ALPROLIX 1.000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - ALPROLIX 1.000 UI
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofiliaB (deficiencia congénita de factorIX).
ALPROLIX se puede usar en todos los grupos de edad.
El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Control del tratamiento
Durante el transcurso del tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factorIX para estimar la dosis que se debe administrar y la frecuencia de repetición de las inyecciones. La respuesta individual de los pacientes al factorIX puede variar y presentar distintas semividas y niveles de recuperación. La dosis basada en el peso corporal puede precisar ajustes en los pacientes con bajo peso o sobrepeso. En el caso de las intervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factorIX).
Cuando se utilice una prueba de coagulación en una fase basada en el tiempo de tromboplastina (TTPA) invitro para determinar la actividad del factorIX en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factorIX se pueden ver afectados de forma considerable tanto por el tipo de reactivo TTPA como por el patrón de referencia utilizado en el análisis. Esto es importante, sobre todo cuando se cambia de laboratorio o de reactivo para la prueba.
Las mediciones realizadas con una prueba de coagulación en una fase que utilice un reactivo TTPA de caolín probablemente darán lugar a una infraestimación del nivel de actividad.
Posología
La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factorIX, de la localización y la magnitud de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factorIX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar actual de la OMS para los productos de factorIX. La actividad plasmática del factorIX se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factorIX plasmático).
La actividad de 1unidad internacional (UI) de Fc de factorIX recombinante equivale a la cantidad de factorIX presente en 1ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de Fc de factorIX recombinante se basa en el hallazgo empírico de que 1Unidad Internacional (UI) de factorIX por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factorIX en un 1% de la actividad normal(UI/dl). La dosis necesaria se determina mediante la siguiente fórmula:
Unidades necesarias = peso corporal (kg)× aumento deseado del factorIX (%) (UI/dl)×{recíproca de la recuperación observada (UI/kg por UI/dl)}
La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso. Si se requiere repetir la dosis para controlar la hemorragia, se debe tener en cuenta la prolongada semivida de ALPROLIX (ver sección5.2). No se prevé un retraso en el tiempo transcurrido hasta la actividad máxima.
En el caso de los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad del factorIX no debe caer por debajo del nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La Tabla1 se puede usar como guía posológica en los episodios hemorrágicos y durante la cirugía:
Tabla1: Guía posológica de ALPROLIX para el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante la cirugía
| Grado de hemorragia / Tipo de procedimiento 3quirúrgico | Nivel requerido de factorIX (%) (UI/dl) | Frecuencia de dosificación (horas) / Duración del tratamiento (días) |
| Hemorragia Hemartrosis precoz, hemorragia muscular o hemorragia oral | 20‑40 | Repetir la inyección cada 48horas, hasta que, en función del dolor, el episodio hemorrágico se haya resuelto o hasta que se produzca la cicatrización. |
| Hemartrosis, hemorragia muscular o hematoma más extensos | 30‑60 | Repetir la inyección cada 24 a 48horas hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto. |
| Hemorragias potencialmente mortales | 60‑100 | Repetir la inyección cada 8 a 24horas hasta que desaparezca el riesgo. |
| Cirugía | ||
| Cirugía menor, incluidas las extracciones dentales | 30‑60 | Repetir la inyección al cabo de 24horas, según necesidad hasta que se produzca la cicatrización 1. |
| Cirugía mayor | 80‑100 (antes y después de la cirugía) | Repetir la inyección cada 8 a 24horas según sea necesario hasta la cicatrización adecuada de la herida y después continuar el tratamiento al menos otros 7días para mantener una actividad del factorIX del 30% al 60% (UI/dl). |
1 En ciertos pacientes y circunstancias, el intervalo de dosificación se puede prolongar hasta 48horas (ver sección5.2 para consultar los datos farmacocinéticos).
Profilaxis
Para la profilaxis a largo plazo contra las hemorragias, las pautas de tratamiento iniciales recomendadas son o bien de:
- 50UI/kg una vez a la semana, con ajuste de la dosis en función de la respuesta individual, o bien de
- 100UI/kg una vez cada 10días, con ajuste del intervalo en función de la respuesta individual. Algunos pacientes que están bien controlados con una pauta de una vez cada 10días podrían recibir tratamiento con un intervalo de 14días o más.
La dosis máxima recomendada para la profilaxis es de 100UI/kg
Personas de edad avanzada
Se dispone de experiencia limitada en los pacientes ≥65años.
Población pediátrica
Los niños menores de 12años pueden precisar dosis más altas o más frecuentes y la dosis inicial recomendada es de 50‑60UI/kg cada 7días. En los adolescentes de edad igual o superior a 12años, las recomendaciones posológicas son las mismas que en los adultos. Ver las secciones5.1 y 5.2.
La dosis máxima recomendada para la profilaxis es de 100UI/kg.
Forma de administración
Vía intravenosa.
En el caso de autoadministración o administración por parte de un cuidador, se requiere un entrenamiento adecuado.
ALPROLIX se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se debe determinar en función del grado de comodidad del paciente y no debe superar los 10ml/min.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ALPROLIX. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y se pongan en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad, como habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez de pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.
En caso de choque anafiláctico, se debe instaurar el tratamiento médico estándar para el choque.
Inhibidores
Después del tratamiento repetido con productos de factorIX de coagulación humano, los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores), que se deben cuantificar en Unidades Bethesda (UB) utilizando un análisis biológico adecuado.
En la bibliografía médica existen informes que muestran una correlación entre el desarrollo de inhibidores del factorIX y la aparición de reacciones alérgicas. Por lo tanto, en los pacientes que experimentan reacciones alérgicas se debe evaluar la presencia de inhibidores. Hay que destacar que los pacientes con inhibidores del factorIX pueden presentar un mayor riesgo de anafilaxia en exposiciones posteriores al factorIX.
Debido al riesgo de reacciones alérgicas con los productos de factorIX, las primeras administraciones de factorIX deben ser realizadas, de acuerdo con el criterio del médico responsable del tratamiento, bajo observación médica en instalaciones en las que se pueda proporcionar una asistencia médica adecuada en caso de reacciones alérgicas.
Tromboembolia
Debido al riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas con los productos de factorIX, se debe iniciar una vigilancia clínica para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatías de consumo con análisis biológicos adecuados, cuando se administre este producto a pacientes con enfermedades hepáticas, a pacientes posoperados, a niños lactantes recién nacidos o a pacientes con riesgo de eventos trombóticos o coagulación intravascular diseminada (CID). En cada una de estas situaciones, el beneficio del tratamiento con ALPROLIX debe ser valorado frente al riesgo de estas complicaciones.
Acontecimientos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya existentes, el tratamiento de sustitución con productos de factorIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones asociadas al catéter
Si para la administración es necesario un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, incluidas las infecciones locales, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de colocación del catéter.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones descritas son válidas tanto para adultos como para niños.
Consideraciones relativas a los excipientes
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”. En caso de tratamiento con varios viales, se debe tener en cuenta el contenido total de sodio.
Polisorbato
Este medicamento contiene 0,5 mg de polisorbato 20 en cada vial. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
No se han notificado interacciones de ALPROLIX con otros medicamentos. No se han realizado estudios de interacciones.
Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción animal con ALPROLIX. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones (ver sección5.3). Dado que la hemofiliaB aparece de forma rara en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factorIX durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, solo se debe usar el factorIX durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con ALPROLIX.
Resumen del perfil de seguridad
Se han observado de forma rara reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (entre las que se pueden encontrar angioedema, escozor y punzadas en el lugar de la perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez de pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia), que en algunos casos pueden evolucionar a anafilaxia grave (incluido choque). En algunos casos, estas reacciones han progresado a anafilaxia grave y han aparecido en clara asociación temporal con el desarrollo de inhibidores del factorIX (ver también sección4.4). Se han notificado casos de síndrome nefrótico tras intentar inducir tolerancia inmune en pacientes con hemofiliaB con inhibidores del factorIX y antecedentes de reacciones alérgicas.
Los pacientes con hemofiliaB pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factorIX. Si aparecen dichos inhibidores, la situación se manifestará en forma de respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
Existe un riesgo potencial de episodios tromboembólicos después de la administración de productos de factorIX, siendo el riesgo mayor para las preparaciones de baja pureza. La utilización de productos de factorIX de baja pureza se ha asociado con casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. La utilización de factorIX de alta pureza raramente se asocia con complicaciones tromboembólicas.
Tabla de reacciones adversas
Pacientes previamente tratados: se observó a un total de 153pacientes con hemofiliaB grave en ensayos clínicos de fase3 y en un estudio de extensión. Los acontecimientos adversos se monitorizaron durante un total de 561sujetos‑años. El número total de días de exposición fue de 26.106días, con una mediana de 165 (intervalo 1‑528) días de exposición por sujeto.
Pacientes sin tratamiento previo: se observó a un total de 33pacientes con hemofiliaB grave en un ensayo clínico. Los acontecimientos adversos se monitorizaron durante un total de 57,51sujetos‑años. El número total de días de exposición fue de 2.233días, con una mediana de 76 (intervalo 1‑137) días de exposición por sujeto.
La Tabla2, que figura a continuación, está ordenada conforme a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS y nivel terminológico preferido).
Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En la tabla se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos e identificadas en el uso poscomercialización.
Tabla2: Reacciones adversas notificadas con ALPROLIX
| Clasificación de órganos del sistema MedDRA | Reacciones adversas | Categoría de frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factorIX | Frecuente1 |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad Reacción anafiláctica Choque anafiláctico | Frecuente1 No conocida No conocida |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea Mareo Disgeusia | Frecuente Poco frecuente Poco frecuente |
| Trastornos cardiacos | Palpitaciones | Poco frecuente |
| Trastornos vasculares | Hipotensión | Poco frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | Parestesia oral Olor del aliento | Frecuente Poco frecuente |
| Trastornos renales y urinarios | Uropatía obstructiva Hematuria Cólico de riñón | Frecuente Poco frecuente Poco frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Eritema en el lugar de inyección Fatiga Dolor en el lugar de perfusión | Frecuente Poco frecuente Poco frecuente |
1 La frecuencia se basa en la aparición en el ensayo con pacientes sin tratamiento previo. Los acontecimientos de inhibición del factorIX y de hipersensibilidad se produjeron en un solo paciente sin tratamiento previo en el estudioIV. Ver la Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
A lo largo del programa de ensayos clínicos, un paciente (sin tratamiento previo) del estudioIV desarrolló inhibidores de título bajo del factorIX asociados a hipersensibilidad (ver sección5.1). En la experiencia poscomercialización, se han observado desarrollo de inhibidores del factorIXe hipersensibilidad (incluida anafilaxia).
Población pediátrica
Se prevé que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean similares a los de los adultos. Para consultar la extensión y caracterización por edad de la base de datos de seguridad en los niños, ver sección5.1.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - ALPROLIX 1.000 UI
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factorIX de coagulaciónsanguínea, código ATC: B02BD04
Mecanismo de acción
El factorIX es una glicoproteína de cadena simple con una masa molecular de alrededor de 55.000Daltons. Es un factor de la coagulación dependiente de la vitaminaK. El factorIX es activado en la vía intrínseca de la coagulación por el factorXIa y en la vía extrínseca por el complejo factorVII/ factor tisular. El factorIX activado, en combinación con el factorVIII activado, activa al factorX. El factorX activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo sanguíneo.
La hemofiliaB es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo que se debe a una disminución de los niveles de factorIX, lo que da lugar a hemorragias en las articulaciones, los músculos o los órganos internos, ya sea de forma espontánea o como consecuencia de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta el nivel plasmático del factorIX, lo que permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia a las hemorragias.
ALPROLIX (eftrenonacog alfa) es una proteína de fusión totalmente recombinante de acción prolongada que está constituida por factorIX de coagulación humano unido covalentemente al dominioFc de la inmunoglobulina humanaG1 y que se fabrica mediante tecnología de DNA recombinante.
La regiónFc de la inmunoglobulina humanaG1 se une con el receptorFc neonatal. Este receptor se expresa durante toda la vida como parte de una vía natural que protege a las inmunoglobulinas de la degradación lisosómica al reciclar estas proteínas de vuelta a la circulación, lo que causa su prolongada semivida plasmática.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad, eficacia y farmacocinética de ALPROLIX se evaluaron en 2estudios pivotales multinacionales abiertos en pacientes previamente tratados: un estudio de fase3 en adultos y adolescentes, al que se hará referencia como estudioI, y un estudio pediátrico de fase3, al que se hará referencia como estudioII (ver Población pediátrica). La seguridad y eficacia de ALPROLIX también se evaluaron en pacientes sin tratamiento previo con hemofiliaB grave (estudioIV); ver Población pediátrica.
En el estudioI se comparó la eficacia de 2pautas de tratamiento profilácticas (intervalo semanal fijo con una dosificación de 50UI/kg e intervalo individualizado con 100UI/kg que comenzaba cada 10días) con el tratamiento a demanda. En el estudio se incluyeron un total de 123pacientes varones previamente tratados (de 12 a 71años) con hemofiliaB grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). Todos los pacientes recibieron tratamiento con ALPROLIX y se les realizó un seguimiento de hasta 77semanas.
De los 123sujetos que completaron el estudioI, 93 se incluyeron en el estudioIII (estudio de extensión) con una mediana de tiempo total de seguimiento de 6,5años.
Hay que señalar que las tasas de hemorragia anualizadas (THA) no son comparables entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes estudios clínicos.
Profilaxis semanal fija e intervalos individualizados
La mediana de la dosis semanal para los sujetos del grupo semanal fijo fue de 45,17UI/kg (intervalo intercuartílico [IIC]: 38,1‑53,7) en el estudioI. La mediana correspondiente a las THA en los sujetos evaluables para la eficacia fue de 2,95 (IIC: 1,01‑4,35) y permaneció similar a lo largo del estudioIII (1,85 [IIC: 0,76‑4,0]).
Los sujetos presentaron una mediana de 0,38(IIC: 0,00‑1,43)hemorragias articulares espontáneas en el estudioIII.
Para los sujetos en el grupo de intervalo individualizado, la mediana del intervalo de dosificación fue de 12,53días (IIC: 10,4‑13,4) en el estudioI. La mediana correspondiente a las THA fue de 1,38 (ICC: 0,00‑3,43) y permaneció similar a lo largo del estudioIII (1,85 [IIC: 0,76‑4,0]).
Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudioIII (estudio de extensión) en comparación con el estudioI para ambas pautas de profilaxis.
No se observaron episodios hemorrágicos en el 42% de los sujetos durante el régimen de profilaxis individualizada ni en el 23,0% de los sujetos durante el régimen de profilaxis semanal. Se observó un porcentaje menor de sujetos en el grupo de profilaxis de intervalo individualizado con ≥1 articulación objetivo en la situación basal que en el grupo de profilaxis semanal (27,6% y 57,1%, respectivamente).
Tratamiento de las hemorragias
De los 636episodios hemorrágicos observados durante el estudioI, el 90,4% se controlaron con 1inyección y el 97,3% con 2inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 46,07 (IIC: 32,86‑57,03)UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue de 51,47UI/kg (IIC: 35,21‑61,73) en el grupo de profilaxis semanal, 49,62UI/kg (IIC: 35,71-94,82) en el grupo de profilaxis de intervalo individualizado y 46,58UI/kg (IIC: 33,33‑59,41) en el grupo de tratamiento a demanda.
Tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica)
Se realizaron y evaluaron un total de 35intervenciones de cirugía mayor en 22sujetos (21adultos y adolescentes y 1paciente pediátrico <12años) del estudioI y del estudioIII. De las 35intervenciones de cirugía mayor, 28intervenciones (80,0%) necesitaron una única dosis preoperatoria para mantener la hemostasia durante la intervención. La mediana de la dosis media por inyección para mantener la hemostasia durante la intervención fue 94,7UI/kg (intervalo: 49‑152UI/kg). La dosis total administrada el día de la intervención osciló entre 49 y 341UI/kg y la dosis total en el periodo perioperatorio de 14días osciló entre 60 y 1.947UI/kg.
La respuesta hemostática se calificó como excelente o buena en el 100% de las intervenciones de cirugía mayor.
Población pediátrica
En el estudioII se incluyeron un total de 30pacientes pediátricos varones previamente tratados que padecían hemofiliaB grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). Los pacientes eran menores de 12años (15 eran <6años y 15 tenían entre 6 y <12años). Todos los pacientes recibieron tratamiento con ALPROLIX y se les realizó un seguimiento de hasta 52semanas.
Los 30pacientes del estudio fueron tratados con ALPROLIX con una pauta posológica de profilaxis, comenzando con 50‑60UI/kg cada 7días, con un ajuste de la dosis hasta un máximo de 100UI/kg y un intervalo de dosificación entre un mínimo de una vez a la semana y un máximo de dos veces por semana. De los 30 pacientes que habían completado el estudioII, se incluyeron 27 en el estudioIII (estudio de extensión). La mediana del tiempo en el estudioII+III fue de 2,88años y la mediana del número de días de exposición fue de 166.
En el estudioIV se incluyeron 33pacientes pediátricos sin tratamiento previo que padecían hemofiliaB grave (≤2% de actividad del FIX endógeno). La mediana de edad en el momento de la inclusión fue de 0,6años (intervalo: 0,08‑2años); el 78,8% de los sujetos tenían menos de 1año de edad. La mediana global del número de semanas en tratamiento con ALPROLIX fue de 83,01semanas (intervalo: 6,7‑226,7semanas) y la mediana global del número de días de exposición fue de 76días (intervalo: 1‑137días).
Régimen de profilaxis individualizada
En el estudioII, la mediana de la dosis semanal media de ALPROLIX fue de 59,40UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,95‑64,78UI/kg) en los sujetos <6años y de 57,78UI/kg (intervalo intercuartílico: 51,67‑65,01UI/kg) en los sujetos de 6 a <12años. La mediana del intervalo de dosificación global fue de 6,99días (intervalo intercuartílico: 6,94‑7,03), sin diferencias en la mediana del intervalo de dosificación entre las cohortes de edad. Con la excepción de un paciente cuya última dosis prescrita fue de 100UI/kg cada 5días, las últimas dosis prescritas de los otros 29pacientes fueron de hasta 70UI/kg cada 7días. El 33% de los pacientes pediátricos no presentaron episodios hemorrágicos. Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudioIII en comparación con el estudioII.
Las medianas de las tasas de hemorragia anualizadas en sujetos <12años evaluables para la eficacia fueron de 1,97 (intervalo intercuartílico: 0,00‑3,13) en el estudioI y permanecieron similares a lo largo del estudioIII (estudio de extensión).
En los pacientes sin tratamiento previo (estudioIV) la mediana de la dosis semanal media de ALPROLIX fue de 57,96UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,45‑65,06UI/kg) y la mediana del intervalo de dosificación medio fue de 7días (intervalo intercuartílico: 6,95‑7,12días). Los intervalos de dosificación y el consumo de factor permanecieron similares en el estudioIV en comparación con los estudiosII y III. En el caso de los pacientes sin tratamiento previo que recibieron tratamiento profiláctico, 8(28,6%) de los sujetos no presentaron episodios hemorrágicos. La mediana global de la THA para los sujetos que recibieron la pauta de tratamiento profiláctica fue de 1,24 (intervalo intercuartílico: 0,0‑2,49).
Tratamiento de las hemorragias
De los 60episodios hemorrágicos observados durante el estudioII, el 75% se controlaron con 1inyección y el 91,7% con 2inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue 63,51 (intervalo intercuartílico: 48,92‑99,44) UI/kg. La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue68,22UI/kg (intervalo intercuartílico: 50,89‑126,19).
De los 58episodios hemorrágicos observados en los pacientes sin tratamiento previo que recibieron tratamiento profiláctico en el estudioIV, el 87,9% se controlaron con 1inyección y el 96,6% con 2inyecciones o menos. La mediana de la dosis media por inyección para tratar un episodio hemorrágico fue de 71,92UI/kg (intervalo intercuartílico: 52,45-100,81UI/kg). La mediana de la dosis global para tratar un episodio hemorrágico fue de 78,74UI/kg (intervalo intercuartílico: 53,57‑104,90UI/kg).
Todos los estudios farmacocinéticos con ALPROLIX se realizaron en pacientes previamente tratados que padecían hemofiliaB grave. Los datos que se presentan en esta sección se obtuvieron mediante el ensayo de coagulación en una fase con un reactivo TTPA de sílice calibrado frente a patrones de plasma con factorIX.
Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en 22sujetos (≥19años) tratados con ALPROLIX (rFIXFc). Tras un periodo de lavado de al menos 120horas (5días), los sujetos recibieron una dosis única de 50UI/kg. Se recogieron muestras farmacocinéticas antes de la dosis y con posterioridad a la misma en 11puntos temporales que se extendieron hasta 240horas (10días) después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos del análisis no compartimental después de una dosis de 50UI/kg de ALPROLIX se presentan en la Tabla3.
Tabla3: Parámetros farmacocinéticos de ALPROLIX (dosis de 50UI/kg)
| Parámetros farmacocinéticos1 | ALPROLIX (IC del 95%) |
| N=22 | |
| Recuperación incremental (UI/dl por UI/kg) | 0,92 (0,77‑1,10) |
| AUC/Dosis (UI*h/dl por UI/kg) | 31,58 (28,46‑35,05) |
| Cmax (UI/dl) | 46,10 (38,56‑55,11) |
| CL (ml/h/kg) | 3,17 (2,85‑3,51) |
| t½ (h) | 77,60 (70,05‑85,95) |
| t½α (h)2 | 5,03 (3,20‑7,89) |
| t½β (h)2 | 82,12 (71,39‑94,46) |
| TRM (h) | 95,82 (88,44‑106,21) |
| Vee (ml/kg) | 303,4 (275,1‑334,6) |
| Tiempo hasta 1% (días)2 | 11,22 (10,20‑12,35) |
1 Los parámetros farmacocinéticos se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
2 Estos parámetros farmacocinéticos se han obtenido del análisis compartimental
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Cmax= actividad máxima; AUC = área bajo la curva de actividad del FIX ‑ tiempo; t½ = semivida terminal; t½= semivida terminal; t½α = semivida de distribución; t½β = semivida de eliminación; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario; TRM = tiempo de residencia medio.
La semivida de eliminación (82horas) está influenciada por la regiónFc, que en modelos de animales ha mostrado estar mediada por las vías de reciclaje del receptorFc neonatal.
Se ha desarrollado un modelo de farmacocinética poblacional basado en los datos de actividad del FIX de 161sujetos de todas las edades (2‑76años) de entre 12,5kg y 186,7kg en tres ensayos clínicos (12sujetos en un ensayo de fase1/2a, 123sujetos en el estudioI y 26sujetos en el estudioII). La estimación del aclaramiento (CL) para un adulto normal de 70kg es de 2,30dl/h y el volumen de distribución en estado estacionario es de 194,8dl, respectivamente. El perfil observado medio (DE) del tiempo de actividad después de una dosis única de ALPROLIX en pacientes con hemofiliaB grave se muestra a continuación (ver la Tabla4).
Tabla4: Actividad observada media (DE) del FIX [UI/dl] después de una dosis única de ALPROLIX1 (rFIXFc) en pacientes ≥12años
| Dosis (UI/kg) | 10min | 1h | 3h | 6h | 24h | 48h | 96h | 144h | 168h | 192h | 240h | 288h |
| 50 | 52,9 (30,6) | 34,5 (7,3) | 28,7 (6,7) | 25,1 (5,1) | 15,1 (3,9) | 9,7 (3,0) | 5,0 (1,6) | 3,4 (1,1) | 3,2 (1,9) | 2,6 (1,0) | 2,1 (0,9) | ND |
| 100 | 112 (24) | ND | 77,1 (12,8) | ND | 36,7 (8,0) | 21,8 (4,8) | 10,1 (2,6) | ND | 4,81 (1,67) | ND | 2,86 (0,98) | 2,30 (0,94) |
1 Ver sección4.2; ND: no disponible
Población pediátrica
Los parámetros farmacocinéticos de ALPROLIX se determinaron en los adolescentes del estudioI (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en múltiples puntos temporales que se extendieron hasta 336horas [14días] después de la dosis) y en los niños del estudioII (el muestreo farmacocinético se realizó antes de la dosis, seguido de una evaluación en 7puntos temporales que se extendieron hasta 168horas [7días] después de la dosis). En la Tabla5 se presentan los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de los datos pediátricos de 35sujetos menores de 18años.
Tabla5: Comparación de los parámetros FC de ALPROLIX (rFIXFc) por categorías de edad
| Parámetros FC1 | EstudioII | EstudioI | |
| <6años (2, 4) | 6 a <12años (6, 10) | 12 a <18años (12, 17) | |
| N=11 | N=13 | N=11 | |
| RI (UI/dl por UI/kg) | 0,5989 (0,5152; 0,6752) | 0,7170 (0,6115; 0,8407) | 0,8470 (0,6767; 1,0600) |
| AUC/Dosis (UI*h/dl por UI/kg) | 22,71 (20,32; 25,38) | 28,53 (24,47; 33,27) | 29,50 (25,13; 34,63) |
| t½ (h) | 66,49 (55,86; 79,14) | 70,34 (60,95; 81,17) | 82,22 (72,30; 93,50) |
| TRM (h) | 83,65 (71,76; 97,51) | 82,46 (72,65; 93,60) | 93,46 (81,77; 106,81) |
| CL (ml/h/kg) | 4,365 (3,901; 4,885) | 3,505 (3,006; 4,087) | 3,390 (2,888; 3,979) |
| Vee (ml/kg) | 365,1 (316,2; 421,6) | 289,0 (236,7; 352,9) | 316,8 (267,4; 375,5) |
1 Los parámetros FC derivados del análisis no compartimental se presentan en medias geométricas (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; RI = recuperación incremental; AUC = área bajo la curva de actividad del FIX - tiempo; t½ = semivida terminal; MRT = tiempo de residencia medio; CL = aclaramiento; Vee = volumen de distribución en el estado estacionario
Datos farmacéuticos - ALPROLIX 1.000 UI
Polvo
Sacarosa
Histidina
Manitol
Polisorbato20
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Disolvente
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Solo se debe usar el equipo de perfusión suministrado, ya que el factorIX de coagulación se puede adsorber a las superficies internas de otros equipos de inyección con el consiguiente fracaso terapéutico.
Vial sin abrir
4años
Durante el periodo de validez, el medicamento se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 30°C) durante un periodo único que no supere los 6meses. Se debe anotar en la caja la fecha de extracción del medicamento de la nevera. Tras la conservación a temperatura ambiente, el medicamento no se puede reintroducir en la nevera. El medicamento no se debe utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el vial o seis meses después de retirar la caja de la nevera, según cuál de estas circunstancias se produzca primero.
Tras la reconstitución
La estabilidad química y física se ha demostrado durante 6horas cuando se conservaba a temperatura ambiente (hasta 30°C). Si el medicamento no se utiliza en un plazo de 6horas, se debe desechar. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente después de la reconstitución. De lo contrario, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario. Proteger el medicamento de la luz solar directa.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección6.3.
Cada envase contiene:
- polvo en un vial de vidrio tipo1 con un tapón de goma de clorobutilo
- 5ml de disolvente en una jeringa precargada de vidrio tipo1 con un tapón de émbolo de goma de bromobutilo
- un vástago del émbolo
- un adaptador del vial estéril para la reconstitución
- un equipo de perfusión estéril
- toallita(s) con alcohol
- tirita(s)
- gasa(s).
Tamaño de envase: 1.
El polvo para inyectable de cada vial se debe reconstituir con el disolvente suministrado (disolución de cloruro de sodio) de la jeringa precargada utilizando el adaptador del vial estéril para la reconstitución.
El vial se debe mover suavemente en círculos hasta que todo el polvo se haya disuelto.
La solución reconstituida debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente en busca de particulas y signos de cambio de color antes de la administración. No utilice soluciones que presenten un aspecto turbio o contengan depósitos.
Este medicamento es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Instrucciones de preparación y administración
El procedimiento siguiente describe la preparación y administración de ALPROLIX.
ALPROLIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de disolver el polvo inyectable con el disolvente suministrado en la jeringa precargada. El envase de ALPROLIX contiene:
ALPROLIX no se debe mezclar con otras soluciones inyectables o para perfusión.
Lávese las manos antes de abrir el envase.
Preparación:
| Compruebe el nombre y la dosis del medicamento en el envase, para asegurarse de que contiene el medicamento adecuado. Compruebe la fecha de caducidad en la caja de ALPROLIX. No utilice el medicamento si está caducado. | |
| Si ALPROLIX se ha conservado en la nevera, deje que el vial de ALPROLIX (A) y la jeringa de disolvente (B) alcancen la temperatura ambiente antes del uso. No utilice calor externo. | |
| Coloque el vial sobre una superficie limpia y plana. Retire la cápsula de cierre de plástico del vial. | |
| Limpie la parte superior del vial con una de las toallitas con alcohol (F) suministradas en el envase y deje que se seque al aire. No toque la parte superior del vial ni permita que entre en contacto con nada una vez la haya limpiado. | |
| Desprenda la tapa protectora de papel del adaptador del vial de plástico transparente (D). No extraiga el adaptador de su cápsula de cierre protectora. No toque el interior del envase del adaptador del vial. | |
| Coloque el vial sobre una superficie plana. Sostenga el adaptador del vial en su cápsula de cierre protectora y colóquelo directamente sobre la parte superior del vial. Presione firmemente hacia abajo hasta que el adaptador encaje en la parte superior del vial, con el perforador del adaptador atravesando el tapón del vial. | |
| Acople el vástago del émbolo (C) a la jeringa de disolvente insertando la punta del vástago en la apertura del émbolo de la jeringa. Gire el vástago del émbolo firmemente en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede bien asentado en el émbolo de la jeringa. | |
| Desprenda la cápsula de cierre de seguridad inviolable de plástico blanco de la jeringa de disolvente doblando la cápsula de cierre de perforación hasta que se rompa. Deje la cápsula de cierre aparte colocándola con la parte de arriba mirando hacia abajo sobre una superficie plana. No toque el interior de la cápsula de cierre ni la punta de la jeringa. | |
| Retire la cápsula de cierre protectora del adaptador levantándola y deséchela. | |
| Conecte la jeringa de disolvente al adaptador del vial insertando la punta de la jeringa en la apertura del adaptador. Empuje firmemente y gire la jeringa en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede bien conectada. | |
| Presione lentamente hacia abajo el vástago del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial de ALPROLIX. | |
| Con la jeringa todavía conectada al adaptador y el vástago del émbolo presionado hacia abajo, mueva suavemente en círculos el vial hasta que el polvo se haya disuelto. No lo agite. | |
| La solución final se debe inspeccionar visualmente antes de la administración. La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente (perlada) e incolora. No utilice la solución si está turbia o contiene partículas visibles. | |
| Asegurándose de que el vástago del émbolo de la jeringa siga completamente presionado hacia abajo, invierta el vial. Tire lentamente del vástago del émbolo para trasladar toda la solución al interior de la jeringa a través del adaptador del vial. Nota: si usa más de un vial de ALPROLIX por inyección, cada vial se debe preparar por separado conforme a las instrucciones previas (pasos1 a 13) y la jeringa de disolvente se debe retirar, dejando el adaptador del vial colocado en su posición. Se puede utilizar una única jeringa luer lock más grande para extraer el contenido preparado de cada uno de los viales. | |
| Desacople la jeringa del adaptador del vial tirando suavemente de la jeringa al tiempo que lo gira en el sentido contrario a las agujas del reloj. | |
| Deseche el vial y el adaptador. Nota: si la solución no se va a utilizar inmediatamente, la cápsula de cierre de la jeringa se debe volver a colocar cuidadosamente sobre la punta de la jeringa. No toque la punta de la jeringa ni el interior de la cápsula de cierre. Tras la preparación, ALPROLIX se puede conservar a temperatura ambiente durante un máximo de 6horas antes de la administración. Una vez transcurrido este tiempo, la solución preparada de ALPROLIX se debe desechar. Protéjala de la luz solar directa. | |
Administración (inyección intravenosa):
ALPROLIX se debe administrar utilizando el equipo de perfusión (E) suministrado en el envase.
| Abra el envase del equipo de perfusión y retire la cápsula de cierre del extremo del tubo. Acople la jeringa con la solución preparada de ALPROLIX al extremo del tubo del equipo de perfusión girando en el sentido de las agujas del reloj. | |
| Si es necesario, aplique un torniquete y prepare el lugar de la inyección limpiando bien la piel con la otra toallita con alcohol suministrada en el envase. | |
| Extraiga todo el aire del tubo del equipo de perfusión presionando lentamente el vástago del émbolo hacia abajo hasta que el líquido haya alcanzado la aguja del equipo de perfusión. No empuje la solución a través de la aguja. Retire la cubierta protectora de plástico transparente de la aguja. | |
| Inserte la aguja del equipo de perfusión en una vena, tal como le ha indicado su médico o enfermero, y retire el torniquete. Si lo prefiere, puede usar una de las tiritas (G) suministradas en el envase para sujetar las alas de plástico de la aguja en su posición en el lugar de la inyección. El medicamento preparado se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. Su médico puede modificar la velocidad de inyección recomendada para que le resulte más cómoda. | |
| Una vez terminada la inyección y retirada la aguja, debe replegar el protector de la aguja y encajarlo sobre esta. | |
| Deseche de forma segura la aguja usada, todo resto de solución no utilizado, la jeringa y el vial vacío en un contenedor de residuos médicos apropiado, ya que estos materiales pueden causar daños a otras personas si no se eliminan adecuadamente. No reutilice el instrumental. | |