ZERBAXA 1 G/0,5 G POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: antiinfecciosos para uso sistémico, otras cefalosporinas y penemes, código ATC: J01DI54.

Mecanismo de acción

Ceftolozano pertenece a la clase de antimicrobianos llamados cefalosporinas. Ceftolozano ejerce su actividad bactericida uniéndose a importantes proteínas de unión a penicilinas (PBP), lo que da lugar a la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana y la consiguiente muerte celular.

Tazobactam es un beta-lactámico estructuralmente relacionado con las penicilinas. Es un inhibidor de muchas beta-lactamasas de clase molecular A, incluyendo las enzimas CTX-M, SHV y TEM. Ver a continuación.

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia bacteriana a ceftolozano/tazobactam incluyen:

1. Producción debeta-lactamasas que pueden hidrolizar a ceftolozano y que no son inhibidas por tazobactam (ver a continuación)
2. Modificación de las proteínas de unión a las penicilinas

Tazobactam no inhibe todas las enzimas de clase A.

Además, tazobactam no inhibe los siguientes tipos de beta‑lactamasa:

1. Enzimas AmpC (producidas porEnterobacteriales)
2. Carbapenemasas de serina (por ejemplo, carbapenemasas deKlebsiella pneumoniae[KPCs])
3. Metalo‑beta‑lactamasas (por ejemplo, metalo‑beta‑lactamasa New Delhi [NDM])
4. Beta-lactamasas clase D de Ambler (OXA-carbapenemasas)

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Se ha demostrado para ceftolozano que el tiempo que la concentración plasmática de ceftolozano supera la concentración mínima inhibitoria del organismo infectado es el mejor predictor de la eficacia en modelos animales de infección.

Para tazobactam el índice farmacodinámico asociado con la eficacia se determinó para ser el porcentaje del intervalo de dosis durante el cual la concentración plasmática de tazobactam excede un valor umbral (%T>umbral). Se ha determinado el tiempo por encima de la concentración umbral por ser el parámetro que mejor predice la eficacia de tazobactam en los modelos no clínicos in vitro e in vivo.

Puntos de corte en las pruebas de sensibilidad

Los puntos de corte de concentración mínima inhibitoria establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) son los siguientes:

*Dosis 1g ceftolozano/0,5g tazobactam por vía intravenosa cada 8horas.

**Dosis 2g ceftolozano/1g tazobactam por vía intravenosa cada 8horas.

Eficacia clínicafrente a patógenos específicos

Se ha demostrado la eficacia en estudios clínicos frente a los patógenos enumerados en cada indicación que fueron sensibles a Zerbaxa invitro:

Infecciones intraabdominales complicadas

Bacterias gram-negativas

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Bacterias gram-positivas

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Infecciones del tracto urinario complicadas incluida pielonefritis

Bacterias gram-negativas

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica

Bacterias gram-negativas

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos aunque los estudios invitro indican que podrían ser sensibles a Zerbaxa en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens

Los datos invitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftolozano/tazobactam:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Población pediátrica

Zerbaxa se evaluó en dos ensayos clínicos enmascarados, aleatorizados, con control activo, en pacientes pediátricos desde el nacimiento (definido como >32semanas de edad gestacional y ≥7días después del nacimiento) hasta los 18años de edad, uno en pacientes con infecciones intraabdomniales complicadas (en combinación con metronidazol) y el otro en pacientes con infecciones del tracto urinario complicadas y pielonefritis aguda. Los objetivos primarios en estos estudios fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ceftolozano/tazobactam; la eficacia fue un criterio de valoración descriptivo secundario. Los pacientes menores de 18años con TFGe <50ml/min/1,73m2 (calculada usando la ecuación Bedside Schwartz) fueron excluidos de estos ensayos clínicos. Además, los datos en pacientes menores de 3meses de edad con infecciones intraabdominales complicadas son muy limitados (un paciente en el grupo de Zerbaxa). La tasa de curación clínica en la visita de curación (TOC) (en la población MITT (intención de tratar modificada)) fue del 80,0% (56/70) con Zerbaxa en comparación con el 100,0% (21/21) con meropenem en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales complicadas. La tasa de erradicación microbiológica en la visita de curación (TOC) (en la población mMITT (intención de tratar modificada microbiológicamente)) fue del 84,5% (60/71) con Zerbaxa en comparación con 87,5% (21/24) con meropenem en pacientes pediátricos con pielonefritis aguda e infecciones del tracto urinario complicadas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zerbaxa en uno o más grupos de la población pediátrica en la neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Cmáx y el AUC de ceftolozano/tazobactam aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis únicas de ceftolozano de 250mg a 3g y en el intervalo de dosis únicas de tazobactam de 500mg a 1,5g. No se observa una acumulación apreciable de ceftolozano/tazobactam tras múltiples perfusiones IV de 1hora de 1g/0,5g de ceftolozano/tazobactam ó 2g/1g de ceftolozano/tazobactam administradas cada 8horas durante 10días en adultos sanos con la función renal normal. La semivida de eliminación (t½) de ceftolozano o tazobactam no depende de la dosis.

Distribución

La unión de ceftolozano y tazobactam a las proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente del 16% al 21% y del 30%, respectivamente). El volumen de distribución medio (coeficiente de variación CV%) en estado estacionario de ceftolozano/tazobactam en hombres adultos sanos (n=51) tras una dosis única IV de 1g/0,5g fue de 13,5l (21%) y 18,2l(25%) para ceftolozano y tazobactam, respectivamente, similar al volumen de líquido extracelular.

Tras perfusiones intravenosas de 1hora de 2g/1g de ceftolozano/tazobactam o ajustadas de acuerdo con la función renal, cada 8horas en pacientes adultos con ventilación mecánica y neumonía sospechosa o confirmada (N=22), las concentraciones de ceftolozano y tazobactam en el fluido de revestimiento epitelial de los pulmones fueron mayores de 8microgramos/ml y 1microgramo/ml, respectivamente, por encima del 100% del intervalo de administración. La relación del AUC medio de ceftolozano y tazobactam en el epitelio pulmonar respecto al ceftolozano y tazobactam libre en plasma fue aproximadamente del 50% y 62% respectivamente, y son similares en los sujetos adultos sanos (aproximadamente 61% y 63%, respectivamente) que recibieron 1g/0,5g de ceftolozano/tazobactam.

Biotransformación

Ceftolozano se elimina por la orina como sustancia original sin alterar y, por lo tanto, no parece que se metabolice en un grado apreciable. El anillo beta-lactámico de tazobactam se hidroliza para formar el metabolito M1 de tazobactam farmacológicamente inactivo.

Eliminación

Ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam se eliminan por vía renal. Tras la administración de una dosis única IV de 1g/0,5g de ceftolozano/tazobactam a hombres adultos sanos, más del 95% de ceftolozano se eliminó por la orina como sustancia original sin alterar. Más del 80% de tazobactam se excretó como compuesto original mientras que la cantidad restante se excretó como el metabolito M1 de tazobactam. Tras una dosis única de ceftolozano/tazobactam, el aclaramiento renal de ceftolozano (3,41-6,69l/h) fue similar al aclaramiento plasmático (4,10a6,73l/h) y similar a la velocidad de filtración glomerular de la fracción sin unir, lo que indica que ceftolozano se elimina por los riñones mediante filtración glomerular.

La semivida de eliminación terminal media de ceftolozano y tazobactam en adultos sanos con la función renal normal es aproximadamente de 3horas y 1hora, respectivamente.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx y el AUC de ceftolozano/tazobactam aumentan de forma proporcional a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de ceftolozano/tazobactam no aumentan de forma apreciable tras múltiples perfusiones IV de hasta 2,0g/1,0g administradas cada 8horas durante 10días en adultos sanos con la función renal normal. La semivida de eliminación (t½) de ceftolozano no depende de la dosis.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Ceftolozano/tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam se eliminan por vía renal.

El AUC de la media geométrica normalizada conforme a la dosis de ceftolozano aumentó hasta 1,26veces, 2,5veces y 5veces en adultos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con adultos sanos con la función renal normal. Las respectivas AUC de las medias geométricas normalizadas conforme a la dosis de tazobactam aumentaron aproximadamente 1,3veces, 2veces y 4veces. Para mantener exposiciones sistémicas similares a las observadas con la función renal normal, se requiere un ajuste de la dosis (ver sección4.2).

En adultos con enfermedad renal terminal en hemodiálisis, aproximadamente dos tercios de la dosis administrada de ceftolozano/tazobactam se eliminan mediante la hemodiálisis.

La dosis recomendada en adultos con enfermedad renal terminal en hemodiálisis con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones del tracto urinario complicadas (incluida pielonefritis aguda) es una dosis única de carga de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg de ceftolozano/tazobactam administrada cada 8 horas durante el resto del periodo de tratamiento. La dosis recomendada en adultos con enfermedad renal terminal en hemodiálisis con neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica es una dosis única de carga de 1,5 g/0,75 g de ceftolozano/tazobactam seguida de una dosis de mantenimiento de 300 mg/150 mg de ceftolozano/tazobactam administrada cada 8 horas durante el resto del periodo de tratamiento. Con la hemodiálisis, la dosis se debe administrar inmediatamente después de finalizar la diálisis (ver sección 4.2).

Aclaramiento renal elevado

Tras una única perfusión intravenosa de 1hora de 2g/1g de ceftolozano/tazobactam en adultos críticos con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 180ml/min (N=10), los valores de semivida terminal media de ceftolozano y tazobactam fueron 2,6horas y 1,5horas, respectivamente. Las concentraciones de ceftolozano libre en plasma fueron mayores de 8microgramos/ml por encima del 70% durante un periodo de 8horas; las concentraciones de tazobactam libre fueron mayores de 1microgramo/ml por encima del 60% durante un periodo de 8horas. No se recomienda ajuste de dosis de ceftolozano/tazobactam en adultos con neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica que presentan aclaramiento renal elevado.

Insuficiencia hepática

Ya que ceftolozano/tazobactam no se somete a metabolismo hepático, no se espera que el aclaramiento sistémico de ceftolozano/tazobactam se vea afectado por la insuficiencia hepática. No se recomienda ajustar la dosis de ceftolozano/tazobactam en los sujetos con insuficiencia hepática (ver sección4.2).

Pacientes de edad avanzada

En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre la exposición y la edad. No se recomienda ajustar la dosis de ceftolozano/tazobactam en función de la edad únicamente.

Población pediátrica

Para las recomendaciones de dosis de Zerbaxa en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales complicadas e infecciones del tracto urinario complicadas, incluida pielonefritis, consultar la Tabla 2 en la sección 4.2.

Se evaluó la farmacocinética de ceftolozano y tazobactam en pacientes pediátricos (menores de 18años de edad) en un estudio de fase1 (en infección por gram‑negativos confirmada o sospechosa) y dos estudios de fase2 (en infecciones intraabdominales complicadas y en infecciones del tracto urinario complicadas, incluida pielonefritis). Los datos de estos tres estudios se agruparon y se realizó un modelo de farmacocinética poblacional para estimar el AUC y la Cmáx pediátrica individual en el estado estacionario además de realizar simulaciones para evaluar la probabilidad farmacocinética/farmacodinámica de alcanzar el objetivo.

El AUC y la Cmáx individuales en el estado estacionario de ceftolozano y tazobactam, en pacientes pediátricos de 2 hasta18años con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones del tracto urinario complicadas fueron generalmente similares a las observadas en adultos. Hay experiencia limitada con el uso de ceftolozano y tazobactam en pacientes pediátricos menores de 2años de edad. Las pautas posológicas recomendadas en estos pacientes pediátricos se basaron en simulaciones realizadas usando modelos de farmacocinética poblacional, y no se esperan diferencias clínicamente significativas en el AUC y la Cmáx en el estado estacionario entre pacientes pediátricos menores de 2años y niños mayores y adultos.

No había datos farmacocinéticos clínicos suficientes en pacientes pediátricos con TFGe ≤50ml/min/1,73m2 con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones de tracto urinario complicadas como para recomendar una pauta posológica en pacientes pediátricos con TFGe ≤50ml/min/1,73m2.

Sexo

En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en el AUC de ceftolozano y tazobactam. No se recomienda ajustar la dosis en función del sexo.

Etnia

En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en el AUC de ceftolozano/tazobactam en sujetos de raza blanca en comparación con las demás etnias. No se recomienda ajustar la dosis en función de la raza.

Cloruro de sodio

Arginina

Ácido cítrico anhidro

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.

3años.

Después de la reconstitución y dilución, se ha demostrado una estabilidad en uso química y física durante 24horas a temperatura ambiente o 4días a una temperatura de 2a 8°C. El medicamento es fotosensible y se debe proteger de la luz cuando no se almacena en el envase original.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no excederán de 24horas a una temperatura de 2a 8°C, a no ser que la reconstitución/dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección6.3.

Vial de 20ml (vidrio transparente de tipoI) con tapón (goma de bromobutilo) y precinto.

Envase conteniendo 10viales.

Cada vial es de un solo uso únicamente.

Se debe seguir una técnica aséptica para preparar la solución para perfusión.

Preparación de las dosis

Cada vial de polvo para concentrado para solución para perfusión se reconstituye con 10 ml de agua para preparaciones inyectables o solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9 %) para preparaciones inyectables por vial; después de la reconstitución el vial se debe agitar suavemente para disolver el polvo. El volumen final es aproximadamente de 11,4 ml por vial. La concentración resultante es aproximadamente de 132 mg/ml (88 mg/ml de ceftolozano y 44 mg/ml de tazobactam) por vial.

ADVERTENCIA: LA SOLUCIÓN RECONSTITUIDA NO SE DEBE INYECTAR DIRECTAMENTE.

La solución para perfusión de Zerbaxa es transparente e incolora a ligeramente amarilla.

La diferencia de color dentro de esta gama no afecta a la potencia del medicamento.

Ver sección 4.2 para pautas posológicas recomendadas para Zerbaxa en función de la indicación y la función renal. La preparación de cada dosis se muestra a continuación.

Instrucciones para preparar las dosis de adultos en la BOLSA DE PERFUSIÓN:

Preparación de la dosis de 2 g ceftolozano/1 g tazobactam: Extraiga todo el contenido de los dos viales reconstituidos (aproximadamente 11,4 ml por vial) utilizando una jeringa y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 1,5 g ceftolozano/0,75 g tazobactam: Extraiga todo el contenido de un vial reconstituido (aproximadamente 11,4 ml por vial) y 5,7 ml de un segundo vial reconstituido utilizando una jeringa y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 1 g ceftolozano/0,5 g tazobactam: Extraiga todo el contenido (aproximadamente 11,4 ml) del vial reconstituido utilizando una jeringa y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 500 mg ceftolozano/250 mg tazobactam: Extraiga 5,7 ml del contenido del vial reconstituido y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 300 mg ceftolozano/150 mg tazobactam: Extraiga 3,5 ml del contenido del vial reconstituido y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 250 mg ceftolozano/125 mg tazobactam: Extraiga 2,9 ml del contenido del vial reconstituido y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Preparación de la dosis de 100 mg ceftolozano/50 mg tazobactam: Extraiga 1,2 ml del contenido del vial reconstituido y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.

Instrucciones para preparar las dosis pediátricas en BOLSA DE PERFUSIÓN o en JERINGA DE PERFUSIÓN:

NOTA:El siguiente procedimiento describe los pasos para preparar 100 ml de solución madre con una concentración final de 10 mg/ml de ceftolozano / 5 mg/ml de tazobactam. El volumen a administrar de esta solución madre al paciente pediátrico se basará en el cálculo de la dosis adecuada en base al peso del paciente (ver sección 4.2). Se facilitan los pasos y cálculos detallados.

1. Preparación de la solución madre (100 ml de 10 mg/ml de ceftolozano / 5 mg/ml de tazobactam): Extraiga todo el contenido (aproximadamente 11,4 ml) del vial reconstituido utilizando una jeringa y añádalo a una bolsa de perfusión que contenga 89 ml de cloruro sódico al 0,9 % para preparaciones inyectables (solución salina fisiológica) o glucosa al 5 % para preparaciones inyectables.
2. Preparación del volumen necesario de solución madre para solución para perfusión:

1. Calcule la cantidad adecuada de Zerbaxa (en mg) para administrar la dosis necesaria alpaciente pediátrico. De acuerdo con esta dosis en mg, calcule el volumen adecuado de la solución madre de 10 mg/ml de ceftolozano / 5 mg/ml de tazobactam a administrar. Consulte la Tabla 5 siguiente para confirmar los cálculos. Tenga en cuenta que la tabla NO incluye todas las posibles dosis calculadas, pero puede ser utilizada para calcular el volumen aproximado para comprobar el cálculo.
2. Transfiera un volumen calculado adecuadamente de solución madre a una bolsa de perfusión o una jeringa de perfusión de tamaños adecuados. Los valores que se muestran en la Tabla 5 son aproximados y puede ser necesario redondear a la marca de graduación más próxima de una jeringa de tamaño adecuado para volúmenes más pequeños

Tabla 5: Preparación de Zerbaxa para pacientes pediátricos (desde el nacimiento* hasta 18 años de edad) a partir de la solución madre de 100 ml de 10 mg/ml de ceftolozano / 5 mg/ml de tazobactam

*Definido como > 32 semanas de edad gestacional y ≥ 7 días después del nacimiento.

**Los niños que pesan > 50 kg y con una TFGe > 50 ml/min/1,73 m2 , no deben superar la dosis máxima de 1 g de ceftolozano / 0,5 g de tazobactam.

Uno de los principios activos, ceftolozano, puede tener efectos nocivos si alcanza el medio ambiente acuático (ver sección 5.3). El medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él no se deben tirar por los desagües. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.