LIVMARLI 30 MG COMPRIMIDOS
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Forma farmacéutica
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RCP - LIVMARLI 30 MG
Livmarli comprimidos está indicado en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad para el tratamiento de:
-
El prurito colestático en pacientes con síndrome de Alagille (SALG).
-
La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP).
El tratamiento con Livmarli se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas colestáticas. Todas las dosis que indiquen peso hacen referencia a la base de maralixibat.
En pacientes que no pueden tragar comprimidos (por ejemplo, en caso de uso de una sonda gastrointestinal o en niños de menor edad), Livmarli está disponible en forma de solución oral. Se recomienda usar Livmarli solución oral durante el ajuste de la dosis.
Síndrome de Alagille (SALG)
La dosis diana recomendada es de 380 μg/kg una vez al día. La dosis inicial es de 190 μg/kg una vez al día y se debe aumentar a 380 μg/kg una vez al día después de una semana. En la Tabla 1 se muestra la dosis que se debe administrar para cada rango de peso. En caso de baja tolerabilidad, se debe considerar una reducción de la dosis de 380 μg/kg/día a 190 μg/kg/día o la interrupción del tratamiento. Se puede intentar un nuevo aumento gradual de la dosis según la tolerancia. La dosis diaria máxima recomendada para los pacientes que pesan más de 66 kg es de 30 mg.
Tabla 1: Dosis individual según el peso del paciente: SALG
| Peso del paciente (kg) | Días 1 a 7(190 µg/kg una vez al día) | A partir del día 8 (380 µg/kg una vez al día) |
| De 33 a 43 | Usar Livmarli solución oral | 15 mg |
| De 44 a 55 | 20 mg | |
| De 56 a 65 | 25 mg | |
| 66 o más | 30 mg |
Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)
La dosis inicial es de 285 µg/kg una vez al día (UVD) y se puede aumentar a 285 µg/kg dos veces al día (DVD, mañana y noche) después de 1-2 semanas. A partir de entonces, la dosis se puede aumentar a 570 µg/kg dos veces al día, si está clínicamente indicado, según la tolerancia. En la Tabla 2 se muestra la dosis que se debe administrar para cada rango de peso. En caso de baja tolerabilidad, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se puede intentar un nuevo aumento gradual de la dosis según la tolerancia. La dosis diaria máxima para los pacientes que pesan más de 44 kg es de 60 mg.
Tabla 2: Dosis individual según el peso del paciente: CIFP
| Peso del paciente (kg) | Dosis 285 µg/kg una o dos veces al día | Dosis 570 µg/kg dos veces al día |
| De 33 a 36 | Usar Livmarli solución oral | 20 mg |
| De 37 a 43 | 25 mg | |
| 44 o más | 30 mg |
Se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes para los que no se pueda establecer un beneficio terapéutico después de 3 meses de tratamiento diario continuo con maralixibat.
Dosis olvidada
Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y reanudar la pauta posológica inicial con la siguiente toma a la hora habitual.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Maralixibat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal terminal (IRT) que necesitan hemodiálisis. Maralixibat presenta una absorción mínima, concentraciones plasmáticas bajas e insignificante excreción renal (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Maralixibat no se ha estudiado lo suficiente en pacientes con insuficiencia hepática.
SALG: Debido a la mínima absorción de maralixibat, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, se recomienda una supervisión estrecha de los pacientes con enfermedad hepática terminal o progresión a la descompensación.
CIFP: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Se recomienda una supervisión estrecha de los pacientes con riesgo de progresión a descompensación. Livmarli no se debe usar en pacientes con CIFP e insuficiencia hepática grave, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población (ver las
Población pediátrica
No se recomienda usar Livmarli comprimidos en pacientes pediátricos menores de 12 años. No es necesario ajustar la dosis en adolescentes.
Forma de administración
Livmarli comprimidos se administra por vía oral 30 minutos antes de una comida, por la mañana para la administración una vez al día o por la mañana y por la noche para la administración dos veces al día.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con CIFP que presentan insuficiencia hepática grave.
Maralixibat actúa inhibiendo el transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) y alterando la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Por tanto, cualquier enfermedad, medicamento o intervención quirúrgica que pueda afectar a la movilidad gastrointestinal o circulación enterohepática de los ácidos biliares, incluido el transporte de sales biliares a los canalículos biliares, tiene el potencial de reducir la eficacia de maralixibat.
Por este motivo, no se prevé que los pacientes con CIFP2 que presentan una ausencia completa o una reducción de la función de la proteína denominada bomba exportadora de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés) (es decir, los pacientes con el subtipo BSEP3 de CIFP2) respondan a maralixibat.
La diarrea se ha descrito como una reacción adversa muy frecuente cuando se toma maralixibat (sección 4.8). La diarrea puede causar deshidratación. Se debe controlar periódicamente a los pacientes para asegurar una hidratación adecuada durante los episodios de diarrea.
No se ha estudiado a pacientes con diarrea crónica que precisaban líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional en los ensayos clínicos.
Se observó una elevación de la ALT y de la AST en algunos pacientes que recibían maralixibat (sección 4.8). Se debe realizar un seguimiento de las pruebas funcionales hepáticas de los pacientes antes del inicio y durante el tratamiento con maralixibat.
No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia hepática grave/terminal en los ensayos clínicos (ver las secciones 4.2, 4.3 y 5.1).
Se recomienda evaluar los niveles de vitaminas liposolubles (vitaminas A, D y E) y el índice normalizado internacional (INR) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Livmarli, así como llevar a cabo un seguimiento según la práctica clínica habitual. Si se diagnostica deficiencia de vitaminas liposolubles, se debe prescribir terapia suplementaria.
Cuando se cambia a los pacientes de Livmarli solución oral a Livmarli comprimidos, se debe hacer un seguimiento de la eficacia basado en los signos y síntomas (p. ej., intensidad del prurito, ácidos biliares séricos y otros parámetros bioquímicos hepáticos) y, si no se mantiene la eficacia, se les debe cambiar de nuevo a Livmarli solución oral.
Excipientes con efecto conocido
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es,
esencialmente “exento de sodio”.
Maralixibat es un inhibidor de OATP2B1 basado en estudios in vitro. No se puede descartar una disminución de la absorción oral de los sustratos de OATP2B1 (p. ej., fluvastatina o rosuvastatina) por la inhibición del OATP2B1 en el tracto gastrointestinal. Se debe considerar la supervisión de los efectos de los sustratos de OATP2B1 cuando sea necesario.
Maralixibat es también un inhibidor de CYP3A4 basado en estudios in vitro. Por tanto, no se puede descartar un aumento de los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4 (p. ej., midazolam, simvastatina) y se recomienda precaución al administrar dichos compuestos concomitantemente.
Al ser un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, no se ha evaluado completamente la posible interacción de maralixabat con el ácido ursodesoxicólico (AUDC).
Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, no se metaboliza de forma significativa ni es un sustrato de los transportadores del principio activo; por tanto, su disposición no se ve afectada por la administración de otros medicamentos concomitantes.
Maralixibat no inhibe ni induce otro citocromo P450 en los pacientes; por tanto, no se prevé que maralixibat afecte a la disposición de los medicamentos concomitantes a través de estos mecanismos.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de maralixibat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se prevén efectos en el feto durante el embarazo puesto que la exposición sistémica a maralixibat es insignificante. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Livmarli durante el embarazo.
Lactancia
No se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes puesto que la exposición sistémica a maralixibat en madres en período de lactancia es insignificante. Livmarli puede ser utilizado durante la lactancia.
Fertilidad
No hay datos clínicos sobre el efecto de maralixibat en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en la fertilidad o reproducción (ver sección 5.3).
La influencia de Livmarli sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Más de 280 pacientes con enfermedades hepáticas colestáticas de edades comprendidas entre 1 mes y 24 años de edad han recibido tratamiento con maralixibat en solución oral en estudios clínicos abiertos y ciegos, incluidos 94 pacientes con SALG tratados durante un periodo máximo de 5 años y 134 pacientes con CIFP tratados durante un periodo máximo de 7 años.
El perfil de seguridad de maralixibat es uniforme a lo largo de todas las indicaciones y grupos de edad. Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con SALG y CIFP mayores de 12 meses de edad fueron la diarrea (36,0 % y 27,7 %, respectivamente) seguida del dolor abdominal (29,1 % y 6,4 %, respectivamente). La reacción adversa más frecuente en los pacientes con SALG y CIFP menores de 12 meses de edad fue la diarrea (20,0 % y 23,5 %, respectivamente).
Tabla de reacciones adversas
En el SALG, el perfil de seguridad de maralixibat se basa en un análisis conjunto de datos procedentes de una revisión de 5 estudios clínicos (n = 86) en pacientes de 1 a 17 años de edad (mediana de edad de 5 años); la mediana de duración de la exposición fue de 2,5 años (intervalo: de 1 día a 5,5 años).
En la CIFP, el perfil de seguridad se basa fundamentalmente en el análisis de los datos a doble ciego controlados con placebo del ensayo pivotal sobre CIFP y del estudio de extensión abierto (n = 93, con 88 pacientes tratados con la dosis recomendada de maralixibat). Los pacientes tratados con maralixibat tenían edades comprendidas entre 1 y 17 años de edad (mediana de edad de 4 años); la mediana de duración de la exposición fue de 83,5 semanas (intervalo: de 1,7 a 177,1 semanas). Los datos adicionales sobre la seguridad a largo plazo se recogieron con una dosis más baja de maralixibat (≥ 266 µg/kg/día) en un estudio clínico de fase 2
(LUM001-501) y en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo (MRX-800; duración total máxima de la exposición de 7 años).
En el grupo de edad de menores de 12 meses de edad, 17 pacientes con SALG y 10 pacientes con CIFP recibieron tratamiento con las dosis recomendadas de maralixibat (ver sección 5.1). En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas notificadas a partir de estos análisis.
Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con maralixibat se enumeran a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a
< 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con SALG y CIFP
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea |
| Dolor abdominal | ||
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Aumento de la ALT y de la AST |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Todos los acontecimientos de diarrea notificados fueron de intensidad leve o moderada; se notificó una reacción adversa grave de dolor abdominal en un paciente con SALG. Ninguna reacción adversa de diarrea o de dolor abdominal fue grave. En la mayoría de los casos, la aparición de la diarrea y el dolor abdominal se produjo durante el primer mes de tratamiento. Tanto en el SALG como en la CIFP, la mediana de duración de los episodios de diarrea y de dolor abdominal fue menor de 1 semana. No se observó ninguna relación dosis-respuesta para la diarrea ni para el dolor abdominal. El tratamiento se interrumpió o se redujo su dosis debido a reacciones adversas gastrointestinales en 4 (4,7 %) pacientes con SALG y en
3 (6,4 %) pacientes con CIFP, lo que derivó en una mejora o resolución de las reacciones adversas. Un paciente con CIFP (2,1 %) con diarrea leve suspendió el tratamiento; por lo demás, ningún paciente suspendió el tratamiento con Livmarli por reacciones adversas gastrointestinales.
Si la diarrea y/o el dolor abdominal persisten y no se observa ninguna otra etiología, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La deshidratación se debe controlar y tratar inmediatamente. Si se interrumpe la administración de Livmarli, se puede reiniciar según la tolerancia cuando mejore la diarrea o el dolor abdominal (ver sección 4.2).
Las elevaciones de la ALT y la AST, parcialmente acompañadas de aumento de la bilirrubina, fueron en su mayoría transitorias y de intensidad leve o moderada.
En un estudio clínico para comparar las formulaciones de maralixibat en solución oral y de maralixibat en comprimidos, no se identificaron nuevas reacciones adversas en voluntarios sanos tratados con Livmarli comprimidos a dosis de 100 mg. El perfil de seguridad de la formulación de maralixibat en comprimidos es similar al perfil de seguridad conocido de maralixibat en solución oral (ver sección 5.2).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas en el tracto gastrointestinal y no se prevé que la sobredosis dé lugar a niveles plasmáticos elevados del principio activo. Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg, aproximadamente 17 veces superior a la dosis única máxima recomendada, en adultos sanos sin que se observaran consecuencias adversas.
En caso de sobredosis, se deben instaurar las medidas de apoyo generales y se supervisará al paciente por si presentara signos y síntomas de reacciones adversas (ver sección 4.8).
Propiedades farmacológicas - LIVMARLI 30 MG
Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, otros fármacos para la terapia biliar. Código ATC: A05AX04
Mecanismo de acción
Maralixibat es un inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés) selectivo, potente, reversible y que se absorbe en cantidades mínimas.
Maralixibat actúa localmente en el íleon distal para reducir la recaptación de ácidos biliares y aumentar la eliminación de ácidos biliares a través del colon, lo que disminuye la concentración de ácidos biliares en el suero.
Eficacia clínica en el SALG
La eficacia de maralixibat (solución oral) en los pacientes con SALG se evaluó en un ensayo de 48 semanas que incluía un periodo de preinclusión con tratamiento activo abierto de
18 semanas, un tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de 4 semanas, y un periodo de extensión abierto a largo plazo.
Se incluyeron 31 pacientes pediátricos con SALG acompañado colestasis y prurito. Un 90,3 % de los pacientes recibieron al menos un medicamento para tratar el prurito al inicio del ensayo (74,2 % y 80,6 % de los pacientes recibieron rifampicina y ácido ursodesoxicólico, respectivamente). Se permitió el uso concomitante de estos medicamentos durante el ensayo; sin embargo, se prohibió cualquier ajuste de la dosis durante las primeras 22 semanas. Todos los pacientes presentaron SALG por mutaciones en JAGGED1.
Los criterios de exclusión incluyeron la interrupción quirúrgica de la circulación enterohepática, antecedentes o presencia de cualquier enfermedad que se sabe que interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino, y la diarrea crónica que precisa líquidos por vía intravenosa o una intervención nutricional.
Tras un periodo inicial de aumento de la dosis de 5 semanas, los pacientes recibieron tratamiento abierto con maralixibat 380 µg/kg una vez al día durante 13 semanas; dos pacientes interrumpieron el tratamiento durante las primeras 18 semanas del tratamiento inicial abierto. Los 29 pacientes que completaron la fase de preinclusión abierta fueron posteriormente aleatorizados para continuar el tratamiento con maralixibat o recibir el placebo idéntico (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) durante el tiempo de espera aleatorizado y doble ciego de
4 semanas en las semanas 19-22. Los 29 pacientes en su totalidad completaron el tiempo de espera ciego y aleatorizado; posteriormente, todos recibieron maralixibat en régimen abierto a una dosis de 380 µg/kg una vez al día durante un máximo de 48 semanas. Los pacientes a los que se cambió desde el tratamiento previo con placebo tuvieron que recibir una pauta de aumento de la dosis similar al aumento inicial.
La mediana de edad de los pacientes aleatorizados era de 5 años (intervalo: de 1 a 15 años) y el 66 % eran hombres. Las medias iniciales (desviación estándar [DE]) de los parámetros de las pruebas hepáticas fueron las siguientes: niveles de ácidos biliares séricos (ABS)
280 (213) µmol/l, aspartato aminotransferasa (AST) 158 (68) U/l, alanina transaminasa (ALT)
179 (112) U/l, gammaglutamil transferasa (GGT) 498 (399) U/l y bilirrubina total (BT) 5,6
(5,4) mg/dl.
Ácidos biliares séricos (ABS)
Se observó una reducción media (DE) estadísticamente significativa en los ABS en comparación con los valores iniciales de 88 (120) y 96 (166,6) μmol/l en las semanas 18 y 48 tras la administración de maralixibat a los pacientes. Al final del periodo controlado con placebo, se demostró una diferencia en la media por mínimos cuadrados (EE) estadísticamente significativa entre maralixibat y placebo con respecto al cambio en los ABS desde la semana 18 hasta la semana 22 (−114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Cuando el grupo de placebo reanudó el tratamiento con maralixibat al final del tiempo de espera, los ABS se redujeron a niveles previamente observados durante el tratamiento con maralixibat (ver Figura 1).
Tiempo de espera controlado con placebo
Semana Inicio
N
Cambio con respecto al inicio, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
Absorción
Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas y las concentraciones plasmáticas suelen estar por debajo del límite de detección (0,25 mg/l) tras dosis únicas o múltiples a los niveles de dosis terapéuticas. Se estima que la biodisponibilidad absoluta es < 1 %.
Se evaluó la biodisponibilidad comparativa de Livmarli comprimidos frente a Livmarli 9,5 mg/ml solución oral en un estudio en voluntarios sanos (n = 14). En ayunas, una dosis
supraterapéutica única de 100 mg de Livmarli comprimidos dio lugar a una biodisponibilidad (AUCinf) un 23 % menor en comparación con Livmarli 9,5 mg/ml solución oral. No se requiere biodisponibilidad sistémica para la eficacia de maralixibat debido a su mecanismo de acción local.
Efecto de los alimentos
La absorción de maralixibat es relativamente superior cuando se administra en ayunas y no es necesario ningún ajuste de dosis por los efectos de los alimentos. Sin embargo, Livmarli comprimidos se debe tomar 30 minutos antes de una comida para evitar el efecto de los alimentos en la disolución in vivo (ver sección 4.2).
Distribución
Maralixibat muestra una alta unión (91 %) al plasma humano in vitro.
En un ensayo clínico ADME en el que se administraba maralixibat [14C], la radioactividad circulante estaba por debajo del límite de detección en todos los puntos temporales. No se observa acumulación aparente de maralixibat.
Biotransformación
No se han detectado metabolitos en el plasma y maralixibat también experimenta un metabolismo mínimo en el tracto gastrointestinal.
Eliminación
Maralixibat se elimina principalmente por las heces en forma de compuesto original sin metabolizar, y un 0,066 % de la dosis administrada se excreta en la orina.
Poblaciones especiales
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de maralixibat en función de la edad, el sexo o la raza.
Insuficiencia hepática
Los estudios clínicos con maralixibat incluyeron pacientes con SALG y CIFP que presentaban cierto grado de insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes presentaban algún grado de insuficiencia hepática de acuerdo con la clasificación del Grupo de trabajo sobre la disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI-ODWG, por sus siglas en inglés) debido a la enfermedad. No obstante, actualmente no está claro si esta clasificación es apropiada para predecir la influencia del compuesto sobre la farmacocinética en la colestasis. Maralixibat se absorbe en cantidades mínimas, y los datos en animales indican que los niveles plasmáticos muy bajos se deben a la baja absorción y no al efecto del primer paso en el hígado; asimismo, los niveles plasmáticos de maralixibat no aumentaron en los pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo con el NCI-ODWG. Sin embargo, la FC de maralixibat no se ha investigado sistemáticamente en pacientes clasificados según la clasificación de Child-Pugh (pacientes con cirrosis y signos de descompensación).
Insuficiencia renal
No se ha estudiado la farmacocinética de maralixibat en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con IRT o que se someten a hemodiálisis. No obstante, no se prevé que la insuficiencia renal afecte a la FC de maralixibat debido a su baja exposición sistémica y falta de excreción urinaria.
Datos farmacéuticos - LIVMARLI 30 MG
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460) Crospovidona (tipo A) (E1202) Dióxido de silicio (E551) Diestearato de glicerol de tipo I
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cápsula de cierre a prueba de niños que contiene 30 comprimidos.