DARZALEX 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados, inhibidores CD38 (Grupos de Diferenciación38), código ATC: L01FC01.

Mecanismo de acción

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1κ que se une a la proteína CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales como adhesión mediada por receptores, transducción de señales y actividad enzimática.

Daratumumab ha demostrado que inhibe potentemente el crecimiento invivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios invitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38. Existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs) que disminuyen por lisis celular mediada por daratumumab. También se sabe que los linfocitosT (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 en función de la fase de desarrollo y del nivel de activación. Se observaron aumentos significativos en los recuentos absolutos de linfocitosT CD4+ y CD8+ y en los porcentajes de linfocitos en sangre periférica y en la médula ósea con el tratamiento con daratumumab. Además, se constató por secuenciación de ADN de receptores de linfocitos T que la clonalidad de los linfocitosT aumentaba con el tratamiento con daratumumab, lo que indica efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica.

Daratumumab induce la apoptosis invitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc. Además, daratumumab modula la actividad enzimática de la proteína CD38, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de la enzima hidrolasa. No se conoce bien el significado de estos efectos invitro en el marco clínico ni las implicaciones sobre el crecimiento del tumor.

Efectos farmacodinámicos

Recuento de linfocitos citolíticos naturales (células NK) y de linfocitosT

Se sabe que las células NK expresan niveles altos de CD38 y que son susceptibles a la citolisis mediada por daratumumab. Con el tratamiento con daratumumab se observó una disminución de los recuentos absolutos y porcentuales de células NK totales (CD16+CD56+) y activadas (CD16+CD56dim) en sangre periférica y en la médula ósea. Sin embargo, los niveles basales de células NK no mostraron una asociación con la respuesta clínica.

Inmunogenicidad

En pacientes tratados con daratumumab intravenoso en los estudios clínicos, menos del 1% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-daratumumab durante el tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

Tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes no candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

En el estudio MMY3008, un ensayo de faseIII, abierto, aleatorizado y con control activo, se comparó el tratamiento con DARZALEX 16mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (Rd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Se administró lenalidomida (25mg una vez al día, por vía oral, los días1-21 de ciclos repetidos de 28días [4semanas]) con dexametasona en dosis bajas oral o intravenosa a una dosis de 40mg/semana (o a una dosis reducida de 20mg/semana para los pacientes >75años o con un índice de masa corporal [IMC] <18,5). En los días de perfusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró como medicamento previo a la perfusión. Se aplicaron ajustes de la dosis de lenalidomida y dexametasona de acuerdo con la ficha técnica del fabricante. El tratamiento se mantuvo en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó a un total de 737pacientes: 368 al grupo de DRd y 369 al grupo de Rd. Las características demográficas basales y las características de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 73años (rango: 45-90) y el 44% de los pacientes tenían ≥75años. La mayoría eran de raza blanca (92%), varones (52%), el 34% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el 49,5% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 17% tenían una puntuación funcional ECOG ≥2. El 27% tenían un estadioI según el Sistema de Estadificación Internacional (ISS), el 43% tenían un estadio ISSII y el 29% tenían un estadio ISSIII. La eficacia se evaluó mediante la supervivencia libre de progresión (SLP) basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) y la supervivencia global (SG).

Con una mediana de seguimiento de 28meses, el análisis primario de la SLP en el estudio MMY3008 mostró una mejoría en el grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo de DRd y era de 31,9meses en el grupo de Rd (hazard ratio [HR]=0,56; IC del 95%:0,43; 0,73; p<0,0001), lo que representa una reducción del 44% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd. Los resultados de un análisis actualizado de la SLP tras una mediana de seguimiento de 64 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd. La mediana de la SLP fue de 61,9meses en el grupo de DRd y de 34,4meses en el grupo de Rd (HR=0,55; IC del 95%:0,45; 0,67).

Figura1: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3008

Con una mediana de seguimiento de 56meses, el grupo de DRd ha mostrado una ventaja en la SG sobre el grupo de Rd (HR=0,68; IC del 95%: 0,53; 0,86; p=0,0013). Los resultados de un análisis actualizado de la SG tras una mediana de 64meses continuaron mostrando una mejoría en la SG en los pacientes del grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd. La mediana de la SG no se había alcanzado en el grupo de DRd y fue de 65,5meses en el grupo de Rd (HR=0,66; IC del 95%:0,53; 0,83).

Figura2: Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio MMY3008

A continuación en la tabla7 se presentan resultados de eficacia adicionales del estudio MMY3008.

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,05meses (rango: de 0,2 a 12,1 meses) en el grupo de DRd y de 1,05meses (rango: de 0,3 a 15,3meses) en el grupo de Rd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo de DRd y fue de 34,7meses (IC del 95%:30,8, no estimable) en el grupo de Rd.

Tratamiento en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) en pacientes no candidatos aun trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

En el estudio MMY3007, ensayo de faseIII, abierto, aleatorizado, con control activo, se comparó el tratamiento con DARZALEX 16mg/kg en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D‑VMP) con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea a una dosis de 1,3mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana en las semanas1, 2, 4 y 5 del primer ciclo de 6 semanas (ciclo1; 8 dosis), seguido de administraciones una vez a la semana en las semanas1, 2, 4 y 5 durante otros ocho ciclos más, de 6 semanas (ciclos2-9; 4 dosis por ciclo). Melfalán a dosis de 9mg/m2 y prednisona a dosis de 60mg/m2 se administraron por vía oral los días1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (ciclos1-9). El tratamiento con DARZALEX se mantuvo hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó un total de 706 pacientes: 350 al grupo de D-VMP y 356 al grupo de VMP. Las características demográficas basales y las características de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 71 años (rango: 40-93) y el 30% de los pacientes tenían ≥75años. La mayoría eran de raza blanca (85%), mujeres (54%), el 25% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional del ECOG, el 50% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 25% tenían una puntuación funcional ECOG de 2. Los pacientes presentaban mieloma de IgG/IgA/cadenas ligeras en el 64%/22%/10% de los casos, el 19% tenían enfermedad en estadio ISSI, el 42% tenían un estadio ISSII, el 38% tenían un estadio ISSIII y el 84% tenían citogenética de riesgo estándar. La eficacia se evaluó mediante la SLP basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) y en la supervivencia global (SG).

Con una mediana de seguimiento de 16,5 meses, el análisis principal de la SLP en el estudio MMY3007 mostró una mejoría en el grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y era de 18,1 meses en el grupo de VMP (HR=0,5; IC del 95%:0,38; 0,65; p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP tras una mediana de seguimiento de 40 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP. La mediana de la SLP fue de 36,4 meses en el grupo de D-VMP y de 19,3 meses en el grupo de VMP (HR=0,42, IC del 95%:0,34; 0,51; p<0,0001), lo que representa una reducción del 58% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con D-VMP.

Figura3: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3007

Tras una mediana de seguimiento de 40 meses, el grupo de D-VMP ha mostrado una ventaja en la SG sobre el grupo de VMP (HR=0,60; IC del 95%:0,46; 0,80; p=0,0003), lo que representa una reducción del 40% en el riesgo de muerte en pacientes tratados con D-VMP. La mediana de SG no se había alcanzado en ninguno de los grupos.

Figura4: Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio MMY3007

A continuación en la tabla 8 se presentan resultados de eficacia adicionales del estudio MMY3007.

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,79meses (rango: de 0,4 a 15,5meses) en el grupo de D‑VMP y de 0,82meses (rango: de 0,7 a 12,6meses) en el grupo de VMP. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 21,3meses (rango: 18,4; no estimable) en el grupo de VMP.

Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con al menos 70años, o en aquellos entre 65-69años con una puntuación funcional ECOG de 2, o en los menores de 65años con comorbilidad significativa o puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Los resultados de eficacia en este subgrupo fueron consistentes con los obtenidos en la población global. En este subgrupo, la mediana de la SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 17,9meses en el grupo de VMP (HR = 0,56; IC del 95%:0,42; 0,75; p<0,0001). La tasa de respuesta global fue del 90% en el grupo de D‑VMP y del 74% en el grupo de VMP (tasa de MBRP: 29% en el grupo de D‑VMP y 26% en el grupo de VMP; RC: 22% en el grupo de D‑VMP y 18% en el grupo de VMP; tasa de RCe: 20% en el grupo de D‑VMP y 7% en el grupo de VMP). Los resultados de seguridad de este subgrupo fueron consistentes con los obtenidos en la población global. Además, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con una puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) también fue consistente con los obtenidos en la población global.

Tratamiento en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH)

El estudio MMY3006 es un estudio formado por 2partes, faseIII, abierto, aleatorizado y con control activo. La parte1 comparó el tratamiento de inducción y consolidación con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (D-VTd) con el tratamiento con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a un TAPH. La fase de consolidación del tratamiento comenzó un mínimo de 30 días después del TAPH, cuando el paciente se había recuperado suficientemente y el injerto era completo. En la parte2, los pacientes con al menos una respuesta parcial (RP) el día100 después del trasplante, fueron aleatorizados otra vez en un ratio 1:1 a mantenimiento con daratumumab o solo a observación. A continuación, solo se describen los resultados de la parte1.

Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o inyección intravenosa en una dosis de 1,3mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas (días1, 4, 8 y 11) de ciclos repetidos de tratamiento de inducción (ciclos1-4) de 28días (4semanas) y dos ciclos de consolidación (ciclos5 y 6) tras el TAPH después del ciclo4. La talidomida se administró por vía oral en dosis de 100mg al día durante los seis ciclos de bortezomib. La dexametasona (oral o intravenosa) se administró en dosis de 40mg los días1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de los ciclos1 y 2, y de 40mg los días 1-2 y 20mg los días de administración posteriores (días8, 9, 15, 16) de los ciclos3-4. Se administraron 20mg de dexametasona los días1, 2, 8, 9, 15 y 16 de los ciclos5 y 6. Los días de perfusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró por vía intravenosa como medicamento previo a la perfusión. Se aplicaron ajustes de la dosis de bortezomib, talidomida y dexametasona de acuerdo con la ficha técnica del fabricante.

Se aleatorizaron un total de 1085 pacientes: 543 al grupo de D-VTd y 542 al grupo de VTd. Las características demográficas basales y las características de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 58 años (rango: de 22 a 65). Todos los pacientes tenían ≤65 años: el 43% estaban en el grupo de edad ≥60-65 años, el 41% en el grupo de edad ≥50-60 años y el 16% eran menores de 50años. La mayoría eran varones (59%), el 48% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional ECOG, el 42% tenían una puntuación funcional ECOG de 1 y el 10% tenían una puntuación funcional ECOG de2. El 40% tenían un estadioI según el Sistema de Estadificación Internacional (ISS), el 45% tenían un estadio ISSII y el 15% tenían un estadio ISSIII.

La eficacia se evaluó mediante la tasa de respuesta completa estricta (RCe) el día100 después del trasplante y la SLP.

Con una mediana de seguimiento de 18,8meses, el análisis primario de la SLP censurando pacientes que fueron aleatorizados a mantenimiento con daratumumab en la segunda aleatorización en el momento de la segunda aleatorización mostró un HR=0,50; IC del 95%:0,34; 0,75; p=0,0005. Los resultados de un análisis actualizado de la SLP con una mediana de seguimiento de 44,5meses, censurando pacientes que fueron aleatorizados a mantenimiento con daratumumab en la segunda aleatorización, mostraron un HR=0,43; IC del 95%:0,33; 0,55; p<0,0001. La mediana de la SLP no fue alcanzada en el grupo de D‑VTd y fue de 37,8meses en el grupo de VTd.

Figura5: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3006

Mieloma múltiple en recaída/refractario

Monoterapia:

La eficacia clínica y la seguridad de DARZALEX en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador y que habían presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento, se demostraron en dos estudios abiertos.

En el estudio MMY2002, 106pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16mg/kg de DARZALEX hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 63,5años (rango, de 31 a 84años), 11% de los pacientes eran ≥75años, el 49% eran hombres y el 79% eran caucásicos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5líneas de tratamiento previas. El 80% de los pacientes había recibido previamente un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el estado basal, el 97% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 95% eran doblemente refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y a un fármaco inmunomodulador (IMID), el 77% eran refractarios a agentes alquilantes, el 63% eran refractarios a pomalidomida y el 48% eran refractarios a carfilzomib.

En la tabla10 a continuación se presentan los resultados de eficacia del análisis intermedio previsto basado en la evaluación realizada por el Comité de Revisión Independiente (CRI).

La tasa de respuesta global (TRG) en MMY2002 fue similar independientemente del tipo de tratamiento previo contra el mieloma.

En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 14,7meses, la mediana de la SG fue de 17,5meses (IC del 95%:13,7; no estimable).

En el estudio GEN501, 42pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16mg/kg de DARZALEX hasta progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 64años (rango, de 44 a 76años), el 64% eran hombres y el 76% eran Caucásicos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4líneas de tratamiento previas. El 74% de los pacientes había recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el momento basal, el 76% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 64% eran doblemente refractarios a un IP y a un IMID, el 60% eran refractarios a agentes alquilantes, el 36% eran refractarios a pomalidomida y el 17% eran refractarios a carfilzomib.

El análisis intermedio previsto mostró que el tratamiento con daratumumab en dosis de 16mg/kg dio lugar a una TRG del 36%, con una RC del 5% y una MBRP del 5%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1mes (intervalo: de 0,5 a 3,2). No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (IC del 95%:5,6meses; no estimable).

En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 15,2meses, no se alcanzó la mediana de la SG (IC del 95%:19,9meses; no estimable), el 74% de los sujetos seguían vivos.

Tratamiento en combinación con lenalidomida

En el estudio MMY3003, un estudio faseIII control-activo, abierto, aleatorizado, comparó el tratamiento con DARZALEX 16mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (DRd) frente al tratamiento con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (Rd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Se administró lenalidomida (25mg una vez al día, por vía oral, los días1-21 de ciclos repetidos de 28días [4semanas]) con dexametasona en dosis bajas a una dosis de 40mg/semana (o a una dosis reducida de 20mg/semana para los pacientes >75años o con un IMC<18,5). En los días de perfusión de DARZALEX, se administraron 20mg de la dosis de dexametasona como medicamento previo a la perfusión y el resto se administró el día siguiente a la perfusión. El tratamiento se continuó en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó a un total de 569pacientes, 286 al grupo de DRd y 283 al grupo de Rd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de DARZALEX y el grupo control. La mediana de la edad de los pacientes era de 65años (intervalo de 34 a 89años) y el 11% tenía ≥75años. La mayoría de los pacientes (86%) recibió un IP previo, el 55% de los pacientes había recibido un IMID previo, incluidos un 18% de pacientes que había recibido lenalidomida de forma previa; y el 44% de los pacientes había recibido tanto un IP como un IMID, previamente. Al inicio, el 27% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 18% de los pacientes eran refractarios sólo a un IP, y el 21% eran refractarios a bortezomib. Se excluyó del estudio a los pacientes refractarios a lenalidomida.

Con una mediana de seguimiento de 13,5meses, el análisis principal de la SLP en el estudio MMY3003 demostró una mejora en el grupo de DRd comparado con el grupo de Rd, la mediana de la SLP no ha sido alcanzada en el grupo de DRd y fue de 18,4meses en el grupo de Rd (HR=0,37; IC del 95%:0,27; 0,52; p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP tras una mediana de seguimiento de 55 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DRd en comparación con el grupo de Rd. La mediana de la SLP fue de 45,0 meses en el grupo de DRd y de 17,5 meses en el grupo de Rd (HR=0,44, IC del 95%:0,35; 0,54; p<0,0001), lo que representa una reducción del 56% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd (ver la figura6).

Figura6: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3003

Tras una mediana de seguimiento de 80meses, el grupo de DRd ha mostrado una ventaja en la SG sobre el grupo de Rd (HR=0,73; IC del 95%: 0,58; 0,91; p=0,0044). La mediana de la SG fue de 67,6meses en el grupo de DRd y de 51,8meses en el grupo de Rd.

Figura7: Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio MMY3003

En la tabla11 a continuación se presentan resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3003.

Tratamiento en combinación con bortezomib

En el estudio MMY3004, un estudio de faseIII control-activo, abierto, aleatorizado, comparó el tratamiento con DARZALEX 16mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd) frente al tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o inyección intravenosa en una dosis de 1,3mg/m2 de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (días1, 4, 8 y 11) de ciclos repetidos de 21días (3semanas) de tratamiento, durante un total de 8ciclos. La dexametasona fue administrada por vía oral en una dosis de 20mg los días1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8ciclos de bortezomib (80mg/semana durante dos de las tres semanas del ciclo de bortezomib) o una dosis reducida de 20mg/semana para los pacientes >75años, con un IMC<18,5, con diabetes mellitus mal controlada o con intolerancia previa al tratamiento con esteroides. En los días de perfusión de DARZALEX se administraron 20mg de dexametasona como medicamento previo a la perfusión. El tratamiento con DARZALEX se continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó a un total de 498pacientes, 251 al grupo de DVd y 247 al grupo de Vd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de DARZALEX y el grupo de control. La mediana de edad de los pacientes era de 64años (intervalo de 30 a 88años) y el 12% tenían ≥75años.

El 69% de los pacientes había recibido un IP previo (el 66% había recibido bortezomib) y el 76% de los pacientes había recibido un IMID (el 42% había recibido lenalidomida). Al inicio, el 32% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 33% de los pacientes eran refractarios sólo a un IMID, y el 28% eran refractarios a lenalidomida. Se excluyeron del estudio los pacientes refractarios a bortezomib.

Con una mediana de seguimiento de 7,4meses, el análisis primario de la SLP en el estudio MMY3004 demostró una mejora en el grupo de DVd comparado con el grupo de Vd, la mediana de la SLP no había sido alcanzada en el grupo de DVd y fue de 7,2 meses en el grupo de Vd (HR [IC del 95%]: 0,39 [0,28; 0,53]; valor de p<0,0001). Los resultados de un análisis actualizado de la SLP realizado tras una mediana de seguimiento de 50 meses continuaron mostrando una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de DVd en comparación con el grupo de Vd. La mediana de la SLP fue de 16,7 meses en el grupo de DVd y de 7,1 meses en el grupo de Vd (HR [IC del 95%]: 0,31 [0,24; 0,39]; valor de p<0,0001), lo que representa una reducción del 69% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DVd frente a Vd (ver figura8).

Figura8: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3004

Tras una mediana de seguimiento de 73meses, el grupo de DVd ha mostrado una ventaja en la SG sobre el grupo de Vd (HR=0,74; IC del 95%: 0,59; 0,92; p=0,0075). La mediana de la SG fue de 49,6meses en el grupo de DVd y de 38,5meses en el grupo de Vd.

Figura9: Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio MMY3004

En la tabla12 se muestran resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3004.

Electrofisiología cardiaca

Daratumumab al tratarse de una proteína de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacción directa sobre el canal iónico. El efecto de daratumumab sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto (estudio GEN501) de 83pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario después de perfusiones de daratumumab (4 a 24mg/kg). Los análisis de farmacocinética-farmacodinamia lineal mixta no reflejaron un alargamiento significativo en la media del intervalo QTcF (es decir, mayor de 20ms) a la Cmax de daratumumab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con DARZALEX en todos los subgrupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección4.2para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética (FC) de daratumumab tras la administración intravenosa de daratumumab en monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento en dosis de 0,1mg/kg a 24mg/kg.

En las cohortes de 1 a 24mg/kg, las concentraciones séricas máximas (Cmax) tras la primera dosis aumentaron en proporción aproximada a la dosis y el volumen de distribución fue consistente con la distribución inicial en el compartimento plasmático. Después de la última perfusión semanal, la Cmax aumentó en una proporción superior a la dosis, que es consistente con la disponibilidad del fármaco mediada por la diana. El AUC aumentó en una proporción superior a la dosis y el aclaramiento (CL) disminuyó al aumentar la dosis. Estas observaciones sugieren que CD38 se puede saturar a dosis más altas, después de lo cual el impacto del aclaramiento de la unión a la diana se reduce al mínimo y el aclaramiento de daratumumab se aproxima al aclaramiento lineal de la IgG1 endógena. El aclaramiento también disminuyó con dosis múltiples, lo cual puede estar relacionado con la disminución de la carga tumoral.

La semivida terminal aumenta al aumentar la dosis y con la administración repetida. La semivida terminal estimada media (desviación estándar [DE]) de daratumumab después de la primera dosis de 16mg/kg fue de 9(4,3) días. La semivida terminal estimada de daratumumab después de la última dosis de 16mg/kg aumentó, pero no hay datos suficientes para una estimación fiable. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, la semivida media (DE) asociada a la eliminación lineal inespecífica fue de aproximadamente 18(9) días; esta es la semivida terminal que se puede prever con la saturación completa del aclaramiento mediado por la diana y con la administración repetida de daratumumab.

Al final de la administración semanal para la pauta de administración en monoterapia recomendada y dosis de 16mg/kg, la media (DE) de la Cmax sérica fue de 915 (410,3)microgramos/ml, un valor aproximadamente 2,9veces mayor que el observado después de la primera perfusión. La media (DE) de la concentración sérica previa a la dosis (mínima) al final de la administración semanal fue de 573 (331,5)microgramos/ml.

Se realizaron cuatro análisis farmacocinéticos poblacionales para describir las características farmacocinéticas de daratumumab y para evaluar la influencia de las covariables en la disponibilidad de daratumumab en pacientes con mieloma múltiple; el análisis1 (n=223) se realizó en pacientes tratados con DARZALEX en monoterapia, mientras que el análisis2 (n = 694), el análisis3 (n=352) y el análisis4 (n=355) se llevaron a cabo en pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab en combinación con otros tratamientos. El análisis2 incluyó a 694pacientes (n=326 tratados con lenalidomida-dexametasona; n=246 con bortezomib-dexametasona; n=99 con pomalidomida-dexametasona; n=11 con bortezomib-melfalán-prednisona; y n=12 con bortezomib-talidomida-dexametasona), el análisis3 incluyó a 352pacientes (bortezomib‑melfalán‑prednisona) y el análisis4 incluyó a 355pacientes (lenalidomida-dexametasona).

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional (análisis1) de daratumumab en monoterapia, el estado estacionario de daratumumab se alcanza aproximadamente a los 5meses del período de administración cada 4semanas (para la 21ª perfusión), y la media (DE) del cociente de la Cmax en estado estacionario y la Cmax después de la primera dosis fue de 1,6(0,5). La media (DE) del volumen de distribución central es de 56,98(18,07)ml/kg.

Se realizaron tres análisis farmacocinéticos poblacionales adicionales (análisis2, análisis3 y análisis4) en pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab en combinación con otros tratamientos. Los perfiles de concentración-tiempo de daratumumab fueron similares para daratumumab en monoterapia y en combinación. La media estimada de la semivida de eliminación asociada al aclaramiento lineal de daratumumab en combinación fue de 15-23 días aproximadamente.

En base a estos cuatro análisis farmacocinéticos poblacionales (análisis1-4), se determinó que el peso corporal era una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento de daratumumab. Por consiguiente, la posología basada en el peso corporal es una estrategia posológica adecuada para los pacientes con mieloma múltiple.

Se realizó una simulación de la farmacocinética de daratumumab para todas las pautas posológicas recomendadas en 1309 pacientes con mieloma múltiple. Los resultados de la simulación confirmaron que la administración de la primera dosis en una sola perfusión o en perfusiones divididas proporciona una farmacocinética similar, a excepción del perfil farmacocinético en el primer día del tratamiento.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

De acuerdo con los cuatro análisis de farmacocinética poblacional (1-4) en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con diferentes tratamientos (análisis1-4), la edad (rango: 31-93años) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de daratumumab y la exposición a daratumumab fue similar entre los pacientes más jóvenes (edad <65años, n=518) y los pacientes más mayores (edad ≥65a <75años, n=761; edad ≥75años, n=334).

El sexo no afectó a la exposición a daratumumab de manera clínicamente significativa en los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal. Se realizaron cuatro análisis farmacocinéticos poblacionales basados en datos preexistentes de la función renal en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con diferentes tratamientos (análisis 1-4) que incluyeron un total de 441pacientes con una función renal normal (aclaramiento de creatinina [CRCL] ≥90ml/min), 621 con insuficiencia renal leve (CRCL<90 y ≥ 60ml/min), 523 con insuficiencia renal moderada (CRCL<60 y ≥30ml/min) y 27 con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (CRCL<30ml/min). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia renal y los que presentaban una función renal normal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de daratumumab ya que las moléculas de IgG1 como daratumumab no se metabolizan a través de vías hepáticas.

Se realizaron cuatro análisis individuales de farmacocinética poblacional en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con varios tratamientos (análisis 1-4), que incluyeron un total de 1404pacientes con una función hepática normal (bilirrubina total [BT] y aspartato-aminotransferasa [AST]≤límite superior de la normalidad [LSN]), a 189pacientes con insuficiencia hepática leve (BT entre 1,0xLSN y 1,5xLSN o AST>LSN) y a 8pacientes con insuficiencia hepática moderada (BTentre>1,5xLSN y 3,0xLSN; n=7) o grave (BT>3,0xLSN; n=1). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia hepática y los que presentaban una función hepática normal.

Raza

Según cuatro análisis individuales de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron daratumumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos (análisis1-4), la exposición a daratumumab fue similar entre los pacientes de raza blanca (n=1371) y de otras razas (n=242).

L‑histidina

L‑histidina clorhidrato monohidrato

L‑metionina

Polisorbato20

Sorbitol (E420)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no se debe mezclar con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.

Viales sin abrir

3años.

Tras la dilución

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 24horas en condiciones de refrigeración (entre 2°C y 8°C) protegido de la luz, seguidas de 15horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C) y con luz ambiente. Si se conserva en nevera, permitir que la solución alcance temperatura ambiente antes de la administración.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección6.3.

5ml de concentrado en un vial de vidrio tipo1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 100mg de daratumumab. Tamaño de envase de 1vial.

20ml de concentrado en un vial de vidrio de tipo1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 400mg de daratumumab. Tamaño de envase de 1vial.

DARZALEX también está disponible como un envase de inicio conteniendo 11 viales: (6 viales de 5ml + 5 viales de 20ml).

Este medicamento es únicamente para un solo uso.

Preparar la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica tal y como se indica a continuación:

• Calcular la dosis (mg) y el volumen total (ml) de solución de DARZALEX que se precisan y el número de viales necesarios de DARZALEX en función del peso del paciente.
• Comprobar que la solución de DARZALEX sea entre incolora y amarilla. No usar si presenta partículas opacas, cambios de color o partículas extrañas de otro tipo.
• Utilizando una técnica aséptica, extraer un volumen de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) para preparaciones inyectables de la bolsa/envase de perfusión equivalente al volumen necesario de la solución de DARZALEX.
• Extraer la cantidad necesaria de la solución de DARZALEX y diluirla hasta el volumen apropiado añadiéndola a una bolsa/envase de perfusión que contenga cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) para preparaciones inyectables (ver sección4.2). Las bolsas/envases de perfusión deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o mezcla de poliolefinas (PP + PE). Diluir en condiciones asépticas apropiadas. Desechar la parte sobrante sin usar que quede en el vial.
• Invertir suavemente la bolsa/envase para mezclar la solución. No agitar.
• Antes de la administración, hacer una inspección visual de los medicamentos parenterales para descartar la presencia de partículas sólidas y cambios de color. La solución diluida puede presentar partículas proteináceas muy pequeñas, entre translúcidas y blancas, ya que daratumumab es una proteína. No usar si se observan partículas opacas visibles, cambios de color o partículas extrañas.
• Como DARZALEX no contiene ningún conservante, la solución diluida se debe administrar en un plazo de 15horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C) y con luz ambiente.
• Si no se usa inmediatamente, la solución diluida puede conservarse antes de su administración durante un máximo de 24horas en condiciones de refrigeración (entre 2°C y 8°C) y protegida de la luz. No congelar. Si se conserva en nevera, permitir que la solución alcance temperatura ambiente antes de la administración.
• Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando para ello un equipo de perfusión con regulador de flujo y filtro incorporado estéril y apirógeno de polietersulfona (PES) con escasa fijación proteínica (tamaño de poro, 0,22 o 0,2µm). Se deben usar equipos de administración de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
• DARZALEX no se debe administrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
• No se debe conservar y reutilizar ninguna parte sobrante de la solución para perfusión sin usar. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.