SIGNIFOR 40 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE
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RCP - SIGNIFOR 40 MG
Tratamiento de pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro análogo de somatostatina.
Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Cushing en los que la cirugía ha fracasado o no es una opción.
La dosis de 60mg sólo se debe utilizar para el tratamiento de la acromegalia.
Posología
Acromegalia
La dosis inicial recomendada para el tratamiento de acromegalia es 40mg de pasireotida cada 4semanas.
Se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 60mg en pacientes con niveles de hormona de crecimiento (GH) y/o del factor de crecimiento 1tipo insulina (IGF-1) que no están adecuadamente controlados después de 3meses de tratamiento con Signifor a 40mg.
Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis de Signifor para manejar las posibles reacciones adversas o el exceso de respuesta al tratamiento (IGF-1 < límite inferior de la normalidad). La dosis se puede reducir temporalmente o bien permanentemente.
Enfermedad de Cushing
La dosis inicial recomendada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing es 10mg de pasireotida cada 4semanas mediante inyección intramuscular profunda.
Se debe evaluar el beneficio clínico para el paciente después del primer mes del tratamiento y periódicamente después. Se puede ajustar la dosis cada 2 a 4meses de acuerdo a la respuesta y la tolerabilidad. La dosis máxima de Signifor para la enfermedad de Cushing es 40mg cada 4semanas. Si no se observa beneficio clínico, se debe considerar la suspensión del tratamiento.
Se puede necesitar reducir la dosis, interrumpir o suspender el tratamiento con Signifor para manejar las reacciones adversas sospechosas o bien una sobre respuesta al tratamiento (niveles de cortisol < límite inferior de la normalidad).
Cambio de la formulación subcutánea a la intramuscular en la Enfermedad de Cushing
No se dispone de datos clínicos sobre el cambio de la formulación subcutánea de pasireotida a la intramuscular. Si se necesita este cambio, la dosis inicial recomendada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing es de 10mg de pasireotida mediante inyección intramuscular profunda cada 4semanas. Se debe controlar la respuesta y la tolerabilidad del paciente y se pueden necesitar ajustes posteriores de dosis.
Dosis olvidadas
Si se olvida la administración de una dosis de Signifor, la inyección olvidada se debe administrar lo más pronto posible. La próxima dosis se debe planificar para 4semanas después de administrar la dosis, para retomar la pauta normal de una dosis cada 4semanas.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada(≥65años)
Los datos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65años son limitados, pero no existe evidencia para sugerir que se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child PughA).
Acromegalia: la dosis inicial recomendada para pacientes con acromegalia con insuficiencia hepática moderada (Child PughB) es de 20mg cada 4semanas, y la dosis máxima recomendada para estos pacientes es 40mg cada 4semanas (ver sección5.2).
Enfermedad de Cushing: la dosis inicial recomendada para pacientes con enfermedad de Cushing con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es 10mg cada 4semanas, y la dosis máxima recomendada para estos pacientes es 20mg cada 4semanas (ver sección5.2).
No se debe utilizar Signifor en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child PughC) (ver las secciones4.3 y 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Signifor en niños y adolescentes de 0 a 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Signifor se debe administrar por inyección intramuscular profunda por un profesional sanitario entrenado. La suspensión de Signifor sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.
Se debe alternar el lugar de las inyecciones intramusculares repetidas entre el músculo glúteo izquierdo y derecho.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
Metabolismo de la glucosa
Se han notificado de forma frecuente alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en voluntarios sanos y en pacientes tratados con pasireotida. Se observó hiperglucemia y, menos frecuentemente, hipoglucemia, en los pacientes que participaron en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección4.8).
En pacientes que desarrollaron hiperglucemia, esta situación generalmente pareció responder al tratamiento antidiabético. En los ensayos clínicos con pasireotida fueron infrecuentes las reducciones de dosis o las interrupciones del tratamiento con pasireotida debidas a hiperglucemia.
La aparición de hiperglucemia parece estar relacionada con una disminución de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (es decir péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]).
Se deberá evaluar el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A1c [GPA/HbA1c] antes de iniciar el tratamiento con pasireotida. El control periódico de GPA/HbA1c durante el tratamiento deberá seguir las directrices establecidas. El autocontrol de la glucosa en la sangre y/o las valoraciones de GPA se deben realizar semanalmente durante los primeros tres meses y después de forma periódica, según se considere clínicamente adecuado, así como durante las primeras cuatro a seis semanas después de cualquier aumento de dosis. Además, se debe realizar un control de GPA 4semanas después del final del tratamiento y de HbA1c 3meses después del final del tratamiento.
Si se desarrolla hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor, se recomienda iniciar o ajustar el tratamiento antidiabético, siguiendo las directrices de tratamiento establecidas para el manejo de la hiperglucemia. Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del adecuado manejo clínico, se debe reducir la dosis de Signifor o se debe interrumpir el tratamiento con Signifor (ver también sección4.5).
Tras la autorización de Signifor se han presentado casos de cetoacidosis en pacientes con o sin antecedentes de diabetes. Se debe evaluar a los pacientes que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica grave para determinar si presentan cetoacidosis independientemente de los antecedentes de diabetes.
En pacientes con mal control glucémico (definido por valores de HbA1c >8% mientras reciben tratamiento antidiabético), se debe intensificar el manejo y control de la diabetes antes del inicio y durante el tratamiento con pasireotida.
Determinaciones hepáticas
En pacientes tratados con pasireotida se han observado con frecuencia elevaciones leves y transitorias de las aminotransferasas. También se han observado casos raros de elevaciones concurrentes de ALT (alanina aminotransferasa) superiores a 3xLSN y de bilirrubina superiores a 2xLSN (ver sección4.8). Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y después las primeras dos a tres semanas, y después mensualmente durante tres meses en tratamiento. Posteriormente deberá controlarse la función hepática según esté clínicamente indicado.
Los pacientes que presenten un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar frecuentemente hasta que los valores vuelvan a los niveles pre-tratamiento. El tratamiento con pasireotida se debe interrumpir si el paciente presenta ictericia u otros signos indicativos de una alteración hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o de ALT de 5xLSN o superior, o si las elevaciones de ALT o AST superiores a 3xLSN aparecen conjuntamente con elevaciones de bilirrubina superiores a 2xLSN. Tras la interrupción del tratamiento con pasireotida, se debe controlar a los pacientes hasta la resolución. No se debe iniciar de nuevo el tratamiento si se sospecha que las alteraciones en la función hepática están relacionadas con pasireotida.
Acontecimientos cardiovasculares relacionados
Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (ver sección4.8). Se recomienda un control cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiaca y/o con factores de riesgo para bradicardia, tales como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de alto grado, insuficiencia cardiaca congestiva (ClaseIII o IV de NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, fibrilación auricular. Puede ser necesario un ajuste de dosis de medicamentos como beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o medicamentos para controlar el desequilibrio de electrolitos (ver también sección4.5).
Se ha demostrado que pasireotida prolonga el intervalo QT en el ECG en dos estudios específicos con voluntarios sanos realizados con la formulación subcutánea. Se desconoce la significación clínica de esta prolongación. Los ensayos clínicos de fase III en pacientes acromegálicos no identificaron ninguna diferencia significativa en los eventos de prolongación del intervalo QT entre pasireotida por vía intramuscular y los análogos de somatostatina que se utilizaron como comparador activo. Todos los eventos relacionados con el intervalo QT fueron transitorios y se resolvieron sin intervención terapéutica.
No se observaron episodios de torsade de pointes en ningún ensayo clínico con pasireotida.
Pasireotida se debe utilizar con precaución y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, tales como:
- con síndrome de prolongación de QT congénita.
- con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.
- en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QT (ver sección4.5).
- con hipocalemia y/o hipomagnesemia.
Se recomienda realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Signifor. Se recomienda un control del efecto sobre el intervalo QTc 21días después del inicio del tratamiento y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir la hipopotasemia y/o la hipomagnesemia antes de la administración de Signifor y se debe controlar periódicamente durante el tratamiento.
Hipocortisolismo
La supresión de la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropa) puede dar lugar a hipocortisolismo en pacientes tratados con Signifor. Por lo tanto es necesario controlar e instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el hipocortisolismo (p.ej. debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia). En caso de un hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal sustitutivo con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción o interrupción de la dosis de Signifor. La disminución rápida de los niveles de cortisol puede estar asociada con disminuciones en el recuento de glóbulos blancos.
Cálculos biliares y acontecimientos relacionados
La colelitiasis (cálculos biliares) es una conocida reacción adversa asociada con los análogos de la somatostatina y se han notificado de forma frecuente en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección4.8). Se han presentado casos de colangitis en pacientes que toman Signifor, tras la autorización del medicamento, que en la mayoría de los casos se notificaron como una complicación de los cálculos biliares. Por lo tanto, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes del tratamiento y a intervalos de 6 a 12meses durante el tratamiento con Signifor. La presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con Signifor es mayoritariamente asintomático; los cálculos sintomáticos deben manejarse según la práctica clínica.
Hormonas de la pituitaria
Puesto que la actividad farmacológica de la pasireotida simula la de la somatostatina, no puede descartarse la inhibición de las hormonas pituitarias aparte de la de GH y/o IGF-1 en pacientes con acromegalia y de ACTH/cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing. Se debe considerar el control de la función pituitaria (p.ej. TSH/T4 libre) antes y periódicamente durante el tratamiento con Signifor, según esté indicado clínicamente.
Efecto sobre la fertilidad femenina
Los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización del factor de crecimiento 1tipo insulina (IGF-1) en mujeres con acromegalia y una reducción o normalización de los niveles de cortisol plasmático en mujeres con enfermedad de Cushing pueden de forma potencial restaurar la fertilidad. Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con Signifor (ver sección4.6).
Alteraciones de la coagulación
En los ensayos clínicos con pasireotida se excluyeron pacientes con aumentos significativos de los valores de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o pacientes que recibían anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina, puesto que no se ha establecido la seguridad de la combinación con estos anticoagulantes. Si no se puede evitar el uso concomitante de anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina con Signifor por vía intramuscular, se debe controlar regularmente a los pacientes para controlar las alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT y PTT) y la dosis de anticoagulante se debe ajustar de forma consecuente.
Insuficiencia renal
Debido al aumento en la exposición al fármaco no ligado, Signifor se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en fase terminal (ver sección5.2).
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, es esencialmente “exento de sodio”.
Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre pasireotida
Se evaluó la influencia del inhibidor de P-gp verapamilo sobre la farmacocinética de pasireotida subcutánea en un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la farmacocinética de pasireotida (tasa o alcance de la exposición).
Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre otros medicamentos
Pasireotida puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina. La administración concomitante de pasireotida y ciclosporina puede requerir ajustes de la dosis de ciclosporina para mantener los niveles terapéuticos.
Interacciones farmacodinámicas esperadas
Medicamentos que prolongan el intervalo QT
Pasireotida se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (p.ej. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), algunos antibacterianos (eritromicina intravenosa, inyección de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), algunos antipsicóticos (p.ej.clorpromacina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (p.ej. cloroquina, halofrantina, lumefantrina), algunos antifúngicos (ketoconazol, excepto en champú) (ver también sección4.4).
Medicamentos bradicárdicos
Se recomienda la monitorización clínica del ritmo cardiaco, principalmente al inicio del tratamiento, en pacientes que reciben pasireotida de forma concomitante con medicamentos bradicárdicos, como beta bloquetantes (p.ej. metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibidores de la acetilcolinesterasa (p.ej. rivastigmina, fisostigmina), algunos bloqueantes de los canales de calcio (e.g. verapamilo, diltiazem, bepridil), algunos antiarrítmicos (ver también sección4.4).
Insulina y medicamentos antidiabéticos
Puede ser necesario un ajuste de dosis (aumento o disminución) de insulina y medicamentos antidiabéticos (p.ej. metformina, liraglutina, vildagliptina, nateglinida) cuando se administra de forma concomitante con pasireotida (ver también sección4.4).
Embarazo
Existen datos limitados sobre el uso de pasireotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). No se recomienda utilizar pasireotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección4.4).
Lactancia
Se desconoce si pasireotida se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en los que pasireotida se administró por vía subcutánea en ratas han mostrado excreción de pasireotida en la leche (ver sección5.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Signifor.
Fertilidad
Estudios en ratas en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado efectos sobre los parámetros de reproducción femeninos (ver sección5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en humanos.
Signifor puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan fatiga, vértigo o cefalea durante el tratamiento con Signifor.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de pasireotida por vía intramuscular fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por el mayor grado y frecuencia de hiperglucemia observado con pasireotida por vía intramuscular. El perfil de seguridad de pasireotida intramuscular fue similar entre las indicaciones de acromegalia y enfermedad de Cushing.
Acromegalia
En acromegalia, se realizó la evaluación de seguridad en base a 491pacientes que recibieron pasireotida (419pacientes recibieron pasireotida por vía intramuscular y 72 recibieron pasireotida por vía subcutánea) en los ensayos de faseI, II y III. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados de los ensayos de faseIII C2305 y C2402 fueron (en orden decreciente): diarrea (más frecuente en el ensayo C2305), colelitiasis, hiperglucemia (más frecuente en el ensayo C2402) y diabetes mellitus. Las reacciones adversas de Grados3 y 4 del Common Toxicity Criteria (CTC) fueron en su mayoría relacionadas con la hiperglucemia.
Enfermedad de Cushing
En enfermedad de Cushing, se realizó la evaluación de seguridad de la formulación intramuscular en base a 150pacientes que recibieron pasireotida en el estudio G2304 de faseIII (mediana de duración de la exposición: 57semanas). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir dosis iniciales de 10mg o 30mg de pasireotida, con una posibilidad de ajustar a la dosis máxima de 40mg cada 28días. La mayoría de reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥1/10) en el estudio G2304 de faseIII fueron hiperglucemia, diarrea, colelitiasis y diabetes mellitus. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas tendió a ser mayor con la dosis inicial superior de 30mg, pero esto no fue consistente para todas las reacciones adversas.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas en la Tabla1 incluyen acontecimientos notificados en los ensayos pivotales con la formulación intramuscular en pacientes con acromegalia y con enfermedad de Cushing. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
Tabla1 Reacciones adversas por términos preferidos para pasireotida por vía intramuscular
| Sistema de clasificación de órganos | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | |||
| Trastornos endocrinos | Insuficiencia adrenal* | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hiperglucemia, diabetes mellitus | Diabetes mellitus tipo2, tolerancia alterada a la glucosa, disminución del apetito | Cetoacidosis diabética | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, vértigo | |||
| Trastornos cardiacos | Bradicardia sinusal*, prolongación del intervalo QT | |||
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea, náuseas, dolor abdominal* | Distensión abdominal, vómitos | Esteatorrea Cambio de color de las heces | |
| Trastornos hepatobiliares | Colelitiasis | Colecistitis*, colestasis | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia, prurito | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga* | Reacción en el lugar de inyección* | ||
| Exploraciones complementarias | Aumento de la hemoglobina glicosilada, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamaglutamiltransferasa, aumento de la glucosa en sangre, aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre, aumento de lipasa | Aumento de la amilasa, tiempo de protrombina prolongado | ||
| * Términos agrupados: Insuficiencia adrenal incluye insuficiencia adrenal y disminución de cortisol sanguíneo. Bradicardia sinusal incluye bradicardia y bradicardia sinusal. Dolor abdominal incluye dolor abdominal y dolor abdominal superior. Reacción en el lugar de inyección incluye dolor en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección. Colecistitis incluye colecistitis aguda y colecistitis crónica. Fatiga incluye fatiga y astenia. | ||||
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa
Acromegalia
En pacientes con acromegalia, en los dos ensayos de faseIII la alteración de laboratorio de Grado3/4 notificada de forma más frecuente fue el nivel elevado de glucosa en ayunas. En el ensayo C2305, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado3 en un 9,7% y un 1,6% y de Grado4 en un 0,6% y un 0% de pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente. En el ensayo C2402, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado3 en un 14,3% y 17,7% de los pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular con 40mg y 60mg respectivamente, y en ningún paciente del grupo de control activo. Se notificaron dos casos de emergencias relacionadas con hiperglucemia (cetoacidosis diabética y coma hiperglucémico diabético) después de un aumento de dosis de pasireotida a 60mg en pacientes sin tratamiento previo; un caso en un paciente con hiperglucemia no tratada y HbA1c>8% antes del inicio de pasireotida y el otro en un paciente con hiperglucemia no tratada y con una glucosa plasmática en ayunas de 359mg/dl, respectivamente. En ambos ensayos, los niveles medios de FPG y HbA1c alcanzaron su pico dentro de los primeros tres meses de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular. En pacientes no tratados médicamente (ensayo C2305), el aumento absoluto medio de FPG y HbA1c fue similar en la mayoría de los puntos de tiempo para todos los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular independientemente de los valores basales.
El grado y la frecuencia de la hiperglucemia observada en los dos ensayos pivotales en pacientes con acromegalia fueron superiores con Signifor intramuscular que con control activo (octreotida intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda). En un análisis agrupado de los dos ensayos pivotales, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia fue de 58,6% (todos los grados) y 9,9% (Grados3 y 4 CTC) para Signifor intramuscular frente a 18,0% (todos los grados) y 1,1% (Grados3 y 4 CTC) para el control activo. En el ensayo pivotal con pacientes no controlados adecuadamente con otro análogo de somatostatina, la proporción de pacientes no tratados previamente con agentes antidiabéticos que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 17,5% y 16,1% en los brazos de Signifor 40mg y 60mg comparado con 1,5% en el brazo de control activo. En el ensayo pivotal con pacientes que no recibieron tratamiento médico previo, la proporción de pacientes que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 36% en el brazo de Signifor comparado con 4,4% en el brazo de control activo.
Enfermedad de Cushing
En pacientes con enfermedad de Cushing, la anomalía de laboratorio de Grado3 CTC notificada más frecuentemente fue la elevación del nivel de GPA (14,7% de los pacientes) en el ensayo G2304 de faseIII; no se notificaron casos de Grado4. Los incrementos medios de HbA1c fueron menos pronunciados en pacientes con glucemia normal al entrar en el ensayo comparado con pacientes prediabéticos o diabéticos. Los niveles medios de GPA aumentaron normalmente en el primer mes de tratamiento, con disminuciones y estabilización observadas en los siguientes meses. Los incrementos de GPA y HbA1c fueron dependientes de la dosis, y generalmente los valores disminuyeron tras la supensión de pasireotida intramuscular pero se mantuvieron por encima de los valores basales. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglicemia fue del 75,3% (todos los grados) y 22,7% (Grado3 CTC). Las reacciones adversas de hiperglicemia y diabetes mellitus supusieron la supensión del estudio en 3pacientes (2,0%) y 4pacientes (2,7%), respectivamente.
Las elevaciones de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c observadas con el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular son reversibles después de la interrupción del tratamiento.
Se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Signifor (ver sección4.4).
Alteraciones gastrointestinales
Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado. En pacientes acromegálicos, los trastornos gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en los pacientes sin tratamiento previo.
Reacciones en el lugar de inyección
En los ensayos de faseIII, las reacciones relacionadas con el lugar de inyección (p.ej. dolor en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección) fueron mayoritariamente de gravedad Grado1 o 2. La incidencia de estos eventos fue superior en los primeros 3meses de tratamiento. En los ensayos en acromegalia, los acontecimientos fueron comparables entre pacientes tratados con pasireotida intramuscular y octreotida intramuscular, y fueron menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en pacientes sin tratamiento previo.
Prolongación intervalo QT
En el ensayo C2305 en acromegalia la proporción de pacientes con intervalos QT/QTc remarcables de nueva aparición fue comparable entre los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular hasta el cruce de tratamientos, con pocos valores extremos relevantes. Se notificaron valores de QTcF >480ms para 3pacientes frente a 2pacientes en los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente, y se notificaron valores de QTcF >60ms prolongados respecto al valor basal en 2pacientes frente a 1paciente en los grupos respectivos. En el ensayo C2402, el único valor destacado fuera de los límites fue un valor de QTcF >480ms en 1paciente en el grupo de pasireotida 40mg por vía intramuscular. En el ensayo G2304 en enfermedad de Cushing, se notificó un valor de QTcF >480ms en 2pacientes. No se observó ningún valor de QTcF>500msen ninguno de los ensayos pivotales.
Enzimas hepáticos
Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en individuos sanos y en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado pocos casos de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3xLSN y de bilirrubina superiores a 2xLSN con la formulación subcutánea, sin embargo no se observó en pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular. Todos los casos observados de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10días tras el inicio del tratamiento. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.
Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección4.4), según se considere clínicamente adecuado.
Enzimas pancreáticos
Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Propiedades farmacológicas - SIGNIFOR 40 MG
Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la pituitaria e hipotalámicas y análogos, somatostatina y análogos, código ATC: H01CB05
Mecanismo de acción
Pasireotida es un ciclohexapéptido, análogo de somatostatina inyectable. Al igual que las hormona peptídicas naturales la somatostatina-14 y somatostatina-28 (también conocidas como factor inhibidor de liberación de somatotropina [SRIF]) y otros análogos de somatostatina, pasireotida ejerce su actividad farmacológica mediante la unión a los receptores de somatostatina. Se conocen cinco subtipos de receptores humanos de somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 y 5. Estos subtipos de receptores se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas normales. Los análogos de somatostatina se unen a los receptores hsst con diferente potencia (ver Tabla2). Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.
Tabla2 Afinidades para la unión de somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y lanreotida a los cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos (hsst1‑5)
| Compuesto | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Somatostatina (SRIF-14) | 0,93?0,12 | 0,15?0,02 | 0,56?0,17 | 1,5?0,4 | 0,29?0,04 |
| Pasireotida | 9,3?0,1 | 1,0?0,1 | 1,5?0,3 | >1.000 | 0,16?0,01 |
| Octreotida | 280?80 | 0,38?0,08 | 7,1?1,4 | >1.000 | 6,3?1,0 |
| Lanreotida | 180?20 | 0,54?0,08 | 14?9 | 230?40 | 17?5 |
Los resultados son la media?SEM de los valores IC50 expresados como nmol/l.
Efectos farmacodinámicos
Los receptores de somatostatina se expresan en los principales tejidos, especialmente en tumores neuroendocrinos en los que se secretan hormonas en exceso, incluyendo la GH en acromegalia y ACTH en enfermedad de Cushing.
Los estudios in vitro han mostrado que las células del tumor corticotrópico de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran una alta expresión de hsst5, mientras que los otros subtipos de receptores o bien no se expresaban o se expresaban a niveles más bajos. Pasireotida se une y activa cuatro de los cinco hssts, especialmente hsst5, en adenomas productores de ACTH corticotrópicos, produciendo una inhibición de la secreción de ACTH.
Debido a su amplio perfil de unión a los receptores de somatostatina, pasireotida tiene el potencial de estimular los subtipos de receptores hsst2 y hsst5 relevantes para la inhibición de la secreción de GH e IGF-1 y por lo tanto ser efectivo para el tratamiento de la acromegalia.
Metabolismo de la glucosa
En un ensayo de mecanismo, aleatorizado, doble ciego, realizado en voluntarios sanos, la aparición de hiperglucemia con pasireotida administrada como pasireotida por vía subcutánea a dosis de 0,6 y 0,9mg dos veces al día se relacionó con disminuciones significativas de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (p.ej. péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]. Pasireotida no afectó la sensibilidad a la insulina.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de pasireotida por vía intramuscular se ha demostrado en dos ensayos multicéntricos de faseIII en pacientes con acromegalia y en un ensayo faseIII, multicéntrico en pacientes con enfermedad de Cushing.
Ensayo C2402 en acromegalia, pacientes no controlados adecuadamente
El ensayo C2402 fue un ensayo de faseIII, multicéntrico, de grupos paralelos, con tres brazos, de pasireotida por vía intramuscular 40mg y 60mg doble ciego frente a octreotida por vía intramuscular 30mg o lanreotida por inyección subcutánea profunda 120mg abierto, en pacientes con acromegalia no controlada adecuadamente. Se aleatorizaron un total de 198pacientes para recibir pasireotida por vía intramuscular 40mg (n=65), pasireotida por vía intramuscular 60mg (n=65) o control activo (n=68). Se trataron 192pacientes. Un total de 181pacientes completaron la fase principal del estudio (24semanas).
Los pacientes no controlados adecuadamente en el estudio C2402 se definen como pacientes con una concentración media de GH de un perfil de 5determinaciones en un periodo de 2horas >2,5μg/l e IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo >1,3xLSN. Los pacientes tenían que ser tratados con las dosis máximas indicadas de octreotida por vía intramuscular (30mg) o lanreotida por inyección subcutánea profunda (120mg) durante como mínimo 6menos antes de la aleatorización. Tres cuartas partes de los pacientes habían sido tratados previamente con octreotida por vía intramuscular y un cuarto de los pacientes con lanreotida por inyección subcutánea profunda. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un tratamiento médico adicional previo para la acromegalia diferente de los análogos de somatostatina. Dos tercios de todos los pacientes se habían sometido a una cirugía previa. La GH media basal era de 17,6µg/l, 12,1µg/l y 9,5µg/l, en los grupos de 40mg, 60mg y de control activo, respectivamente. Los valores medios de IGF-1 basales fueron de 2,6, 2,8 y 2,9xLSN, respectivamente.
El objetivo principal de eficacia fue comparar el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico (definido como niveles medios de GH <2,5µg/l y normalización de IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo) a las 24semanas con pasireotida 40mg o 60mg por vía intramuscular frente al tratamiento continuado con el control activo (octreotida 30mg por vía intramuscular o lanreotida 120mg por inyección subcutánea profunda), separadamente. El estudio alcanzó su objetivo principal de eficacia para ambas dosis de pasireotida intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue de 15,4% (valor p = 0,0006) y 20,0% (valor p <0,0001) para pasireotida 40mg y 60mg por vía intramuscular, respectivamente, a las 24semanas comparado con cero en el brazo de control activo (Tabla3).
Tabla3 Resultados clave a la semana24 (Ensayo C2402)
| Signifor víaintramuscular 40mg N=65 n (%), valor p | Signifor víaintramuscular 60mg N=65 n (%), valor p | Control activo N=68 n (%) | |
| GH<2,5μg/l e IGF‑1 normalizado* | 10 (15,4%), p=0,0006 | 13 (20,0%), p<0,0001 | 0 (0%) |
| Normalización de IGF-1 | 16 (24,6%), p<0,0001 | 17 (26,2%), p<0,0001 | 0 (0%) |
| GH<2,5μg/l | 23 (35,4%)- | 28 (43,1%)- | 9 (13,2%) |
* Variable principal (pacientes con IGF-1 < límite inferior de normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).
En los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular en los que se observaron reducciones en los niveles de GH e IGF-1, estos cambios aparecieron durante los primeros 3meses de tratamiento y se mantuvieron hasta la semana24.
El porcentaje de pacientes con una reducción del volumen del tumor de la glándula pituitaria o sin cambio en el volumen a la semana24 fue de 81,0% y 70,3% con el uso intramuscular de pasireotida 40mg y 60mg, y de 50% con el control activo. Además alcanzaron una reducción en el volumen del tumor de al menos un 25%.un porcentaje superior de pacientes con el uso intramuscular de pasireotida (18,5% y 10,8% para 40mg y 60mg, respectivamente) que con el comparador activo (1,5%)
La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas desde el valor basal hasta la semana24 en la escala física, psicológica y global para el grupo de 60mg y en la subescala física para el grupo de 40mg. Los cambios para el grupo de octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda no fueron estadísticamente significativos. La mejoría observada hasta la semana24 entre los grupos de tratamiento tampoco fue estadísticamente significativa.
Ensayo C2305 en acromegalia, pacientes que no habían recibido tratamiento médico previo
Se llevó a cabo un ensayo de faseIII, multicéntrico, aleatorizado, ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de pasireotida por vía intramuscular frente a octreotida por vía intramuscular en pacientes no tratados previamente con acromegalia activa. Un total de 358pacientes se aleatorizaron y recibieron tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento en cada uno de los siguientes dos estratos: 1) pacientes que habían sido sometidos a una o más cirugías hipofisiarias pero que no habían sido tratados médicamente o 2) pacientes de novo que presentaban un adenoma hipofisiario visible con RM que habían rechazado la cirugía hipofisiaria o para los cuales estaba contraindicada la cirugía hipofisiaria.
Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en términos de características demográficas y de enfermedad basales. Un 59,7% y un 56% de los pacientes en los grupos de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y de octreotida por vía intramuscular, respectivamente, eran pacientes sin cirugía hipofisiaria previa (de novo).
La dosis inicial fue de 40mg para pasireotida por vía intramuscular y de 20mg para octreotida por vía intramuscular. Se permitió el aumento de dosis por eficacia según el criterio de los investigadores después de tres y seis meses de tratamiento si los parámetros bioquímicos mostraban una media de GH ≥2,5µg/l y/o IGF-1 >LSN (en función de la edad y el sexo). La dosis máxima permitida fue de 60mg para pasireotida por vía intramuscular y 30mg para octreotida por vía intramuscular.
La variable de eficacia principal fue el porcentaje de pacientes con una reducción del nivel medio de GH a <2,5μg/l y la normalización de IGF-1 a los límites normales (en función de la edad y el sexo) en el mes12 de tratamiento. Se alcanzó el objetivo de eficacia principal; el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue del 31,3% y 19,2% para pasireotida por vía intramuscular y para octreotida por vía intramuscular, respectivamente, demostrando un resultado superior de forma estadísticamente significativa en favor de pasireotida por vía intramuscular (valor p= 0,007) (Tabla4).
Tabla4 Resultados clave en el mes12 – estudio de faseIII en pacientes con acromegalia
| Pasireotida vía intramuscular n (%) N=176 | Octreotida vía intramuscular n (%) N=182 | valor p- | |
| GH <2,5μg/l e IGF-1 normalizado* | 31,3% | 19,2% | p=0,007 |
| GH <2,5μg/l e IGF-1 ≤LSN | 35,8% | 20,9% | - |
| IGF-1 normalizado | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
| GH <2,5μg/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
*Variable principal (pacientes con IGF-1 <límite inferior de la normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).
LSN=límite superior de la normalidad
El control bioquímico se alcanzó pronto en el estudio (es decir, en el mes3) por una proporción superior de pacientes en el brazo de pasireotida por vía intramuscular que en el brazo de octreotida por vía intramuscular (30,1% y 21,4%) y se mantuvo en todas las evaluaciones siguientes durante la fase principal.
En el mes12 la reducción del volumen del tumor fue comparable entre los grupos de tratamiento y en los pacientes con y sin cirugía hipofisiaria previa. La proporción de pacientes con una reducción del volumen del tumor superior al 20% en el mes12 fue del 80,8% para pasireotida por vía intramuscular y 77,4%para octreotida por vía intramuscular.
La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas en la escala física, psicológica y global en ambos grupos de tratamiento en el mes12. La media de las mejorías desde el valor basal fue superior para pasireotida por vía intramuscular que para octreotida por vía intramuscular, sin significación estadística.
Fase de extensión
Al final de la fase principal los pacientes que alcanzaron el control bioquímico o que se beneficiaron del tratamiento según la valoración del investigador podían continuar tratados en la fase de extensión con el tratamiento del estudio al cual fueron aleatorizados inicialmente.
Durante la fase de expansión, 74pacientes continuaron recibiendo pasireotida por vía intramuscular y 46pacientes continuaron con el tratamiento con octreotida por vía intramuscular. En el mes25, alcanzaron un control bioquímico un 48,6% de pacientes (36/74) en el grupo de pasireotida por vía intramuscular y un 45,7% (21/46) en el grupo de octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que tenían valores medios de GH <2,5µg/l y normalización de IGF-1 en el mismo punto de tiempo fue también comparable entre los dos brazos de tratamiento.
Durante la fase de extensión, el volumen del tumor continuó disminuyendo.
Fase de cruce
Al final de la fase principal, se permitió cambiar el tratamiento a los pacientes que no respondían adecuadamente a su tratamiento inicial. 81pacientes pasaron del grupo de octreotida por vía intramuscular a pasireotida por vía intramuscular y 38pacientes pasaron del grupo de pasireotida intramuscular a octreotida por vía intramuscular.
Doce meses después del cruce, el porcentaje de pacientes que alcanzaron control bioquímico fue de 17,3% (14/81) para pasireotida por vía intramuscular y 0% (0/38) para octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico incluyendo aquellos pacientes con IGF-1 <LIN fue de 25,9% en el grupo de pasireotida intramuscular y 0% en el grupo de octreotida por vía intramuscular.
Se observó una mayor disminución del volumen del tumor en el mes12 después del cruce de tratamiento para ambos grupos de tratamiento, y fue superior en pacientes que pasaron a pasireotida por vía intramuscular (‑24,7%) que en pacientes que cruzaron a octreotida por vía intramuscular (‑17,9%).
Ensayo G2304 en enfermedad de Cushing
Se evaluó la eficacia y seguridad de pasireotida intramuscular en un ensayo faseIII, multicéntrico, durante un periodo de tratamiento de 12meses en pacientes con enfermedad de Cushing con enfermedad recurrente o persistente o pacientes de novo para los que la cirugía no estaba indicada o que rechazaron la cirugía. El criterio de eligibilidad incluyó un valor medio de cortisol libre urinario (CLUm) entre 1,5 y 5veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la aleatorización. El ensayo incluyó 150pacientes. La edad media fue de 35,8años, y la mayoría de pacientes eran mujeres (78,8%). La mayoría de pacientes (82,0%) habían pasado por una cirugía pituitaria previa, y la media de CLUm basal fue de 470nmol/24h (LSN: 166,5nmol/24h).
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 a una dosis inicial de 10mg o 30mg de pasireotida intramuscular cada 4semanas. Después de cuatro meses de tratamiento, los pacientes con CLUm ≤1,5xLSN continuaron con la dosis ciega a la que fueron aleatorizados, y a los pacientes con CLUm >1,5xLSN se les aumentó la dosis de forma ciega de 10mg a 30mg, o de 30mg a 40mg, siempre que no hubiera problemas de tolerabilidad. Se permitieron ajustes de dosis adicionales (hasta un máximo de 40mg) en los meses7 y 9 de la fase principal. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada brazo que alcanzaron unos niveles de CLU medios de 24horas ≤LSN después de 7meses de tratamiento, independientemente del aumento de dosis previo. Las variables secundarias incluyeron cambios respecto al valor basal en: CLU de 24horas, ACTH plasmática, niveles plasmáticos de cortisol, y signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Cushing. Todos los análisis se realizaron en base a los grupos de dosis aleatorizados.
Resultados
El ensayo alcanzó el objetivo de eficacia primario para ambos grupos de dosis (nivel inferior del 95% del IC para la tasa de respuesta de cada brazo de tratamiento >15%). En el mes7, se alcanzó una respuesta de CLUm en un 41,9% y 40,8% de pacientes aleatorizados a las dosis iniciales de 10mg y 30mg respectivamente. La proporción de pacientes que o bien consiguieron un CLUm ≤LSN o una reducción de CLUm desde el valor basal de al menos 50% fue de 50,0% en el grupo de dosis de 10mg y 56,6% en el grupo de dosis de 30mg (Tabla5).
En ambos grupos, Signifor supuso una disminución en el CLU medio después de 1mes de tratamiento, y éste se mantuvo en el tiempo. Las disminuciones también se demostraron por el porcentaje global de cambio en la media y la mediana de los niveles de CLUm en el mes7 y 12 respecto al valor inicial. Las reducciones en los niveles de cortisol y ACTH plasmáticos también se observaron en el mes7 y 12 para cada grupo de dosis.
Tabla5 Resultados clave – ensayo de faseIII en pacientes con enfermedad de Cushing (formulación intramuscular)
| Pasireotida 10mg N=74 | Pasireotida 30mg N=76 | |
| Porcentaje de pacientes con: | ||
| CLUm ≤LSN en el Mes 7 (IC 95%) * | 41,9% (30,5, 53,9) | 40,8% (29,7, 52,7) |
| CLUm ≤LSN y sin aumento de dosis previo en el Mes7 (IC 95%) | 28,4% (18,5, 40,1) | 31,6% (21,4, 43,3) |
| CLUm ≤LSN o ≥50% disminución respecto al valor basal en el mes7 (IC 95%) | 50,0 (38,1, 61,9) | 56,6 (44,7, 67,9) |
| Mediana (min, max) % cambio en el CLUm desde el valor basal en el mes7 | -47,9 (-94,2, 651,1) | -48,5 (-99,7, 181,7) |
| Mediana (min, max) % cambio en el CLUm desde el valor basal en el mes12 | -52,5 (-96,9, 332,8) | -51,9 (-98,7, 422,3) |
*Variable principal utilizando la última observación realizada (LOCF, por sus siglas en inglés)
CLUm: media de cortisol libre urinario; LSN: límite superior de la normalidad; IC: intervalo de confianza
Se observaron disminuciones en la presión arterial sistólica y diastólica y en el peso corporal en ambos grupos de dosis en el mes7. Las reducciones globales en estos parámetros tendieron a ser superiores en pacientes que fueron respondedores en CLUm. Se observaron tendencias similares en el mes12.
En el mes7, la mayoría de pacientes demostraron o bien una mejoría o bien signos estables de la enfermedad de Cushing, tales como hirsutismo, estrías, hematomas y fuerza muscular. El enrojecimiento facial mejoró en un 43,5% de los pacientes (47/108), y más de un tercio de pacientes demostraron una mejoría en la bolsa de grasa supraclavicular (34,3%) y en la bolsa de grasa dorsal (34,6%). Se observaron resultados similares en el mes12.
Se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud mediante una medición de los resultados notificados por el paciente específico para la enfermedad (Cushing QoL) y una medida de la calidad de vida genérica (SF-12v2 Encuesta General de Salud). Se observaron mejorías en ambos grupos de dosis para CushingQoL y en el Resumen del Componente Mental (RCM) del SF-12v2, pero no para el Resumen del Componente Físico (RCF) del SF-12v2.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Signifor en todos los grupos de la población pediátrica en acromegalia y el gigantismo hipofisiario, y en enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis, sobreproducción de ACTK hipofisiaria e hiperadrenocorticismo dependiente de hipófisis (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Pasireotida para uso intramuscular está formulada como microsferas para una liberación a largo plazo. Después de una única inyección, la concentración de pasireotida plasmática muestra una liberación inicial rápida el día de la inyección, seguido por una caída desde el día2 al día7, y entonces un aumento lento hasta una concentración máxima alrededor del día21, y una fase de disminución lenta durante las próximas semanas, conjunta a la fase de degradación terminal de la matriz del polímero de la forma farmacéutica.
Absorción
La biodisponibilidad relativa de pasireotida por vía intramuscular respecto a pasireotida por vía subcutánea es completa. No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad absoluta de pasireotida en humanos.
Distribución
En voluntarios sanos, pasireotida por vía intramuscular se distribuye ampliamente con un gran volumen de distribución aparente (Vz/F >100litros). La distribución entre las células de la sangre y el plasma es independiente de la concentración y muestra que pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de la concentración.
En base a los datos in vitro pasireotida parece ser un sustrato del trasportador de flujo P-gp (glicoproteina P). En base a los datos in vitro pasireotida no es un sustrato de transportador de flujo BCRP (proteina de resistencia al cáncer de mama) ni de los transportadores de influjo OCT1 (transportador1 del catión orgánico), OATP (polipéptido transportador de anión orgánico) 1B1, 1B3 o 2B1. A los niveles de dosis terapéutica la pasireotida tampoco es un inhibidor de UGT1A1, OATP1B1 o 1B3, OAT1 o OAT3, OCT1 o OCT2, P‑gp, BCRP, MRP2 y BSEP.
Biotransformación
Pasireotida es metabólicamente muy estable y los datos in vitro muestran que pasireotida no es un sustrato, inhibidor o inductor de CYP450. En voluntarios sanos, pasireotida se encuentra predominantemente en forma inalterada en plasma, orina y heces.
Eliminación
Pasireotida se elimina principalmente vía aclaramiento hepático (excreción biliar), con una pequeña contribución de la vía renal. En un estudio ADME humano el 55,9±6,63% de la dosis radioactiva de pasireotida subcutánea se recuperó durante los primeros 10días después de la administración, incluyendo un 48,3±8,16% de la radioactividad en heces y un 7,63±2,03% en orina.
El aclaramiento aparente (CL/F) de pasireotida por vía intramuscular en voluntarios sanos es en promedio de 4,5‑8,5litros/h. En base al análisis de la población farmacocinética (PK), la CL/F estimada fue de aproximadamente 4,8 a 6,5litros/h para los pacientes con enfermedad de Cushing típica, y aproximadamente 5,6 a 8,2litros/h para pacientes con acromegalia típica.
Linealidad y dependencia del tiempo
El estado estacionario farmacocinético para pasireotida por vía intramuscular se alcanzó después de tres meses. Después de dosis mensuales múltiples, pasireotida por vía intramuscular demostró exposiciones farmacocinéticas aproximadamente proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 10mg a 60mg cada 4semanas.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.
Pacientes con insuficiencia renal
El aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de pasireotida en humanos. En un ensayo clínico con una administración única subcutánea de 900µg de pasireotida en individuos con alteración renal, insuficiencia renal de grado leve, moderado o grave, o enfermedad renal en estadio final (ESRD) no se observó un impacto significativo sobre la exposición plasmática total de pasireotida. La exposición plasmática de pasireotida no ligada (AUCinf,u) aumentó en sujetos con insuficiencia renal (leve: 33%, moderada: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) comparado con individuos control.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado ensayos clínicos con insuficiencia hepática con pasireotida por vía intramuscular. En un ensayo clínico con dosis únicas de pasireotida por vía subcutánea en individuos con alteración de la función hepática, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en individuos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-PughB y C). En individuos con insuficiencia hepática moderada y grave, el AUCinf aumentó un 60% y 79%, la Cmax aumentó un 67% y 69%, y el CL/F disminuyó un 37% y 44%, respectivamente.
Pacientes de edad avanzada (≥65años)
La edad no es una covariable significativa en el análisis farmacocinético de la población de los pacientes.
Datos demográficos
El análisis PK de pasireotida por vía intramuscular sugiere que la raza no tiene influencia sobre los parámetros PK. Las exposiciones PK tenían una ligera correlación con el peso corporal en el estudio con pacientes sin tratamiento médico previo, pero no en el estudio con pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo. Las pacientes con acromegalia tenían una exposición superior de 32% y 51% comparado a pacientes masculinos en estudios con pacientes sin tratamiento médico previo y pacientes no controlados adecuadamente, respectivamente; estas diferencias en la exposición no fueron clínicamente relevantes en base a los datos de eficacia y seguridad.
Datos farmacéuticos - SIGNIFOR 40 MG
Polvo
Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50‑60:40‑50)
Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50:50)
Solvente
Carmelosa de sodio
Manitol
Poloxamero188
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Polvo: vial de color marronoso (de vidrio) con tapón de goma (goma clorobutilo), que contiene el principio activo (pasireotida).
Disolvente: jeringa precargada incolora (de vidrio) con tapón delantero y tapón de émbolo (goma clorobutilo), que contiene 2ml de disolvente.
Envases unitarios (todas las dosis): cada envase unitario contiene una bandeja blister con un kit de inyección (un vial y, en una sección sellada separada, una jeringa precargada, un adaptador al vial y una aguja de inyección de seguridad).
Envases múltiples (sólo las dosis de 40mg y 60mg): cada envase múltiple contiene 3envases intermedios, cada uno contiene una bandeja blister con un kit de inyección (un vial y, en una sección sellada separada, una jeringa precargada, un adaptador al vial y una aguja de inyección de seguridad).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases o dosis.
En el proceso de reconstitución de Signifor hay dos pasos que son críticos. Si no se realizan correctamente, esto podría suponer que no se administra la inyección de forma adecuada.
- El kit de inyección debe alcanzar la temperatura ambiente.Sacar el kit de inyección de la nevera y dejar que el kit alcance la temperatura ambiente durante un mínimo de 30minutos antes de la reconstitución, pero sin que se superen las 24horas.
- Después de añadir el disolvente,agitar el vial moderadamentedurante un mínimo de 30segundoshasta que se forme una suspensión uniforme.
El kit de inyección incluye:
a Un vial que contiene el polvo
b Una jeringa precargada que contiene el disolvente
c Un adaptador al vial para la reconstitución del medicamento
d Una aguja de inyección de seguridad (20Gx1,5”)
Siga las instrucciones detalladas a continuación para asegurar la reconstitución adecuada de Signifor polvo y disolvente para suspensión inyectable antes de la inyección intramuscular profunda.
Signifor suspensión sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.
Signifor sólo se debe administrar por un profesional sanitario con experiencia.
Para preparar Signifor para la inyección intramuscular profunda, se deben seguir las siguientes instrucciones:
- Sacar de la nevera el kit de inyección de Signifor.ATENCIÓN: Es muy importante iniciar el proceso de reconstitución sólo después de que el kit de inyección alcance la temperatura ambiente. Deje el kit a temperatura ambiente durante un mínimo de 30minutos antes de la reconstitución, pero sin superar las 24horas. Si no se utiliza en 24horas, el kit de inyección se puede volver a colocar en la nevera.
- Quitar el tapón de plástico del vial y limpiar el tapón de goma del vial con una toallita con alcohol.
- Quitar la lámina protectora del envoltorio que contiene el adaptador al vial pero NO sacar el adaptador al vial de su envase.
- Sujetando el envoltorio del adaptador al vial, colocarlo en la parte superior del vial y presionarlo hacia abajo para que encaje en el vial, lo que será confirmado por un«click».
- Sacar el envoltorio del adaptador al vial levantándolo hacia arriba.
- Sacar el tapón de la jeringa precargada con disolvente yenroscarla jeringa en el adaptador al vial.
- Presionar lentamente el émbolo hasta el fondo para transferir todo el disolvente en el vial.
- ATENCIÓN: Mantener el émbolo presionado y agitar el vialmoderadamente durante un mínimo de 30segundospara que el polvo quede completamente suspendido.Repetir la agitación moderada durante otros 30segundos si el polvo no se ha suspendido completamente.
- Invertir la jeringa y el vial boca abajo,lentamenteestirar el émbolo hacia atrás y verter el contenido completo del vial en la jeringa.
- Desenroscar la jeringa del adaptador del vial.
- Enroscar la aguja de inyección de seguridad en la jeringa.
- Sacar la cubierta de protección de la aguja. Para evitar la sedimentación, puede agitar suavemente la jeringa para mentener una suspensión uniforme. Suavemente golpear la jeringa para eliminar cualquier burbuja visible y eliminarla de la jeringa. Signifor reconstituido está ahora preparado para su administracióninmediata.
- Signifor se debe administrar sólo mediante inyección intramuscular profunda. Preparar el lugar de inyección con una toallita con alcohol. Insertar la aguja completamente en el glúteo derecho o izquierdo a un ángulo de 90º de la piel. Retirar lentamente el émbolo para comprobar que no se ha penetrado ningún vaso sanguíneo (cambiar la posición si se ha penetrado un vaso sanguíneo). Presionar lentamente el émbolo hasta que la jeringa quede vacía. Retirar la aguja del lugar de inyección y activar el mecanismo de seguridad.
-
Activar el mecanismo de seguridad de la aguja, de uno de los siguientes métodos:
- presionando la sección articulada del dispositivo de seguridad hacia abajo sobre una superficie dura
- o bien presionando la parte articulada con el dedo
El sonido de un «click» confirma la activación adecuada del mecanismo de seguridad. Desechar la jeringa inmediatamente en un contenedor de objetos punzantes.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.