incidencia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en comparación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en monoterapia en el estudio VISIONa

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Mielosupresión

En el estudio VISION, la mielosupresión ocurrió con más frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (todos los grados/grado ≥3): anemia (31,9%/12,9%) frente al (13,2%/4,9%); trombocitopenia (17,2%/7,9%) frente al (4,4%/1,0%); leucopenia (12,5%/2,5%) frente al (2,0%/0,5%); linfopenia (14,2%/7,8%) frente al (3,9%/0,5%); neutropenia (8,5%/3,4%) frente al (1,5%/0,5%); pancitopenia (1,5%/1,1%) frente al (0%/0%) incluidos dos acontecimientos mortales de pancitopenia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección; bicitopenia (0,2%/0,2%) frente al (0%/0%); e insuficiencia de la médula ósea (0,2%/0,2%) versus (0%/0%), incluido un acontecimiento fatal de insuficiencia de la médula ósea en un paciente que recibió Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección.

Las reacciones adversas de mielosupresión que llevaron a la suspensión de forma permanente en ≥0,5% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: anemia (2,8%), trombocitopenia (2,8%), leucopenia (1,3%), neutropenia (0,8%) y pancitopenia (0,6%). Las reacciones adversas de mielosupresión que dieron lugar a interrupciones/reducciones de dosis en ≥0,5% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: anemia (5,1%/1,3%), trombocitopenia (3,6%/1,9%), leucopenia (1,5%/0,6%) y neutropenia (0,8%/0,6%).

Toxicidad renal

En el estudio VISION, la toxicidad renal ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (todos los grados/grados 3 a 4): aumento de la creatinina en sangre (5,7%/0,2%) frente al (2,4%/0,5%); lesión renal aguda (3,8%/3,2%) frente al (3,9%/2,4%); insuficiencia renal (0,2%/0%) frente al (0%/0%); y aumento de la urea en sangre (0,2%/0%) frente al (0%/0%).

Las reacciones adversas renales que dieron lugar a la suspensión de forma permanente en ≥0,2% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: aumento de la creatinina en sangre (0,2%). Las reacciones adversas renales que dieron lugar a interrupciones/reducciones de la dosis en ≥0,2% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: aumento de la creatinina en sangre (0,2%/0,4%) y lesión renal aguda (0,2%/0%).

Segundas neoplasias malignas primarias

La exposición a la radiación ionizante está relacionada con la inducción de cánceres y la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede conducir a una incidencia más elevada de cáncer y de mutaciones. En todos los casos es necesario garantizar que los riesgos de la exposición a la radiación son inferiores a los de la propia enfermedad. Pluvicto contribuye al total de la exposición a radiación a largo plazo del paciente, por lo que se asocia con un mayor riesgo de cáncer (ver sección 4.4) y no se puede descartar un riesgo potencial de segundas neoplasias malignas primarias para radiofármacos como Pluvicto. En el momento del análisis primario VISION (fecha de corte 27 de enero de 2021) se notificaron casos de carcinoma de células escamosas (4 pacientes; 0,8%) y carcinoma de células basales, melanoma maligno y carcinoma de células escamosas de la piel (1 paciente cada uno; 0,2% cada uno) en pacientes que recibieron Pluvicto con el tratamiento estándar de elección (BSoC).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En el caso de la administración de una sobredosis de radiación con Pluvicto, la dosis absorbida por el paciente debe reducirse en lo posible aumentando la eliminación del radionucleido del organismo mediante micción frecuente o mediante diuresis forzada y vaciado frecuente de la vejiga. Podría ser de utilidad estimar la dosis efectiva que se ha aplicado.