SIVEXTRO 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - SIVEXTRO 200 MG
Sivextro comprimidos está indicado para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos (ABSSSI, por sus siglas en inglés) en:
adultos
adolescentes y niños que pesen al menos 35kg.
Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antibacterianos.
Posología
Se puede utilizar comprimidos o polvo para concentrado para solución para perfusión de fosfato de tedizolid como terapia inicial. A los pacientes que inician el tratamiento con la formulación parenteral se les puede cambiar a la formulación oral cuando resulte clínicamente indicado.
La dosis recomendada tanto para adultos como para adolescentes y niños que pesen al menos 35kg es 200mg una vez al día durante 6días.
Si se omite una dosis, se debe tomar lo más pronto posible en cualquier momento hasta 8horas antes de la próxima dosis programada. Si faltan menos de 8horas para la próxima dosis, el paciente debe esperar hasta la próxima dosis programada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (≥65años)
No es necesario un ajuste de dosis (ver sección5.2). La experiencia clínica es limitada en pacientes de ≥75años.
Insuficiencia hepática
No es necesario un ajuste de dosis (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de dosis (ver sección5.2).
Población pediátrica
Los comprimidos de 200mg de fosfato de tedizolid se utilizan para adolescentes y niños que pesen al menos 35kg. Para adolescentes y niños que pesen menos de 35kg está disponible fosfato de tedizolid polvo para concentrado para solución para perfusión.
Forma de administración
Vía oral. Los comprimidos recubiertos con película pueden administrarse con o sin alimentos. El tiempo hasta la concentración máxima de tedizolid con la administración oral en ayunas es 6horas más rápido que si se administra con una comida elevada en grasas y en calorías (ver sección5.2). Si se necesita un efecto antibiótico rápido, se debe considerar la administración por vía intravenosa.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Pacientes con neutropenia
No se ha investigado la seguridad y eficacia de fosfato de tedizolid en pacientes con neutropenia (recuentos de neutrófilos <1000células/mm3). En un modelo de infección en animales, la actividad antibacteriana de tedizolid se redujo en ausencia de granulocitos. Se desconoce la relevancia clínica de este dato. Deberán considerarse terapias alternativas al tratar a pacientes con neutropenia y ABSSSI (ver sección5.1).
Disfunción mitocondrial
Tedizolid inhibe la síntesis proteica mitocondrial. Como resultado de esta inhibición pueden producirse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica). Se han observado estos acontecimientos con otro miembro de la clase de las oxazolidinonas cuando se administra durante un periodo que excede lo recomendado para fosfato de tedizolid.
Mielosupresión
Se han observado trombocitopenia y disminución en los valores de hemoglobina y neutrófilos durante el tratamiento con fosfato de tedizolid. Se han comunicado anemia, leucopenia y pancitopenia en pacientes tratados con otro miembro de la clase de las oxazolidinonas, y el riesgo de estos efectos pareció estar relacionado con la duración del tratamiento.
La mayoría de los casos de trombocitopenia se produjeron con un tratamiento que duró más que la duración recomendada. Puede haber una asociación con trombocitopenia en pacientes con insuficiencia renal. Se debe vigilar a los pacientes que desarrollen mielosupresión y reevaluar la relación beneficio riesgo. Si el tratamiento se continua, se deben implementar una estrecha vigilancia del hemograma y estrategias de supervisión adecuadas.
Neuropatía periférica y trastornos del nervio óptico
Se ha notificado neuropatía periférica, al igual que neuropatía óptica que a veces progresa a pérdida de la visión, en pacientes tratados con otro miembro de la clase de las oxazolidinonas con duraciones de tratamiento que exceden lo recomendado para fosfato de tedizolid. No se ha comunicado neuropatía (ni óptica ni periférica) en pacientes tratados con fosfato de tedizolid con la duración de tratamiento recomendada de 6días. Se debe aconsejar a todos los pacientes que comuniquen los síntomas de deterioro visual, tales como alteraciones de la agudeza visual, cambios en la percepción de los colores, visión borrosa o defectos del campo visual. En esos casos, se recomienda una rápida evaluación, con derivación a un oftalmólogo en la medida necesaria.
Acidosis láctica
Se ha comunicado acidosis láctica con el uso de otro miembro de la clase de las oxazolidinonas. No se ha comunicado acidosis láctica en pacientes tratados con fosfato de tedizolid con la duración de tratamiento recomendada de 6días.
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe administrar fosfato de tedizolid con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otras oxazolidinonas, ya que puede producirse hipersensibilidad cruzada.
Diarrea asociada aClostridioides difficile
Se ha notificado diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD) para fosfato de tedizolid (ver sección4.8). La severidad de la DACD puede variar de diarrea leve a colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, y puede permitir la hiperproliferación de C.difficile.
Se debe considerar la posibilidad de DACD en todos los pacientes que presenten diarrea severa tras el uso de antibióticos. Es necesaria una revisión cuidadosa de los antecedentes médicos, ya que se ha notificado la ocurrencia de DACD más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.
Si se presume o confirma DACD, se debe suspender la administración de fosfato de tedizolid y, de ser posible, de otros agentes antibacterianos no dirigidos contra C.difficile, y se debe iniciar de inmediato las medidas terapéuticas adecuadas. Se debe considerar medidas apropiadas de soporte, tratamiento antibiótico contra C.difficile y evaluación quirúrgica. En esta situación están contraindicados los medicamentos que inhiben el peristaltismo.
Inhibición de la monoaminooxidasa
Tedizolid es un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) no selectivo y reversible in vitro (ver sección4.5).
Síndrome serotoninérgico
Se han notificado informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración conjunta de oxazolidinonas, incluido fosfato de tedizolid, junto con agentes serotoninérgicos (como antidepresivos y opioides) (ver sección4.5).
Se debe tener precaución al usar tedizolid con estos medicamentos. Los pacientes deben ser observados estrechamente en busca de signos y síntomas de síndrome serotoninérgico como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y descoordinación. Si se presentan signos o síntomas, los médicos deben considerar la suspensión de uno o ambos agentes.
Microorganismos no sensibles
La prescripción de fosfato de tedizolid en ausencia de sospecha sólida o evidencia de infección bacteriana aumenta el riesgo del desarrollo de bacterias farmacorresistentes.
Por lo general tedizolid no es activo contra bacterias gram-negativas.
Limitaciones de los datos clínicos
En ABSSSI, los tipos de infecciones tratadas se limitaron a celulitis/erisipelas o abscesos cutáneos importantes, e infecciones de heridas exclusivamente. No se han estudiado otros tipos de infecciones cutáneas.
Es limitada la experiencia con fosfato de tedizolid en el tratamiento de pacientes con infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos y bacteriemia secundaria, y no hay experiencia en el tratamiento de ABSSSI con sepsis grave o shock séptico.
Los estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con neutropenia (recuentos de neutrófilos <1000células/mm3) ni pacientes gravemente inmunocomprometidos.
Interacciones farmacocinéticas
En un estudio clínico en el que se compara la farmacocinética de una dosis única (10mg) de rosuvastatina (sustrato de proteína de resistencia del cáncer de mama [BCRP]) sola o en combinación con fosfato de tedizolid (una dosis oral de 200mg una vez al día), el AUC y Cmax de rosuvastatina aumentaron aproximadamente un 70% y 55%, respectivamente, cuando se administró de forma conjunta con fosfato de tedizolid. Por tanto, fosfato de tedizolid administrado por vía oral puede dar lugar a una inhibición de la BCRP a nivel intestinal. De ser posible, se debe considerar una interrupción del medicamento sustrato BCRP (tal como imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán) administrado de forma conjunta durante los 6días del tratamiento con fosfato de tedizolid oral.
En un estudio clínico en el que se compara la farmacocinética de una dosis única (2mg) de midazolam (sustrato CYP3A4) sola o en combinación con fosfato de tedizolid (una dosis oral de 200mg una vez al día durante 10días), cuando se administró de forma conjunta con fosfato de tedizolid, el AUC y Cmax de midazolam fueron un 81% y 83% del AUC y Cmax de midazolam, cuando se administró solo, respectivamente. Este efecto no es clínicamente significativo, y no es necesario un ajuste de dosis para la administración de forma conjunta de sustratos CYP3A4 durante el tratamiento con fosfato de tedizolid.
Interacciones farmacodinámicas
Inhibición de la monoaminooxidasa
Tedizolid es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) reversible in vitro; sin embargo, no se prevé ninguna interacción cuando se compara la CI50 para la inhibición de MAO-A y las exposiciones plasmáticas previstas en el ser humano. Se realizaron estudios de interacción farmacológica en voluntarios sanos para determinar los efectos de fosfato de tedizolid 200mg por vía oral en estado estacionario con pseudoefedrina y los efectos vasopresores a la tiramina. No se observaron cambios significativos en la presión arterial o en la frecuencia cardiaca con pseudoefedrina en los voluntarios sanos, ni se observó ningún aumento clínicamente relevante en la sensibilidad a la tiramina.
Posibles interacciones serotoninérgicas
El potencial de interacciones serotoninérgicas no ha sido estudiado en pacientes ni en voluntarios sanos (ver las secciones4.4 y5.2).
Experiencia poscomercialización: se han notificado casos de pacientes que experimentaron síndrome serotoninérgico mientras tomaban tedizolid y agentes serotoninérgicos (antidepresivos, opioides), los cuales se resolvieron al suspender uno o ambos medicamentos.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de fosfato de tedizolid en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones y ratas han mostrado efectos sobre el desarrollo (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fosfato de tedizolid durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si fosfato de tedizolid o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Tedizolid se excreta en la leche de las ratas (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con fosfato de tedizolid tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se ha estudiado el efecto de fosfato de tedizolid sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales con fosfato de tedizolid no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Sivextro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, ya que puede provocar mareo, fatiga o, en forma poco frecuente, somnolencia (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Adultos
Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente en pacientes a los que se les administró fosfato de tedizolid en los estudios clínicos controlados de fase3 combinados (fosfato de tedizolid 200mg una vez al día durante 6días) fueron náuseas (6,9%), cefalea (3,5%), diarrea (3,2%) y vómitos (2,3%), y fueron por lo general de leves a moderados en términos de gravedad.
El perfil de seguridad fue similar al comparar pacientes a los que se les administró solo fosfato de tedizolid por vía intravenosa con pacientes que solo recibieron administración por vía oral, salvo por una tasa más elevada de notificación de trastornos gastrointestinales asociada con la administración oral.
Tabla de reacciones adversas
Se han identificado las siguientes reacciones adversas en dos estudios comparativos pivotales de fase3 en adultos tratados con Sivextro (Tabla1). Las únicas reacciones adversas notificadas en un estudio comparativo de fase3 en pacientes de 12a <18años fueron ALT elevada, AST elevada y pruebas de función hepática anormales. Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000a <1/100); raros (≥1/10000a <1/1000) y muy raros (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1. Reacciones adversas por sistema de clasificación de órganos y frecuencia
notificadas en los ensayos clínicos y/o uso poscomercialización
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones | Poco frecuentes: | Infección micótica vulvovaginal, infección por hongos, candidiasis vulvovaginal, absceso, colitis por Clostridioides difficile, dermatofitosis, candidiasis oral, infección del tracto respiratorio |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Poco frecuentes: | Linfadenopatía |
| Frecuencia no conocida*: | Trombocitopenia* | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Poco frecuentes: | Hipersensibilidad a fármaco |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Poco frecuentes: | Deshidratación, control inadecuado de la diabetes mellitus, hipercalemia |
| Trastornos psiquiátricos | Poco frecuentes: | Insomnio, trastorno del sueño, ansiedad, pesadilla |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes: | Cefalea, mareo |
| Poco frecuentes: | Somnolencia, disgeusia, temblor, parestesia, hipoestesia | |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes: | Visión borrosa, células flotantes en el vítreo |
| Trastornos cardiacos | Poco frecuentes: | Bradicardia |
| Trastornos vasculares | Poco frecuentes: | Rubefacción, bochornos |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Poco frecuentes: | Tos, sequedad nasal, congestión pulmonar |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes: | Náuseas, diarrea, vómitos |
| Poco frecuentes: | Dolor abdominal, estreñimiento, molestia abdominal, boca seca, dispepsia, dolor en la zona superior del abdomen, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hematoquecia, arcadas | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes: | Prurito generalizado |
| Poco frecuentes: | Hiperhidrosis, prurito, erupción, urticaria, alopecia, erupción eritomatosa, erupción generalizada, acné, prurito alérgico, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Poco frecuentes: | Artralgia, espasmos musculares, dolor de espalda, molestias en miembros, dolor de cuello |
| Trastornos renales y urinarios | Poco frecuentes: | Olor de la orina anormal |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Poco frecuentes: | Prurito vulvovaginal |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes: | Fatiga |
| Poco frecuentes: | Escalofríos, irritabilidad, pirexia, edema periférico | |
| Exploraciones complementarias | Poco frecuentes: | Fuerza al apretar la mano disminuida, transaminasa elevada, recuento de leucocitos disminuido |
* Basado en los informes de poscomercialización. Dado que estas reacciones se notifican de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto se categoriza como frecuencia no conocida.
Población pediátrica
En estudios de pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta <18años de edad, el perfil de seguridad de fosfato de tedizolid fue en general similar al perfil observado en adultos.
Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en pacientes pediátricos <18años que recibieron fosfato de tedizolid en los ensayos clínicos ABSSSI fueron náuseas (1,1%), vómitos (1,1%) y flebitis (1,1%).
Se evaluó la seguridad de fosfato de tedizolid en un ensayo clínico de fase3, que incluyó 91pacientes pediátricos (de 12a <18años) con ABSSSI tratados con Sivextro 200mg por vía intravenosa y/u oral durante 6días y 29pacientes tratados con comparadores durante 10días.
También se evaluó la seguridad de fosfato de tedizolid (por vía intravenosa y/u oral) en 2ensayos clínicos que incluyeron tratamientos múltiples en 83niños <12años. Estos incluyeron 44niños de 6 a <12años que recibieron una mediana de 9días de tratamiento (rango 1‑12días), 16niños de 2 a <6años que recibieron una mediana de 9días de tratamiento (rango 2‑14días), 15niños de 28días a <2años que recibieron una mediana de 10días de tratamiento (rango 6‑11días), y 8neonatos <28días (4a término y 4prematuros) que recibieron una mediana de 3días de tratamiento (rango 3días).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En caso de sobredosis, se debe suspender la administración de Sivextro y se administrará tratamiento general de apoyo. La hemodiálisis no produce una eliminación significativa de tedizolid de la circulación sistémica. La mayor dosis única administrada en estudios clínicos fue de 1200mg. Todas las reacciones adversas con este nivel de dosis fueron de carácter leve o moderado en términos de gravedad.
Propiedades farmacológicas - SIVEXTRO 200 MG
Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos, código ATC: J01XX11
Mecanismo de acción
Fosfato de tedizolid es un precursor inactivo (profármaco) fosfato de oxazolidinona. La actividad antibacteriana de tedizolid es mediada por la unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, lo que provoca la inhibición de la síntesis proteica.
Tedizolid es principalmente activo contra bacterias gram-positivas.
Tedizolid es bacteriostático contra enterococos, estafilococos y estreptococos in vitro.
Resistencia
Las mutaciones más frecuentemente observadas en estafilococos y enterococos que dan lugar a resistencia a las oxazolidinonas están en una o más copias de los genes ARNr23S(G2576U y T2500A). Los organismos resistentes a las oxazolidinonas a través de mutaciones en los genes cromosómicos que codifican el gen ARNr23S o proteínas ribosomales (L3 y L4) por lo general presentan resistencia cruzada a tedizolid.
Un segundo mecanismo de resistencia es codificado por un gen de resistencia a cloranfenicol‑florfenicol (cfr) plasmídico y asociado a transposones, que en estafilococos y enterococos confiere resistencia a las oxazolidinonas, los fenicoles, las lincosamidas, las pleuromutilinas, las estreptograminasA y los macrólidos de 16miembros. Debido a un grupo hidroximetilo en la posición C5, tedizolid retiene actividad contra las cepas de Staphylococcus aureus que expresan el gen cfr en ausencia de mutaciones cromosómicas.
El mecanismo de acción es diferente del de los medicamentos antibacterianos que pertenecen a clases de no oxazolidinonas; en consecuencia, es improbable la resistencia cruzada entre tedizolid y otros medicamentos antibacterianos.
Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos y antifúngicos
Los estudios de combinación de fármacos in vitro con tedizolid y anfotericina B, aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, ketoconazol, minociclina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprima/sulfametoxazol y vancomicina indican que no se ha demostrado ni sinergia ni antagonismo.
Valores críticos de las pruebas de sensibilidad
Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el Comité Antibiogramas (EUCAST) para tedizolid y se enumeran aquí: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relación farmacocinética/farmacodinámica
La relación AUC/CIM fue el parámetro farmacodinámico que demostró correlacionarse mejor con la eficacia en modelos de infección por S.aureus en muslo y pulmón en ratones.
En un modelo de infección en muslo en ratones por S.aureus, la actividad antibacteriana de tedizolid se redujo en ausencia de granulocitos. La relación AUC/CIM para alcanzar la bacteriostasis en ratones neutropénicos fue como mínimo 16veces la observada en animales inmunocompetentes (ver sección4.4).
Eficacia clínica contra patógenos específicos
Se ha demostrado la eficacia en estudios clínicos contra los patógenos enumerados debajo de cada indicación que fueron sensibles a tedizolid in vitro.
Infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos
• Staphylococcus aureus
•Streptococcus pyogenes
•Streptococcus agalactiae
• Grupo Streptococcus anginosus (incluidos S.anginosus, S.intermedius y S.constellatus)
Actividad antibacteriana contra otros patógenos relevantes
No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos, si bien los estudios in vitro sugieren que serían sensibles a tedizolid en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:
• Staphylococcus lugdunensis
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Sivextro en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Fosfato de tedizolid por vía oral e intravenosa es un precursor inactivo (profármaco) que es convertido rápidamente por fosfatasas en tedizolid, la fracción microbiológicamente activa. En esta sección solamente se analiza el perfil farmacocinético de tedizolid. Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, y análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes de los estudios de fase3.
Absorción
En estado estacionario, la media (DE) de los valores de Cmax de tedizolid de 2,2(0,6) y 3,0(0,7)µg/ml y los valores de AUC de 25,6(8,5) y 29,2(6,2)µg.h/ml fueron similares con la administración de fosfato de tedizolid por vía oral e intravenosa, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de tedizolid supera el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas de tedizolid se alcanzan en un plazo de aproximadamente 3horas después de la administración oral de fosfato de tedizolid en ayunas.
Las concentraciones máximas (Cmax) de tedizolid se redujeron en aproximadamente 26% y se retrasaron 6horas al administrar fosfato de tedizolid tras una comida elevada en grasas con respecto a la administración en ayunas, en tanto la exposición total (AUC0-∞) no se modifica entre condiciones en ayunas o con alimentos.
Distribución
El promedio de unión de tedizolid a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 70‑90%.
La media del volumen de distribución en estado estacionario de tedizolid en adultos sanos (n=8) tras una única dosis intravenosa de fosfato de tedizolid 200mg varió de 67a 80l.
Biotransformación
Fosfato de tedizolid es convertido por fosfatasas de tejidos y plasma endógeno en la fracción microbiológicamente activa, tedizolid. Aparte de tedizolid, que representa aproximadamente el 95% del AUC de radiocarbono total en plasma, no hay otros metabolitos significativos en circulación. Al ser incubado con microsomas hepáticos humanos combinados, tedizolid resultó estable, lo que sugiere que no es sustrato para las enzimas CYP450 hepáticas. Múltiples enzimas sulfotransferasas (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 y SULT2A1) participan en la biotransformación de tedizolid, para formar un conjugado de sulfato inactivo y no circulante que se encuentra en la excreción.
Eliminación
Tedizolid se elimina en las excreciones, principalmente en forma de conjugado de fosfato no circulante. Tras una administración única por vía oral de fosfato de tedizolid marcado con 14C en ayunas, la mayor parte de la eliminación se produjo por vía hepática, con un 81,5% de la dosis radioactiva recuperada en las heces y un 18% en orina; la mayor parte de la eliminación (>85%) se produjo dentro de las 96horas. Menos del 3% de la dosis administrada de fosfato de tedizolid se excreta como tedizolid activo. La semivida de eliminación de tedizolid es de aproximadamente 12horas, y la eliminación por vía intravenosa es de 6‑7l/h.
Linealidad/No linealidad
Tedizolid demostró una farmacocinética lineal con respecto a dosis y tiempo. Los valores de Cmax y AUC de tedizolid aumentaron en forma aproximadamente proporcional a la dosis dentro del rango de dosis única oral de 200mg a 1200mg y a través del rango de dosis intravenosa de 100mg a 400mg. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 3días, e indican una acumulación modesta del principio activo de aproximadamente 30% tras la administración múltiple una vez al día por vía oral o intravenosa, conforme a lo que indica una semivida de aproximadamente 12horas.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Tras la administración de una dosis única de 200mg de fosfato de tedizolid por vía intravenosa a 8sujetos con insuficiencia renal grave, definida como TFGe<30ml/min, la Cmax básicamente no se modificó y el AUC0-∞ se modificó en menos de un 10% frente a 8sujetos sanos equiparados de control. La hemodiálisis no provoca una eliminación significativa de tedizolid de la circulación sistémica, según lo evaluado en sujetos con nefropatía terminal (TFGe<15ml/min). La TFGe se calculó utilizando la ecuación MDRD4.
Insuficiencia hepática
Tras la administración de una dosis única de 200mg de fosfato de tedizolid por vía oral, la farmacocinética de tedizolid no se altera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n=8) o grave (n=8) (Clase B y C según clasificación Child-Pugh).
Población de edad avanzada (≥65años)
La farmacocinética de tedizolid en voluntarios de edad avanzada sanos (65años en adelante, con un mínimo de 5sujetos de 75años como mínimo; n=14) fue comparable a la de los sujetos de control de menor edad (25a 45años; n=14) tras la administración de una única dosis de fosfato de tedizolid 200mg por vía oral.
Población pediátrica
Se evaluó la farmacocinética de tedizolid en adolescentes (de 12a 17años; n=20) tras la administración de una dosis única de fosfato de tedizolid 200mg por vía oral o intravenosa y en adolescentes (de 12a <18años; n=91) recibiendo fosfato de tedizolid 200mg por vía intravenosa u oral cada 24horas durante 6días. Los valores medios estimados de Cmax y AUC0-24h en estado estacionario para tedizolid en adolescentes fueron 3,37µg/ml y 30,8µg.h/ml, los cuales fueron similares a los de los adultos.
En la Tabla2 se muestran los parámetros farmacocinéticos medios de tedizolid después de tratamientos múltiples de fosfato de tedizolid como perfusión intravenosa y como comprimido por vía oral para pacientes pediátricos <12años de edad. Las exposiciones en estado estacionario para tedizolid (AUC0-24h y Cmax) son mayores en pacientes pediátricos <12años que recibieron la dosis recomendada de fosfato de tedizolid, en comparación con los pacientes adultos que recibieron 200mg de fosfato de tedizolid una vez al día.
Tabla2. Media geométrica (%CV) de estimaciones de parámetros farmacocinéticos poblacionales en estado estacionario para tedizolid, en pacientes pediátricosa menores de 12años de edad y que pesen al menos 35kg
| Pauta posológica | Dosis diaria total | Vía | Estado estacionario AUC 0-24h(µg·h/ml) | Estado estacionario Cmax(µg/ml) |
| 200mg Una vez al día | 200mg | Intravenosa | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Oral (comprimido) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) |
AUC,área bajo la curva de concentración‑tiempo; Cmax,concentración máxima; %CV,coeficiente de variación.
a N=16
Sexo
El impacto del sexo sobre la farmacocinética de fosfato de tedizolid se evaluó en hombres y mujeres sanos en estudios clínicos y en un análisis farmacocinético poblacional. La farmacocinética de tedizolid fue similar en hombres y mujeres.
Estudios de interacción farmacológica
Efectos de otros medicamentos en Sivextro
Se ha demostrado que las interacciones farmacológicas entre tedizolid y los inhibidores o inductores de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) son imprevisibles en estudios in vitro.
Se identificaron múltiples isoformas (SULT1A1, SULT1A2 y SULT2A1) de sulfotransferasas (SULT) in vitro capaces de conjugar a tedizolid, lo que sugiere que ninguna isoenzima individual es crucial para la eliminación de tedizolid.
Efecto de Sivextro en otros medicamentos
Enzimas metabolizadoras de fármacos
Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que fosfato de tedizolid y tedizolid no inhiben en forma significativa la metabolización mediada por ninguna de las siguientes isoenzimas CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4). Tedizolid no alteró la actividad de las isoenzimas CYP seleccionadas, pero se observó inducción del ARNm de CYP3A4 en hepatocitos in vitro.
No se demostró diferencia clínicamente significativa en la Cmax o AUC de midazolam, en un estudio clínico en el que se comparaba la farmacocinética de una dosis única (2mg) de midazolan (sustrato CYP3A4) sola o en combinación con fosfato de tedizolid (una dosis oral de 200mg una vez al día durante 10días). No es necesario un ajuste de dosis para la administración conjunta de sustratos CYP3A4 durante el tratamiento con Sivextro.
Transportadores de membrana
El potencial de tedizolid o fosfato de tedizolid para inhibir el transporte de sustratos de prueba de importantes transportadores de captación (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2) y eflujo (P-gp y BCRP) se evaluó in vitro. No se espera que ocurran interacciones clínicamente relevantes con estos transportadores, a excepción de BCRP.
En un estudio clínico en el que se compara la farmacocinética de una dosis única (10mg) de rosuvastatina (sustrato BCRP) sola o en combinación con la administración oral de fosfato de tedizolid 200mg, el AUC y Cmax de rosuvastatina aumentaron aproximadamente un 70% y 55% respectivamente, cuando se administró de forma conjunta con Sivextro. Por tanto, Sivextro cuando se administra por vía oral puede dar lugar a una inhibición de la BCRP a nivel intestinal.
Inhibición de la monoaminooxidasa
Tedizolid es un inhibidor de la MAO reversible in vitro; sin embargo, no se prevé ninguna interacción cuando se compara la CI50 y las exposiciones plasmáticas previstas en el ser humano. No se observó ninguna evidencia de inhibición de MAO-A en estudios de fase1 diseñados específicamente para investigar el potencial para dicha interacción.
Agentes adrenérgicos
Se hicieron dos estudios cruzados controlados con placebo para evaluar el potencial de 200mg de fosfato de tedizolid por vía oral en estado estacionario para acentuar las respuestas vasopresoras a la pseudoefedrina y la tiramina en individuos sanos. No se observó ningún cambio significativo en la presión arterial ni en la frecuencia cardiaca con pseudoefedrina. La mediana de la dosis de tiramina requerida para provocar un aumento en la presión sistólica de ≥30mmHg con respecto al valor inicial de preadministración fue 325mg con fosfato de tedizolid, frente a 425mg con el placebo. No es de esperar que la administración de Sivextro con alimentos ricos en tiramina (es decir, con niveles de tiramina de aproximadamente 100mg) suscite una respuesta vasopresora.
Agentes serotoninérgicos
Los efectos serotoninérgicos en dosis de fosfato de tedizolid hasta 30veces la dosis equivalente en humanos no difirieron del vehículo de control en un modelo en ratones que predice actividad serotoninérgica cerebral. Son limitados los datos en pacientes sobre la interacción entre agentes serotoninérgicos y fosfato de tedizolid. En los estudios de fase3 se excluyeron los sujetos que tomaban agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos y agonistas de los receptores de serotonina 5‑hidroxitriptamina (5‑HT1) (triptanos), meperidina o buspirona.
Datos farmacéuticos - SIVEXTRO 200 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Manitol
Povidona
Crospovidona
Estearato de magnesio
Cubierta pelicular
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Blísteres de 6×1comprimidos, de lámina de aluminio/tereftalato de polietileno (PET)/papel y lámina transparente de cloruro de polivinilo (PVC)/cloruro de polivinilideno (PVdC) perforados en dosis unitarias a prueba de niños.