MEROPENEM STERISCIENCE 2 G POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: antibibacterianos de uso sistémico, carbapenemes

Código ATC: J01DH02

Mecanismo de acción

El meropenem ejerce su actividad bactericida al inhibir la síntesis de la pared bacteriana en bacterias grampositivas y gramnegativas mediante la fijación a proteínas de unión a la penicilina (PUP).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como sucede con otros betalactámicos, se ha demostrado que el tiempo en que las concentraciones de meropenem superan la CIM (T>CIM) se correlaciona con la eficacia. En modelos preclínicos, el meropenem demostró actividad cuando las concentraciones plasmáticas superaron la CIM de los organismos de infección durante aproximadamente el 40% del intervalo de dosis. Este objetivo no se ha confirmado a nivel clínico.

Mecanismo de resistencia

La resistencia bacteriana al meropenem se debe a lo siguiente: (1) disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias gramnegativas (debido a una disminución en la producción de porinas), (2) disminución de la afinidad de las PUP diana, (3) aumento de la expresión de los componentes de la bomba de expulsión y (4) producción de betalactamasas que hidrolizan los carbapenems.

En la Unión Europea, se han notificado colonias localizadas de infecciones debidas a bacterias resistentes al carbapenem.

No hay una resistencia cruzada basada en la diana entre el meropenem y los antibióticos de quinolona, aminoglucósidos, macrólidos y de tetraciclinas. Sin embargo, las bacterias pueden presentar resistencia a más de una clase de antibióticos cuando el mecanismo involucrado incluye impermeabilidad y/o una bomba de expulsión.

Puntos de corted

El Comité Europeo de Antibiogramas (EUCAST) estableció los criterios de interpretación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para las pruebas de susceptibilidad del meropenem, los cuales se presentan aquí:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Especies susceptibles habituales

Aerobios grampositivos

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)£

Especies de Staphylococcus (sensible a la meticilina), incluida la especie Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupoB)

Grupo de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus y S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupoA)

Aerobios gramnegativos

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobios grampositivos

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Especie de Peptostreptococcus (que incluye P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobios gramnegativos

Bacteroides caccae

Grupo de Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Especies para las que puede ser un problema la resistencia adquirida

Aerobios grampositivos

Enterococcus faecium$†

Aerobios gramnegativos

Especie Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismos resistentes por naturaleza

Aerobios gramnegativos

Stenotrophomonas maltophilia

Especie Legionella

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumonia

$Especies que presentan una sensibilidad intermedia natural

£Todas las especies staphylococci resistentes a la meticilina son resistentes al meropenem.

†Índice de resistencia de ≥50% en uno o más países de la UE.

Muermo y melioidosis: El uso de meropenem en humanos se basa en los datos in vitro de sensibilidad a las especies B.mallei y B. pseudomallei y en los pocos datos disponibles de estudios en humanos. Los médicos prescriptores deben consultar los documentos consensuados nacionales y/o internacionales sobre el tratamiento del muermo y la melioidosis.

En participantes sanos, la semivida plasmática media fue aproximadamente de 1hora; volumen de distribución medio fue aproximadamente de 0,25l/kg (11-27l) y el aclaramiento medio fue 287ml/min con 250mg y 205ml/min con 2000mg. Las dosis de 500mg, 1000mg y 2000mg administradas mediante perfusión durante 30minutos tuvieron valores medios de Cmáx aproximadamente de 23μg/ml, 49μg/ml y 115μg/ml, respectivamente, y los valores del AUC correspondientes fueron 39,3μg.h/ml; 62,3μg.h/ml y 153μg.h/ml; respectivamente. Después de una perfusión durante 5minutos de dosis de 500mg y 1000mg,, los valores de Cmáx fueron 52μg/ml y 112μg/ml respectivamente. Cuando se administraron dosis múltiples cada 8horas a los participantes con una función renal normal, no se observó una acumulación de meropenem.

En un estudio clínico con 12pacientes que recibieron meropenem 1000mg cada 8horas tras una intervención quirúrgica por infecciones intrabdominales, se observó un valor de Cmáx y una semivida comparables a las de los participantes sanos, pero un mayor volumen de distribución de 27l.

Distribución

El promedio de unión a proteínas plasmáticas del meropenem fue aproximadamente del 2%, independientemente de la concentración. Tras una administración rápida (5minutos o menos), la farmacocinética es biexponencial, pero esto es mucho menos evidente tras 30minutos de perfusión. Se observó que el meropenem penetra de forma adecuada en algunos fluidos y tejidos corporales y tejidos, incluidas las secreciones pulmonares y bronquiales, la bilis, el líquido cefalorraquídeo, los tejidos genitales femeninos, la piel, la fascia, los músculos y los exudados peritoneales.

Biotransformación

El meropenem se metaboliza mediante la hidrólisis del anillo de betalactama que genera un metabolito inactivo a nivel microbiológico. En estudios clínicos in vitro del meropenem, se observó una reducción de la sensibilidad a la hidrólisis mediante la dehidropeptidasa-I (DHP-I) humana en comparación con el imipenem, y no se requiere la coadministración de un inhibidor de la DHP-I.

Eliminación

El meropenem se excreta inalterado principalmente a través de los riñones; aproximadamente el 70% (50%–75%) de la dosis se excreta inalterada a las 12horas. Se recupera el 28% adicional como metabolito inactivo a nivel microbiológico. La eliminación fecal representa aproximadamente solo el 2% de la dosis. El aclaramiento renal medido y el efecto del probenecid permiten observar que el meropenem sufre filtración y secreción tubular.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal causa valores elevados de AUC plasmáticos y una semivida más prolongada del meropenem. Se observaron aumentos del AUC de 2,4veces más en pacientes con insuficiencia moderada (CrCl de 33-74ml/min), de 5veces más en pacientes con insuficiencia grave (CrCl de 4-23ml/min) y de 10veces más en pacientes con hemodiálisis (CrCl de <2ml/min) en comparación con los participantes sanos (CrCl de >80ml/min). El AUC del metabolito con anillo abierto inactivo a nivel microbiológico también fue significativamente más elevado en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección4.2).

El meropenem se elimina por hemodiálisis, siendo el aclaramiento aproximadamente 4 veces mayor durante la hemodiálisis que en pacientes anúricos.

Insuficiencia hepática

En un estudio en el que participaron pacientes con cirrosis alcohólica, no se observaron efectos de hepatopatía en la farmacocinética del meropenem tras dosis repetidas.

Pacientes adultos

En los estudios de farmacocinética realizados en pacientes, no se observaron diferencias farmacocinéticas significativas en comparación con los participantes sanos con una función renal equivalente. En un modelo poblacional elaborado a partir de los datos en 79pacientes con infección intrabdominal o neumonía, se observó que el volumen central depende del peso corporal, el aclaramiento de la creatinina y la edad.

Población pediátrica

Mediante la farmacocinética en lactantes y niños con infección en dosis de 10mg/kg, 20mg/kg y 40mg/kg, se demostraron valores de Cmáx aproximados a los de los adultos tras la administración de dosis de 500mg, 1000mg y 2000mg, respectivamente. En la comparación, se observó una farmacocinética constante entre las dosis y semividas semejantes a las observadas en adultos en los participantes más pequeños (<6meses, t1/2 1,6horas). La media de los valores de eliminación del meropenem fue de 5,8ml/min/kg (6-12años), 6,2ml/min/kg (2-5años), 5,3ml/min/kg (6-23meses) y 4,3ml/min/kg (2-5meses). Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta como meropenem en la orina a las 12horas posteriores a la administración y un 12% adicional se excreta como metabolito. Las concentraciones de meropenem en el LCR de niños con meningitis son aproximadamente del 20% de las concentraciones plasmáticas simultáneas, aunque hay una variabilidad interindividual significativa.

En la farmacocinética del meropenem en neonatos que requieren un tratamiento con medicamentos antinfecciosos, se observó una mayor eliminación en neonatos con una edad cronológica o gestacional más elevada con una semivida general promedio de 2,9horas. En la simulación Monte Carlo basada en un modelo de farmacocinética poblacional, se observó que con una pauta posológica de 20mg/kg cada 8horas, se obtuvo el 60%T>CIM para la especie P. aeruginosa en el 95% de los neonatos prematuros y el 91% de los neonatos nacidos a término.

Pacientes de edad avanzada

En estudios farmacocinéticos en participantes de edad avanzada sanos (de 65 a 80años), se observó una reducción en el aclaramiento plasmático, que se correlacionó con una reducción del aclaramiento de creatinina asociado con la edad y una reducción menor en la eliminación no renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en casos de insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección4.2).

carbonato de sodio

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los indicados en la sección6.6.

2años

No congelar la solución lista para utilizar.

Después de preparar la solución lista para utilizar:

Las soluciones inyectables o para perfusión listas para administrar por vía intravenosa deben utilizarse de inmediato. El tiempo entre el comienzo de la preparación de la solución lista para utilizar y la finalización de la inyección intravenosa o la perfusión depende del disolvente utilizado. En la siguiente tabla, se presentan los datos de estabilidad química y física en uso:

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que con el método de apertura, reconstitución o dilución se descarte el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación y uso son responsabilidad del usuario.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para conocer las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, consulte la sección6.3.

Vial de vidrio (de tipoI) transparente de 50ml con un tapón de goma gris de bromobutilo y tapa de aluminio color azul celeste con cierre tipo “fip-off”.

El medicamento está disponible en un envase con 1vial.

Preparación de la solución inyectable (inyección intravenosa rápida)

Meropenem se debe reconstituir con agua estéril para preparaciones inyectables. La solución para la inyección intravenosa rápida se prepara al disolver el polvo en agua estéril para preparaciones inyectables hasta alcanzar una concentración final de 50mg/ml.

Preparación de la solución para perfusión

El polvo se reconstituye directamente con una solución para perfusión de cloruro de sodio de 9mg/ml (0,9%) o de glucosa de 50mg/ml (5%). Cada vial es para un solo uso. La solución reconstituida se debe preparar mediante técnicas asépticas. Antes del uso, agitar la solución.

Instrucciones de preparación del medicamento

1. Lávese las manos y séqueselas correctamente. Limpie el área de trabajo.

2. Coja el vial de Meropenem Steriscience 2g del envase. Revise el vial y la fecha de caducidad. Compruebe que el vial esté intacto y no se haya dañado.

3. Quite la tapa de color y limpie el tapón de goma gris con una toallita impregnada en alcohol. Deje que el tapón de goma se seque.

4. Inserte una aguja estéril nueva en una jeringa estéril nueva sin tocar los extremos.

5. Extraiga 40ml de «agua para preparaciones inyectables» estéril con la jeringa.

El polvo de un vial se reconstituye con 40ml de agua para preparaciones inyectables.

Tenga en cuenta: la dosis requerida se extrae del vial con una sola jeringa.

6. Inserte la aguja de la jeringa en el centro del tapón de goma gris e inyecte la cantidad recomendada de «agua para preparaciones inyectables» en el vial de Meropenem Steriscience 2g.

7. Retire la aguja del vial y agite el vial durante aproximadamente 5segundos o hasta que todo el polvo se haya disuelto. Vuelva a limpiar el tapón de goma con una toallita impregnada en alcohol. Deje que el tapón de goma se seque.

8. Empuje el émbolo de la jeringa por completo y vuelva a inyectar la aguja en el tapón de goma gris. Sujete la jeringa y el vial, y gire el vial de arriba a abajo.

9. Asegúrese de que la punta de la aguja permanezca en el líquido y tire del émbolo. Extraiga todo el líquido del vial en la jeringa.

10. Retire la jeringa del vial y desecha el vial vacío en el recipiente correspondiente.

11. Sujete la jeringa en posición vertical con la aguja apuntando hacia arriba. Dé golpes suaves a la jeringa para que todas las burbujas en el líquido asciendan a la parte superior de la jeringa.

12. Elimine el aire de la jeringa empujando suavemente el émbolo hacia arriba hasta eliminar todo el aire.

Tenga en cuenta:

La perfusión por vía intravenosa de meropenem se administra directamente con una solución para perfusión de cloruro de sodio de 9mg/ml (0,9%) o de glucosa de 50mg/ml (5%). Siga las instrucciones indicadas a continuación:

Agregue 40ml de solución para perfusión en un vial, agite adecuadamente la solución reconstituida y, luego, colóquela en la bolsa de perfusión. La solución final para la perfusión contiene las siguientes concentraciones.

Aspecto de la solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser transparente o amarillo pálido, transparente y sin partículas visibles.

pH de la solución reconstituida: de 7,3 a 8,3

Cada vial es para un solo uso.

NOTA: El vial se debe llevar a temperatura ambiente antes de utilizarlo.

Se deben utilizar técnicas asépticas estándares durante la preparación y administración de la solución.

Antes de su uso, agitar la solución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.