VABYSMO 120 MG/ML SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: oftalmológicos, agentes antineovascularización, código ATC: S01LA09

Mecanismo de acción

Faricimab es un anticuerpo humanizado biespecífico inmunoglobulina G1 (IgG1) que actúa a través de la inhibición de dos vías diferentes, por neutralización tanto de la angiopoyetina-2 (Ang-2) como del factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A).

La Ang-2 produce inestabilidad vascular promoviendo desestabilización endotelial, pérdida de pericito y angiogénesis patológica, y por tanto potencia el filtrado vascular e inflamación. También sensibiliza los vasos sanguíneos a la actividad del VEGF-A, resultando en más desestabilización vascular. De forma sinérgica, la Ang-2 y el VEFG-A incrementan la permeabilidad vascular y estimulan la neovascularización.

Por la inhibición dual de la Ang-2 y el VEGF-A, faricimab reduce la permeabilidad vascular y la inflamación, inhibe la angiogénesis patológica y restaura la estabilidad vascular.

Efectos farmacodinámicos

Se observó una supresión con respecto al valor inicial de las concentraciones medias de Ang-2 libre y VEFG-A libre ocular desde el día 7 en adelante en los seis estudios Fase III descritos a continuación.

DMAEn

En TENAYA y LUCERNE, se usaron criterios visuales y anatómicos objetivos y pre-especificados, así como evaluación clínica por el médico que trata, para guiar las decisiones de tratamiento en los momentos de evaluación de actividad de la enfermedad (semana20 y semana24).

La reducción media del grosor del subcampo central (GSC) desde el inicio en las visitas de valoración de objetivo primario (promediadas en las semanas40-48) fue comparable a aquellas observadas con aflibercept, con -137µm y -137µm en pacientes tratados con faricimab administrado hasta cada 16semanas en comparación con -129µm y -131µm con aflibercept, en TENAYA y LUCERNE, respectivamente. Estas reducciones medias del GSC se mantuvieron en el año 2.

En la semana48, en ambos ensayos hubo un efecto comparable de faricimab y aflibercept en la reducción del fluido intrarretiniano (FIR), fluido subretiniano (FSR) y DEP. Estos efectos en el FIR, FSR y DEP se mantuvieron en el año2. También hubo cambios comparables en el área total de la lesión de neovascularización coroidea (NVC) y reducción del área de filtrados de la NVC desde el inicio para los pacientes en los grupos de tratamiento con faricimab y aflibercept.

EMD

En YOSEMITE y RHINE, los parámetros anatómicos relacionados con el edema macular fueron parte de las evaluaciones de actividad de la enfermedad que guiaron las decisiones de tratamiento.

La reducción media en el GSC desde el inicio en las visitas de valoración del objetivo primario (promediadas en las semanas48-56) fue numéricamente superior a aquella observada con aflibercept con -207µm y -197µm en pacientes tratados con faricimab cada 8 semanas y faricimab administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16 semanas comparado con -170µm en los pacientes de aflibercept cada 8 semanas en YOSEMITE; los resultados fueron 196µm, 188µm y 170µm respectivamente en RHINE. Se observaron reducciones consistentes en GSC en el año2. Proporciones más altas de pacientes en ambos grupos de faricimab alcanzaron una ausencia de FIR y ausencia de EMD (definido como alcanzar un GSC por debajo de 325µm) durante todo el tiempo hasta el año2 en comparación con aflibercept en ambos ensayos.

OVR

En los estudios fase III en pacientes con oclusión de la rama venosa retiniana (ORVR, BALATON) y oclusión de la vena central retiniana / oclusión venosa hemirretiniana (OVCR, COMINO), se observaron reducciones en la media de GSC desde el inicio hasta la semana24 con faricimab administrado cada 4semanas y fueron comparables a aquellas observadas con aflibercept administrado cada 4 semanas. La reducción media en el GSC desde el inicio hasta la semana24 fue 311,4μm para faricimab administrado cada 4semanas frente a 304,4μm para aflibercept administrado cada 4 semanas en BALATON, y 461,6μm frente a 448,8μm en COMINO para faricimab y aflibercept, respectivamente. Las reducciones en el GSC se mantuvieron hasta la semana72 cuando los pacientes pasaron a un régimen de administración de faricimab a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas.

Proporciones comparables de pacientes en los grupos de faricimab administrado cada 4semanas y aflibercept administrado cada 4semanas lograron ausencia de FIR, ausencia de FSR y ausencia de edema macular (definido como alcanzar GSC por debajo de 325μm) hasta la semana24, en ambos estudios. Estos resultados se mantuvieron hasta la semana72 cuando los pacientes pasaron a un régimen de administración de faricimab a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas.

Eficacia clínica y seguridad

DMAEn

Se evaluó la seguridad y eficacia de faricimab en dos ensayos de no inferioridad, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con comparador activo, de 2años de duración, en pacientes con DMAEn, TENAYA y LUCERNE. Se reclutaron un total de 1329pacientes, con 1135(85%)de los pacientes que completaron los estudios hasta la semana112. Un total de 1326 pacientes recibieron al menos una dosis (664 con faricimab). La edad de los pacientes varió de 50 a 99años, con una media [desviación estándar; DS] de 75,9[8,6] años.

En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1 para uno de los dos grupos de tratamiento:

• Faricimab6mg administrado a intervalos de hasta cada 16semanas después de cuatro dosis iniciales mensuales
• Aflibercept 2mg cada 8semanas después de tres dosis iniciales mensuales

Después de las primeras cuatro dosis mensuales (semanas0, 4, 8 y 12) los pacientes fueron aleatorizados al grupo que recibió dosis de faricimab cada 16semanas, cada 12semanas o cada 8semanas basándose en una evaluación de la actividad de la enfermedad en las semanas20 y 24. La actividad de la enfermedad se evaluó usando criterios visuales (MAVC) y anatómicos (GSC) pre-especificados objetivos, así como la evaluación clínica del médico que trata sobre la presencia de hemorragia macular o actividad de la enfermedad de DMAEn que requiera tratamiento (sólo semana24). Los pacientes permanecieron en estos intervalos de dosis fija hasta la semana 60 sin tratamiento suplementario. Desde la semana60 en adelante, los pacientes en el grupo de faricimab se movieron a un régimen de administración ajustable, donde su intervalo de tratamiento se podía modificar con extensiones del intervalo de hasta 4semanas (hasta cada 16semanas) o con reducciones del intervalo de hasta 8semanas (hasta cada 8semanas) en base a una evaluación objetiva automatizada de criterios de actividad de enfermedad visual (MAVC) y anatómica (GSC y hemorragia macular) pre-especificados. Los pacientes en el grupo de aflibercept permanecieron en la dosis cada 8semanas durante todo el periodo del estudio. Ambos estudios tuvieron una duración de 112semanas.

Resultados

Ambos estudios demostraron eficacia en el objetivo primario, definido como el cambio medio desde el inicio en MAVC cuando se promedió en las visitas de las semanas40, 44 y 48, y se midió mediante la puntuación de letras del estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) (Tabla2 y Tabla3). En ambos estudios, los pacientes que fueron tratados con faricimab administrado a intervalos de hasta cada 16semanas tuvieron un cambio medio desde el inicio en MAVC no inferior a los pacientes tratados aflibercept cada 8semanas en el año 1, y estas ganancias de visión se mantuvieron en la semana112. Las mejoras en MAVC desde el inicio hasta la semana112 se muestran en la Figura1.

La proporción de pacientes de cada uno de los diferentes intervalos de tratamiento en la semana112 en TENAYA y LUCERNE respectivamente fue:

• Cada 16 semanas: 59% y 67%
• Cada 12 semanas: 15% y 14%
• Cada 8 semanas: 26% y 19%

Tabla 2: Resultados de eficacia en las visitas de objetivo primarioa y en el año2b en TENAYA

aPromedio de las semanas 40, 44 y 48; bPromedio de las semanas 104, 108, 112

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida

ETDRS: Estudio sobre el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

IC: Intervalo de Confianza

LS (por sus siglas en inglés): mínimos cuadrados

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; es un test estadístico que genera una estimación de la asociación con un objetivo binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Tabla 3: Resultados de eficacia en las visitas de objetivo primarioa y en el año2b en LUCERNE

aPromedio de las semanas40, 44 y 48; bPromedio de las semanas104, 108, 112

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida

ETDRS: Estudio sobre el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

IC: Intervalo de Confianza

LS (por sus siglas en inglés): mínimos cuadrados

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; es un test estadístico que genera una estimación de la asociación con un objetivo binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Figura 1: Cambio medio en agudeza visual desde el inicio al año2 (semana112); datos combinados de los ensayos TENAYA y LUCERNE

Tanto en TENAYA como en LUCERNE, las mejoras desde el inicio en MAVC y GSC en la semana60 fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento y consistentes con los observados en la semana48.

En la semana60, el 46% de los pacientes tanto en TENAYA como en LUCERNE se mantuvieron en un intervalo de cada 16semanas. De éstos, el 69% de los pacientes en ambos estudios se mantuvieron cada 16semanas hasta la semana112 sin reducción del intervalo.

En la semana60, el 80% y el 78% de los pacientes en TENAYA y LUCERNE, respectivamente, estaban en un intervalo ≥a cada 12semanas (cada 16semanas o cada 12semanas). De éstos, el 67% y el 75% de los pacientes, respectivamente, se mantuvieron en el intervalo ≥a cada 12semanas hasta la semana112 sin reducción del intervalo por debajo de cada 12semanas.

En la semana60, el 33% de los pacientes tanto en TENAYA como en LUCERNE estaban en un intervalo de cada 12semanas. De éstos, el 3,2% y el 0% de los pacientes en TENAYA y LUCERNE, respectivamente, se mantuvieron cada 12semanas hasta la semana112.

En la semana60, el 20% y el 22% de los pacientes en TENAYA y LUCERNE, respectivamente, estaban en un intervalo de cada 8semanas. De éstos, el 34% y el 30% de los pacientes en TENAYA y LUCERNE, respectivamente, mantuvieron el tratamiento cada 8semanas hasta la semana 112.

Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej. edad, género, raza, agudeza visual basal, tipo de lesión, tamaño de la lesión) en cada estudio, y en el análisis combinado, fueron consistentes con los resultados en las poblaciones en general.

En los estudios, faricimab administrado a intervalos de hasta cada 16semanas mostró mejoría en la variable de eficacia pre-especificada del cambio medio desde el inicio hasta la semana48 en el Cuestionario de la Función Visual del Instituto Oftalmológico Nacional (NEI VFQ-25, por sus siglas en inglés) de puntuación compuesta, que fue comparable a aflibercept cada 8semanas y superó el umbral de 4 puntos. La magnitud de estos cambios corresponde a una ganancia de 15 letras en MAVC.

La incidencia de acontecimientos adversos oculares en el ojo del estudio fue 53,9% y 52,1% y acontecimientos adversos no oculares fue 73,3% y 74,3% en la semana112 en los grupos de faricimab y aflibercept, respectivamente (ver sección 4.4 y 4.8).

EMD

Se evaluó la seguridad y eficacia de faricimab en dos ensayos de no inferioridad, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con comparador activo, de 2 años de duración (YOSEMITE y RHINE), en pacientes con EMD. Se reclutaron un total de 1891 pacientes en los dos estudios con 1622 (86%) de pacientes completando los estudios hasta la semana100. Un total de 1887pacientes fueron tratados con al menos una dosis hasta la semana56 (1262 con faricimab). La edad de los pacientes varió desde los 24 a los 91 años con una media [DS] de 62,2 [9,9] años. La población general incluyó tanto pacientes que no habían recibido tratamiento con anti-VEGF (78%) como pacientes que habían sido previamente tratados con un inhibidor de VEGF antes de la participación en el estudio (22%). En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1:1 a uno de los tres regímenes de tratamiento:

• Faricimab 6mg cada 8semanas después de las 6 primeras dosis mensuales.

• Faricimab 6mg administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas, administrado en intervalos de 4, 8, 12 o 16semanas después de las 4 primeras dosis mensuales.

• Aflibercept 2mg cada 8semanas después de las 5 primeras dosis mensuales.

En el grupo de administración a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas, la administración siguió un modelo estandarizado de tratar&extender. El intervalo se podía incrementar en aumentos de 4 semanas o reducir en intervalos de 4 u 8semanas dependiendo de los resultados anatómicos y/o visuales, utilizando solo los datos obtenidos en las visitas de dosificación del medicamento en el estudio.

Resultados

Ambos estudios mostraron eficacia en la variable primaria, definido como el cambio medio desde el inicio en MAVC en el primer año (promedio de las visitas en las semanas48, 52 y 56), medido por la puntuación de letras de ETDRS. En ambos estudios, los pacientes tratados con faricimab administrado a intervalos de hasta cada 16semanas tuvieron un cambio medio desde el inicio no inferior en MAVC respecto a los pacientes tratados con aflibercept cada 8semanas en el año1, y estas ganancias en visión se mantuvieron en el año2.

Tras 4 dosis mensuales iniciales, los pacientes en el grupo de faricimab administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas podían haber recibido entre un mínimo de 6 y un máximo de 21 inyecciones totales en la semana96. En la semana52, el 74% y el 71 % de los pacientes en el grupo de faricimab administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas alcanzaron un intervalo de administración cada 16semanas o cada 12semanas en YOSEMITE y RHINE, respectivamente (53% y 51% cada 16semanas, 21% y 20% cada 12semanas). De estos pacientes, el 75% y 84% se mantuvieron en intervalos de administración ≥a cada 12semanas sin reducción del intervalo por debajo de cada 12semanas hasta la semana96; de los pacientes en intervalo de cada 16semanas en la semana52, el 70% y 82% de los pacientes se mantuvieron en el intervalo de administración de cada 16semanas sin una reducción en el intervalo hasta la semana96 en YOSEMITE y RHINE, respectivamente. En la semana96, el 78% de los pacientes en el grupo de faricimab admministrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas alcanzó intervalos de administración de cada 16 semanas o cada 12semanas en ambos estudios (60% y 64% cada 16semanas, 18% y 14% cada 12 semanas). El 4% y 6% de los pacientes se extendieron a cada 8semanas y permanecieron en intervalos de administración ≤ cada 8semanas hasta la semana96; el 3% y 5% respectivamente recibieron sólo dosis cada 4semanas en YOSEMITE y RHINE hasta la semana96, respectivamente.

Los resultados detallados de los análisis de YOSEMITE y RHINE se enumeran en la Tabla4, Tabla5 y la Figura2 más abajo.

Tabla 4: Resultado de eficacia en las visitas de objetivo primarioa en el año 1 y en el año 2b en RHINE

aPromedio de las semanas 48, 52, 56, bPromedio de las semanas 92, 96, 100

MAVC: Agudeza Visual Mejor Corregida

ETDRS: Estudio para el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

LS: (por sus siglas en inglés) Mínimos cuadrados

IC: Intervalo de Confianza

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación con un resultado binario que se usa para evaluar variables categóricas

Nota: % CMH ponderado para el grupo de aflibercept presentado para faricimab cada 8 semanas vs. comparación con aflibercept, sin embargo, el correspondiente % CMH ponderado para faricimab ajustable vs. comparación con aflibercept es similar al que se muestra arriba.

Tabla 5: Resultados de eficacia en las visitas de objetivo primarioa en el año 1 y en el año 2b en RHINE

aPromedio de las semanas 48, 52, 56, bPromedio de las semanas 92, 96, 100

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida

ETDRS: Estudio para el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

LS: (por sus siglas en inglés) Mínimos cuadrados

IC: Intervalo de Confianza

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación con un resultado

binario que se usa para evaluar variables categóricas

Nota: % CMH ponderado para el grupo de aflibercept presentado para faricimab cada 8 semanas vs. comparación con

aflibercept, sin embargo, el correspondiente % CMH ponderado para faricimab ajustable vs. comparación con aflibercept es

similar al que se muestra arriba

Figura 2: Cambio medio en agudeza visual desde el inicio al año2 (semana100); datos combinados de los ensayos YOSEMITE y RHINE

Los resultados de eficacia en los pacientes que no habían recibido tratamiento anti-VEGF antes de la participación en el estudio y en todos los otros subgrupos evaluables (p.ej. por edad, género, raza, hemoglobina glicosilada (en inglés, HbA1c) basal, agudeza visual basal) en cada estudio fueron consistentes con los resultados en las poblaciones generales.

En ambos estudios, faricimab cada 8semanas y administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas mostró mejoras en el cambio medio de la variable de eficacia pre-especificada desde el inicio hasta la semana52 en el puntaje compuesto del cuestionario NEI VFQ -25 que fue comparable a aflibercept cada 8semanas y superó el umbral de 4 puntos. Faricimab cada 8semanas y administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas también mostró mejoras clínicamente significativas en el cambio de la variable de eficacia pre-especificada desde el inicio a la semana52 en el puntaje del cuestionario NEI VFQ -25 las actividades de visión cercana, las actividades de visión lejana y conducción que fueron comparables a aflibercept cada 8semanas. La magnitud de estos cambios corresponde a una ganancia de 15 letras en MAVC. Proporciones comparables de pacientes tratados con faricimab cada 8semanas, faricimab administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas y aflibercept cada 8semanas experimentaron una mejora clínicamente significativa de ≥4 puntos en el puntaje compuesto del cuestionario NEI VFQ -25 desde el inicio hasta la semana52, como variable de eficacia pre-especificada. Estos resultados se mantuvieron en la semana100.

El resultado adicional de eficacia clave en los estudios de EMD fue el cambio en la Escala de Severidad de Retinopatía Diabética del Estudio sobre el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética (ETDRS-DRSS, por sus siglas en inglés) desde el inicio hasta la semana52. De los 1891 pacientes reclutados en los Estudios YOSEMITE y RHINE, 708 y 720fueron evaluables para los objetivos de RD, respectivamente.

Las puntuaciones de ETDRS-DRSS variaron desde 10 a 71 al inicio.

La mayoría de los pacientes, aproximadamente el 60%, tenían RD no proliferativa de moderada a grave (DRSS 43/47/53) al inicio.

La proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría ETDRS-DRSS desde ≥2-niveles y ≥3-niveles desde el inicio hasta la semana52 y hasta la semana96 se muestran en la Tabla6 y Tabla7 a continuación.

Tabla 6: Proporción de pacientes que alcanzaron mejoría de ≥2-niveles y ≥3-niveles desde el inicio en la puntuación ETDRS-DRSS en la semana52 y en la semana96 en YOSEMITE (población evaluable para RD)

ETDRS-DRSS: Escala de Severidad de Estudio de Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

IC: Intervalo de Confianza

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación de un resultado binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Nota: % CMH ponderado para el grupo de aflibercept presentado para faricimab cada 8semanas vs. comparación con aflibercept, sin embargo, el correspondiente % CMH ponderado para faricimab ajustable vs. comparación con aflibercept es similar al que se muestra arriba.

Tabla 7: Proporción de pacientes que alcanzaron mejoría de ≥2-niveles y ≥3-niveles desde el inicio en la puntuación ETDRS-DRSS en la semana52 y en la semana96 en RHINE (población evaluable para RD)

ETDRS-DRSS: Escala de Severidad de Estudio de Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética

IC: Intervalo de Confianza

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación de un resultado binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Nota: % CMH ponderado para el grupo de aflibercept presentado para faricimab cada 8semanas vs. comparación con aflibercept, sin embargo, el correspondiente % CMH ponderado para faricimab ajustable vs. comparación con aflibercept es similar al que se muestra arriba.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej. tratamiento anti-VEGF previos, por edad, género, raza, hemoglobina glicosilada (en inglés, HbA1c) basal, y agudeza visual basal) en cada estudio fueron generalmente consistentes con los resultados en la población general.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos por severidad de la RD al inicio fueron diferentes y mostraron las mayores mejoras de ≥2 niveles en la DRSS entre los pacientes con RD no proliferativa moderadamente grave y grave, con aproximadamente el 90% de los pacientes alcanzando mejorías de forma consistente en todos los grupos de tratamientos de los dos estudios.

La incidencia de acontecimientos adversos oculares en el ojo del estudio fue 49,7%, 49,2% y 45,4% y acontecimientos adversos no oculares fue 73,0%, 74,2% y 75,7% en la semana100 en los grupos de faricimab cada 8semanas, faricimab administrado a intervalos de hasta 16semanas y aflibercept cada 8semanas, respectivamente (ver sección 4.4 y 4.8).

Se incluyeron 1474pacientes que habían completado previamente el estudioYOSEMITE o RHINE en RHONE-X, un estudio de extensión a largo plazo, multicéntrico y de 2años de duración diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de faricimab 6mg intravítreo, que se administró siguiendo un intervalo de tratamiento personalizado.

El perfil de seguridad a largo plazo de faricimab observado en RHONE-X fue consistente con los estudiosYOSEMITE y RHINE.

RVO

La seguridad y eficacia de faricimab fueron evaluadas en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento con 72semanas de duración en pacientes con edema macular secundario a oclusión de la rama venosa retiniana (ORVR) (BALATON) u oclusión de la vena central retiniana, (OVCR) / oclusión venosa hemirretiniana (OVHR) (COMINO). Hasta el mes6 están disponibles los datos controlados con comparador activo. Un total de 1282pacientes (553 en BALATON y 729 en COMINO) fueron reclutados en los dos estudios, con 1276pacientes tratados con al menos una dosis hasta la semana 24 (641 con faricimab). Las edades de los pacientes estaban comprendidas entre los 28 y 93 años con una media [DS] de 64 [10,7] años y entre 22 y 100 con una media [DS] de 65 [13,2] años en BALATON y COMINO, respectivamente.

Un total de 489 de los 553pacientes aleatorizados en BALATON completaron el estudio a la semana72, 263pacientes inicialmente aleatorizados a faricimab (“previo faricimab”) y 267pacientes inicialmente aleatroizados a aflibercept (“previo aflibercept”) recibieron al menos una dosis de faricimab durante la fase de intervalos ajustables de faricimab.

Un total de 656 de los 729pacientes aleatorizados en COMINO completaron el estudio a la semana72, 353 previo faricimab y 342 previo aflibercept recibieron al menos una dosis de faricimab durante la fase de intervalos ajustables de faricimab.

En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento hasta la semana24:

• Faricimab 6mg administrado cada 4semanas durante 6 dosis mensuales consecutivas
• Aflibercept 2mg administrado cada 4semanas durante 6 dosis mensuales consecutivas

Tras 6 dosis mensuales iniciales, los pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de aflibercept 2mg fueron cambiados a faricimab 6mg y pudieron haber recibido faricimab 6mg administrado a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas, donde el intervalo de administración podía aumentarse en incrementos de 4semanas o disminuirse en 4-, 8- o 12- semanas en base a una evaluación objetiva automatizada de criterios de actividad de enfermedad visuales y anatómicos pre-especificados.

Resultados

Ambos estudios demostraron eficacia en la variable primaria, definida como el cambio respecto al inicio en la MAVC en la semana24, medida por puntuación de letras ETDRS. En ambos estudios, los pacientes tratados con faricimab administrado cada 4semanas tuvieron un cambio medio desde el inicio en MAVC no inferior, en comparación con los pacientes tratados con aflibercept administrado cada 4 semanas y estas ganancias de visión se mantuvieron hasta la semana72 cuando los pacientes se cambiaron a un régimen de intervalos ajustables de hasta cada 16semanas de faricimab.

Entre la semana24 y la semana68, el 81,5% y 74,0% de los pacientes que recibieron un régimen de administración de faricimab a intervalos ajustables de hasta cada 16semanas alcanzaron un intervalo de administración ≥ cada12semanas (cada 16semanas o cada 12semanas) en BALATON y COMINO, respectivamente. De estos pacientes, el 72,1% y y 61,6% completaron al menos un ciclo de administración cada 12semanas y se mantuvieron en administraciones ≥ cada 12 semanas sin reducir el intervalo por debajo de cada 12semanas hasta la semana68 en BALATON y COMINO, respectivamente; el 1,2% y el 2,5% de los pacientes recibieron solo administraciones cada 4semanas hasta la semana68 en BALATON y COMINO, respectivamente.

A lo largo de los estudios, en la semana24 los pacientes en el grupo de faricimab administrado cada 4semanas mostró una mejora, respecto al inicio hasta la semana24, en la variable de eficacia pre-especificada de cambio en la puntuación compuesta del Cuestionario de la Función Visual del Instituto Oftalmológico Nacional (NEI VFQ-25, por sus siglas en inglés) que fue comparable a aflibercept administrado cada 4semanas. Faricimab administrado cada 4semanas también demostró mejora en la variable de eficacia pre-especificada de cambio, desde el inicio hasta la semana24, en el NEI VFQ-25 de actividades de visión cercanas y actividades de visión lejanas, que fue comparable a aflibercept administrado cada 4semanas. Estos resultados se mantuvieron hasta la semana72 donde todos los pacientes estaban en un régimen de administración de faricimab a intervalos ajustable de hasta cada 16semanas.

Tabla 8: Resultados de eficacia en la visita de variable primaria en la semana24 y en el final del estudioa en BALATON

aMedia de las semanas64, 68, 72

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IC: Intervalo de confianza

LS (por sus siglas en inglés): mínimos cuadrados

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación de un resultado binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Tabla 9: Resultados de eficacia en la visita de variable primaria en la semana24 y en el final del estudioa en COMINO

aMedia de las semanas64, 68, 72

MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IC: Intervalo de confianza

LS (por sus siglas en inglés): mínimos cuadrados

CMH: Método de Cochran–Mantel–Haenszel; un test estadístico que genera una estimación de la asociación de un resultado binario y que se usa para la evaluación de variables categóricas.

Figura 3: Cambio medio en agudeza visual desde el inicio hasta la semana72 en BALATON

La administración de faricimab 6 mg a intervalos ajustables de hasta cada 16 semanas comenzó en la semana24 pero no todos los pacientes recibieron faricimab en la semana24.

Figura 4: Cambio medio en agudeza visual desde el inicio hasta la semana72 en COMINO

La administración de faricimab 6 mg a intervalos ajustables de hasta cada 16 semanas comenzó en la semana24 pero no todos los pacientes recibieron faricimab en la semana24.

La incidencia de acontecimientos adversos oculares en el ojo del estudio fue 20,1% y 24,6%, y la de los acontecimientos adversos no oculares fue 32,9% y 36,4%, hasta la semana24 en los grupos de faricimab administrado cada 4 semanas y aflibercept administrado cada 4semanas, respectivamente (ver secciones 4.8).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con faricimab en todos los grupos de la población pediátrica en DMAEn, EMD y OVR (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Faricimab se administra por vía intravítrea para producir efectos locales en el ojo.

Absorción y distribución

Según el análisis farmacocinético de la población (incluyendo DMAEn y EMD N = 2.246), se estima que las concentraciones máximas (Cmax) de faricimab libre (no ligado a VEGF-A, ni a Ang-2) en el plasma aparezcan aproximadamente 2 días después de la dosis. Se estima que las Cmax medias (±DS [desviación estándar]) sean de 0,23 (0,07) µg/ml y 0,22 (0,07) µg/ml respectivamente en los pacientes con DMAEn y EMD. Después de administraciones repetidas, se estima que las concentraciones medias de faricimab libre en el plasma sean de 0,002-0,003 µg/ml para la dosis administrada cada 8 semanas.

Faricimab mostró una farmacocinética proporcional a la dosis (basada en Cmax y área bajo la curva, AUC) sobre el rango de dosis 0,5 mg-6 mg. No apareció acumulación de faricimab en el vítreo ni en el plasma después de la dosificación mensual.

Se predice que las concentraciones máximas de faricimab libre en el plasma sean de aproximadamente de 600 y 6000veces más bajas que en el humor acuoso y vítreo respectivamente. Por tanto, es poco probable que aparezcan efectos sistémicos farmacodinámicos, apoyado además por la ausencia de cambios significativos en las concentraciones de VEGF y Ang-2 libres en el plasma después de tratamiento con faricimab en los ensayos clínicos.

Los análisis farmacocinéticos en la población han mostrado un efecto de la edad y del peso corporal en la farmacocinética de faricimab ocular o sistémica respectivamente. Ambos efectos fueron considerados como no clínicamente significativos; no se requiere ajuste de dosis.

Biotransformación y eliminación

Faricimab es una terapia basada en proteínas por lo que su metabolismo y su eliminación no han sido completamente caracterizados. Se espera que faricimab sea catabolizado en los lisosomas a pequeños péptidos y aminoácidos, que pueden ser excretados por vía renal, de forma similar a la eliminación de IgG endógena.

El perfil concentración-tiempo de faricimab en plasma disminuyó en paralelo con los perfiles concentración-tiempo del humor vítreo y acuoso. La media estimada de la semivida ocular y de la semivida sistémica aparente de faricimab es aproximadamente de 7,5días.

El análisis farmacocinético de pacientes con DMAEn, EMD y OVR (N=2977) ha demostrado que la farmacocinética es comparable en los pacientes con DMAEn, EMD y OVR.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los seis ensayos clínicos Fase III, aproximadamente el 58% (1.496/2.571) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con faricimab eran ≥65 años de edad. El análisis farmacocinético poblacional ha mostrado un efecto de la edad en la farmacocinética ocular de faricimab. El efecto se consideró no clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años y mayores (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos con faricimab en pacientes con insuficiencia renal. El análisis farmacocinético de los pacientes en todos los ensayos clínicos, de los cuales el 63% tenía insuficiencia renal (leve 38%, moderada 23% y grave 2%), no revelaron diferencias con respecto a la farmacocinética sistémica de faricimab después de la administración intravítrea de faricimab. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos con faricimab en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, no se necesitan consideraciones especiales en esta población porque el metabolismo sucede via proteolisis y ésta no depende de la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

La farmacocinética sistémica de faricimab no está influenciada por la raza. El género no ha mostrado tener una influencia clínicamente relevante en la farmacocinética sistémica de faricimab. No se requiere ajuste de dosis.

L-histidina

Ácido acético al 30% (para ajuste del pH) (E 260)

L-metionina

Polisorbato 20 (E 432)

Cloruro de sodio

D-Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Jeringa precargada: 2 años

Vial: 30 meses

Conservar en nevera (2º C- 8º C).

No congelar.

Mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Mantener la jeringa precargada en la bandeja sellada en el embalaje original para protegerla de la luz.

Antes de su uso, la jeringa precargada o el vial sin abrir puede ser conservado ambiente, de 20°C a 25°C, en el embalaje original, hasta 24 horas.

Asegurar que la inyección se administra inmediatamente después de la preparación de la dosis.

Jeringa precargada

Solución para inyección en una jeringa precargada compuesta por un cilindro de vidrio (tipo I) con una marca de dosis, un tapón de goma butílica y un tapón con precinto de seguridad (que incluye un capuchón rígido, un capuchón de goma butilica y un adaptador luer lock). La jeringa precargada se une con un vástago del émbolo y una zona extendida de sujeción para los dedos. Cada jeringa precargada contiene 21mg de faricimab en 0,175ml de solución.

Tamaño del envase: una aguja de inyección con filtro estéril de pared extrafina (calibre 30 × ½ pulgada, 0,30mm x 12,7mm, 5µm), acondicionada junto con una jeringa precargada.

El capuchón de goma, el tapón de goma, el cilindro de vidrio y la aguja de inyección con filtro entran en contacto con el medicamento.

Vial

0,24ml de solución estéril, en un vial de vidrio con un tapón recubierto de caucho sellado con una tapa de aluminio con un disco de plástico amarillo abatible.

El envase contiene un vial y una aguja roma de transferencia con filtro (calibre 18 x 1½ pulgadas, 1,2mm x 40mm, 5µm).

No agitar.

Vabysmo se debe inspecccionar visualmente al sacarlo de la nevera y antes de la administración. Si se ven partículas visibles o turbidez, Vabysmo no debe utilizarse.

Jeringa precargada

La jeringa precargada es para un solo uso en un solo ojo. Abrir la jeringa precargada sólo bajo condiciones asépticas. La solución se debe inspeccionar visualmente antes de la administración. Si se observan partículas o turbidez, no debe utilizarse la jeringa precargada.

La jeringa precargada contiene más de la dosis recomendada de 6mg de faricimab (equivalente a 0,05ml). Cada jeringa precargada contiene 21mg de faricimab en 0,175ml de solución. El exceso de volumen se debe eliminar antes de la inyección.

No utilizar si el embalaje, la jeringa precargada y/o la aguja de inyección con filtro están dañados o caducados. En el prospecto se proporcionan instrucciones de uso detalladas.

Vial

El vial contiene más de la dosis recomendada de 6mg. El volumen del vial (0,24ml) no se usa en su totalidad. El exceso de volumen debe ser retirado antes de la inyección. Inyectar el volumen total del vial resulta en sobredosis. La dosis de inyección debe ser ajustada a la marca de 0,05ml, es decir, 6mg de faricimab.

El contenido del vial y de la aguja de transferencia con filtro son estériles y de un solo uso. No lo use si el envase, el vial y/o la aguja de transferencia con filtro están dañados o caducados. En el prospecto se proporcionan instrucciones detalladas para su uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para el uso de jeringa precargada

Saque la jeringa de la bandeja para la jeringa (paso 1). Todos los pasos siguientes deben realizarse utilizando técnicas asépticas.

Nota: la dosis se debe ajustar a la marca de dosis de 0,05ml.

Abra la bandeja y retire el capuchón de la jeringa