JAKAVI 10 MG COMPRIMIDOS

Mielofibrosis (MF)

Jakavi está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.

Enfermedad injerto contra receptor (EICR)

EICR aguda

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos desde los 28días de vida con la enfermedad injerto contra receptor aguda con una respuesta inadecuada a corticoesteroides u otros tratamientos sistémicos (ver sección5.1).

EICR crónica

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos desde los 6meses de vida con la enfermedad injerto contra receptor crónica con una respuesta inadecuada a corticoesteroides u otros tratamientos sistémicos (ver sección5.1).

El tratamiento con Jakavi sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de medicamentos anticancerosos.

Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Se debe monitorizar el hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos cada 2 a 4semanas, hasta que se estabilicen las dosis de Jakavi, y posteriormente según esté indicado clínicamente (ver sección4.4).

Posología

Dosis inicial

Mielofibrosis (MF)

La dosis inicial recomendada de Jakavi en MF se establece en función del recuento plaquetario (véase la Tabla1):

Tabla 1 Dosis inicial en mielofibrosis

Policitemia vera (PV)

La dosis inicial recomendada de ruxolitinib en PV es de 10mg administrados dos veces al día.

Enfermedad injerto contra receptor (EICR)

La dosis inicial recomendada de ruxolitinib en la EICR aguda o crónica, se calcula en función de la edad (ver Tablas2 y 3):

Tabla2 Dosis iniciales en la enfermedad injerto contra receptor aguda

Tabla3 Dosis iniciales en la enfermedad injerto contra receptor crónica

Las dosis iniciales en la EICR pueden administrarse tanto utilizando comprimidos en pacientes que puedan tragarse los comprimidos enteros o administrando la solución oral

Jakavi se puede añadir a los corticoesteroides y/o inhibidores de la calcineurina.

Modificaciones de dosis

Las dosis se pueden ajustar en de acuerdo a la eficacia y a la seguridad.

Mielofibrosis y policitemia vera

Si se considera que la eficacia es insuficiente y los recuentos sanguíneos son adecuados, se puede aumentar la dosis en 5mg dos veces al día como máximo, hasta una dosis máxima de 25mg dos veces al día.

La dosis inicial no se debe aumentar dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y después no más frecuentemente que a intervalos de 2semanas.

Se debe interrumpir el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos sea inferior a 500/mm3. En PV, el tratamiento también se debe interrumpir cuando la hemoglobina es inferior a 8g/dl. Tras la recuperación de los recuentos sanguíneos por encima de estos niveles se puede reiniciar el tratamiento a la dosis de 5mg dos veces al día y aumentarlo gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Si el recuento de plaquetas disminuye como se describe en la Tabla4, se debe considerar una reducción de la dosis con el objetivo de evitar interrupciones del tratamiento debidas a trombocitopenia.

Tabla4 Recomendación posológica para pacientes con MF con trombocitopenia

En PV, también se deben considerar reducciones de dosis si la hemoglobina disminuye por debajo de 12g/dl y se recomiendan en caso que disminuya por debajo de 10g/dl.

Enfermedad injerto contra receptor (EICR)

En pacientescon EICR con trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada tras recibir el tratamiento estándar de soporte con factores de crecimiento, tratamientos antiinfecciosos y transfusiones, podría ser necesario reducir la dosis e interrumpir temporalmente el tratamiento. Se recomienda una reducción en un nivel de dosis (de 10mg dos veces al día a 5mg dos veces al día o de 5mg dos veces al día a 5mg una vez al día). En pacientes que no pueden tolerar la dosis de 5mg de Jakavi una vez al día, se debería interrumpir el tratamiento. Las recomendaciones de dosificación se indican en más detalle en la Tabla5.

Tabla5 Recomendación posológica durante el tratamiento con ruxolitinib para pacientes con EICR con trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada

Ajustes de dosis en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 oinhibidores duales CYP2C9/3A4

Cuando se administra ruxolitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) se debe reducir la dosis de ruxolitinib un 50% aproximadamente y administrarse dos veces al día (ver sección4.5). El uso concomitante de ruxolitinib con dosis diarias de fluconazol mayores a 200mg debe evitarse.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30ml/min) se debe reducir aproximadamente un 50 % la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF, Pv e EICR y administrarse dos veces al día. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con ruxolitinib en estos pacientes (ver sección4.4).

Existen datos limitados para determinar las mejores opciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal avanzada (IRA) que están en hemodiálisis. Las simulaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas basadas en los datos disponibles en esta población sugieren que la dosis inicial para pacientes con MF con IRA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 15 a 20mg o dos dosis de 10mg administradas en un intervalo de 12horas, que se debe administrar después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100000/mm3 y 200000/mm3 se recomienda una dosis única de 15mg. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas de >200000/mm3 se recomienda una dosis única de 20mg o dos dosis de 10mg administradas en un intervalo de 12horas. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10mg en un intervalo de 12horas) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis.

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con IRA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 10mg o dos dosis de 5mg administradas en un intervalo de 12horas, que se debe administrar después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosis están basadas en simulaciones y cualquier modificación de la dosis en pacientes con IRA se debe seguir con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia en cada paciente individualmente. No existen datos disponibles sobre la dosis recomendada para pacientes que están en tratamiento en diálisis peritoneal o en hemofiltración venovenosa continua (ver sección5.2).

No hay datos de pacientes EICR con IRA.

Insuficiencia hepática

En pacientes con MF con cualquier tipo de insuficiencia hepática se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas y administrarse dos veces al día. Las dosis siguientes se deben ajustar en base a un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV es de 5mg dos veces al día. Se puede ajustar la dosis de ruxolitinib para reducir el riesgo de citopenia (ver sección4.4)..

Debe reducirse la dosis inicial de ruxolitinib en un 50% en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave no relacionada con EICR (ver sección5.2).

En pacientes con EICR con afectación hepática y un aumento de la bilirrubina total de>3xLSN, se recomienda controlar con mayor frecuencia los recuentos sanguíneos para detectar toxicidades y se tuviera que considerar una reducción de dosis a la dosis inferior.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakavi en niños y adolescentes hasta 18años de edad con MF y PV. No se dispone de datos (ver sección5.1).

Interrupción del tratamiento

El tratamiento para MF y PV puede continuarse mientras el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo. Sin embargo, se debe interrumpir el tratamiento después de 6meses si no se ha observado reducción en el tamaño del bazo o bien una mejoría en los síntomas respecto al inicio del tratamiento.

Para los pacientes que hayan presentado algún grado de mejoría clínica, se recomienda interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si mantienen un aumento en la longitud del bazo de un 40 % respecto al tamaño inicial (equivalente aproximadamente a un 25 % de aumento en el tamaño del bazo) y no presentan ninguna mejoría adicional tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.

En la EICR, se puede considerar la reducción gradual de Jakavi en pacientes con respuesta y después de haber interrumpido los corticosteroides. Se recomienda reducir la dosis de Jakavi al 50% cada dos meses. Si los signos o síntomas de la EICR reaparecieran durante o después de la reducción gradual de Jakavi, se debería considerar la posibilidad de volver a aumentar el tratamiento.

Forma de administración

Jakavi se administra por vía oral, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Embarazo y lactancia.

Mielosupresión

El tratamiento con Jakavi puede causar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se tiene que realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. En pacientes con MF con un recuento de plaquetas inferior a 50000/mm3 o un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/mm3 se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección4.2).

Se ha observado que los pacientes con MF con bajos recuentos de plaquetas (<200000/mm3) al inicio del tratamiento es más probable que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento.

La trombocitopenia es generalmente reversible y normalmente se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento con Jakavi (ver las secciones4.2 y 4.8). Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas, según esté indicado clínicamente.

Los pacientes que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre. También debe considerarse modificaciones de dosis o interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen anemia.

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0g/dl al iniciar el tratamiento presentan un mayor riesgo de que disminuya el nivel de hemoglobina por debajo de 8,0g/dl durante el tratamiento, en comparación a los pacientes con un nivel basal de hemoglobina superior (79,3 % frente a 30,1 %). En pacientes con un nivel basal de hemoglobina inferior a 10,0g/dl se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos<500) fue generalmente reversible y se controló con la retirada temporal de Jakavi (ver las secciones4.2 y 4.8).

Se deben controlar los hemogramas completos según esté indicado clínicamente y ajustar la dosis según se requiera (ver las secciones4.2 y 4.8).

Infecciones

Pacientes tratados con Jakavi han sufrido infecciones graves bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales y otras infecciones oportunistas. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes tratados con Jakavi para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata. No se debe iniciar el tratamiento con Jakavi hasta la resolución de las infecciones graves activas.

Se ha notificado tuberculosis en pacientes tratados con Jakavi. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva («latente»), de acuerdo con las recomendaciones locales. Esto puede incluir antecedentes clínicos, un posible contacto previo con tuberculosis, y/o pruebas de screening adecuadas como radiografía del pulmón, prueba de la tuberculina y/o ensayo de liberación de interferón gamma, según sea adecuado. Se recuerda a los prescriptores acerca del riesgo de falsos negativos en los resultados en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o bien tienen comprometida su función inmunológica.

En pacientes con infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (VHB) tratados con Jakavi se han notificado aumentos en la carga viral de hepatitis B (titración VHB-DNA), con y sin aumentos asociados de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se recomienda hacer una prueba de VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB se deben tratar y controlar según las guías clínicas.

Herpes zoster

Los médicos deben instruir a los pacientes respecto a los signos y síntomas precoces del herpes zoster, indicando que se debe iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el tratamiento con Jakavi. Los médicos deberán estar especialmente atentos a los síntomas indicativos de LMP que los pacientes puedan notar (p.ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se debe controlar la aparición o empeoramiento de cualquiera de estos síntomas o signos en los pacientes, y si estos síntomas/signos aparecen, derivar a un neurólogo y se deben considerar las medidas diagnósticas adecuadas para LMP. Si existe una sospecha de LMP se deberán suspender las siguientes administraciones del tratamiento hasta que la LMP quede excluida.

Anormalidades lipídicas/elevaciones

El tratamiento con Jakavi se ha asociado con incrementos en los parámetros lipídicos incluido el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Se recomienda el control lipídico y el tratamiento de la dislipidemia de acuerdo a las guías clínicas.

Acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés)

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o mayores, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Se han notificado casos de MACE en pacientes tratados con Jakavi. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakavi, se deben considerar los beneficios y los riesgos de cada paciente, en particular, en pacientes mayores de 65años, pacientes fumadores o exfumadores que hayan fumado durante un largo periodo de tiempo y pacientes que tengan antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular.

Trombosis

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o mayores, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la tasa de incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) dependiente de la dosis, incluyendo la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar en pacientes tratados con Jakavi. En los estudios clínicos con pacientes con MF y PV, las tasas de tromboembolismo fueron similares entre el grupo de Jakavi y el grupo control.

Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakavi, se deben considerar los beneficios y los riesgos de cada paciente, en particular, pacientes con factores de riesgo cardiovascular (ver sección4.4. Acontecimientos adversos cardiacovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés).

Los pacientes con síntomas de trombosis deben ser evaluados rápidamente y tratados adecuadamente.

Neoplasias secundarias

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la incidencia de neoplasias malignas, en particular de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se han notificado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con inhibidores de JAK, incluido Jakavi.

Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma (CPNM), como el de células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib. La mayoría de los pacientes con MF y PV tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxicarbamida, CPNM previo o lesiones cutáneas precancerosas. Se recomienda un examen periódico de la piel en los pacientes con mayor riesgo de cáncer cutáneo.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave se debe reducir la dosis inicial de Jakavi. La dosis inicial en pacientes con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis se debe basar en los recuentos de plaquetas en pacientes con MF, mientras que la dosis inicial recomendada para pacientes con PV es una sola dosis de 10mg (ver sección4.2). Las siguientes dosis (dosis única de 20mg o dos dosis de 10mg administradas en un intervalo de 12horas en pacientes con MF; dosis única de 10mg o dos dosis de 5mg administradas en un intervalo de 12horas en pacientes con PV) se deben administrar sólo los días de la hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. Las modificaciones de dosis adicionales se deben hacer con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia. Pacientes con EICR e insuficiencia renal grave, la dosis inicial de Jakavi debería reducirse aproximadamente en un 50% (ver las secciones4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con MF y PV con insuficiencia hepática la dosis inicial de Jakavi se debe reducir aproximadamente un 50 %. Las posteriores modificaciones de dosis se deben basar en la seguridad y eficacia del medicamento. En pacientes con EICR con insuficiencia hepática no relacionada con EICR, la dosis inicial de Jakavi se debe reducir un 50% aproximadamente (ver las secciones4.2 y 5.2).

En los pacientes diagnosticados de insuficiencia hepática se deben realizar hemogramas completos, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos mientras están tratados con ruxolitinib, y controlarlos al menos cada semana o cada dos semanas durante las primeras 6semanas tras el inicio del tratamiento con ruxolitinib y posteriormente, según esté indicado clínicamente, cuando la función hepática y los hemogramas se hayan estabilizado.

Interacciones

Si se administra Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (p.ej. fluconazol), se debe reducir la dosis de Jakavi un 50 % aproximadamente, y administrarse dos veces al día (ver secciones4.2 y 4.5).

Durante el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 o con inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 se recomienda un control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con ruxolitinib.

El uso concomitante de tratamientos citorreductores con Jakavi se ha asociado a citopenias manejables. (ver sección4.2 para modificaciones de dosis con citopenias).

Efectos de retirada

Tras la interrupción o la suspensión del tratamiento con Jakavi, pueden reaparecer los síntomas de MF en un período de aproximadamente una semana. Ha habido casos de pacientes que han interrumpido el tratamiento con Jakavi que sufrieron efectos graves, especialmente en presencia de una enfermedad intercurrente aguda. No se ha establecido si pudo contribuir a estos efectos una interrupción abrupta de Jakavi. A menos que se requiera una interrupción abrupta del tratamiento se puede considerar una disminución gradual de la dosis de Jakavi, aunque no se ha demostrado la utilidad de la disminución gradual.

Excipientescon efecto conocido

Jakavi contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Ruxolitinib se elimina mediante metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar un aumento en la exposición a ruxolitinib.

Interacciones que suponen una reducción de dosis de ruxolitinib

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10mg en dosis única) con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 33% y 91% respectivamente a los de ruxolitinib solo. Con la administración concomitante de ketoconazol la vida media se prolongó de 3,7 a 6,0horas.

Al administrar ruxolitinib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 la dosis de ruxolitinib se debe reducir aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día.

Se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto a citopenias (p.ej. dos veces a la semana) y se debe ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección4.2).

Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4

En sujetos sanos la administración concomitante de ruxolitinib (10mg en una dosis única) con un inhibidor dual de CYP2C9 y CYP3A4, fluconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 47% y 232%, respectivamente a los de ruxolitinib solo.

Cuando se utilizan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol), se debe considerar una reducción de la dosis del 50 %. Evitar el uso concomitante de ruxolitinib con dosis diarias de fluconazol mayores a 200mg.

Inductores enzimáticos

Inductores de CYP3A4 (tales como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), Hierba de San Juan (Hypericum perforatum))

Se debe controlar estrechamente a los pacientes y ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección4.2).

En individuos sanos tratados con ruxolitinib (dosis única de 50mg) después de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 (dosis diaria de 600mg durante 10días), el AUC de ruxolitinib fue un 70% inferior al de después de la administración de ruxolitinib solo. La exposición de los metabolitos activos de ruxolitinib se mantuvo inalterada. En total, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib fue similar, lo que sugiere que la inducción de CYP3A4 causó un mínimo efecto sobre la farmacodinámica. Sin embargo, esto puede estar relacionado con que la dosis alta de ruxolitinib cause efectos farmacodinámicos próximos a Emax. Es posible que se necesite aumentar la dosis de ruxolitinib en el paciente al iniciar el tratamiento con un inductor enzimático potente.

Otras interacciones a considerar que afectan a ruxolitinib

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (tales como, entre otros, ciprofloxacino, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10mg en dosis única) con eritromicina 500mg dos veces al día durante cuatro días supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 8% y 27 %, respectivamente, a los de ruxolitinib solo.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se administra ruxolitinib junto con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (p.ej. eritromicina). Sin embargo, se debe controlar estrechamente a los pacientes para citopenias al iniciar el tratamiento con un inhibidor moderado de CYP3A4.

Efectos de ruxolitinib sobre otros medicamentos

Sustancias transportadas por la glicoproteína P u otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede causar un aumento en la exposición sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco (TDM del inglés «Therapeutic drug monitoring») o el control clínico de la sustancia afectada.

Es posible que se pueda minimizar la inhibición potencial de P-gp y BCRP en el intestino si el tiempo entre las administraciones se mantiene lo más separado posible.

Un estudio en individuos sanos mostró que ruxolitinib no inhibía el metabolismo del sustrato de CYP3A4 oral midazolam. Por lo tanto, no se prevé un aumento en la exposición de los sustratos de CYP3A4 cuando se combinan con ruxolitinib. Otro estudio en individuos sanos indica que ruxolitinib no afecta la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel. Por tanto, no se prevé que se vea afectada la eficacia anticonceptiva de esta combinación por la administración conjunta de ruxolitinib.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Jakavi en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Como medida de precaución, está contraindicado el uso de Jakavi durante el embarazo (ver sección4.3).

Mujeres en edad fértil/Anticonceptivos

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Jakavi. En caso de embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto (ver sección5.3).

Lactancia

No se debe utilizar Jakavi durante la lactancia (ver sección4.3) y por tanto se debe interrumpir la lactancia cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche (ver sección5.3).

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de ruxolitinib sobre la fertilidad. En estudios en animales no se observó ningún efecto sobre la fertilidad.

Jakavi no tiene efecto sedante o este es insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo después de tomar Jakavi deberán abstenerse de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Mielofibrosis

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente fueron trombocitopenia y anemia.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) incluyeron anemia (83,8%), trombocitopenia (80,5%) y neutropenia (20,8%).

La anemia, trombocitopenia y neutropenia son efectos relacionados con la dosis.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (33,3%), otros sangrados (incluido epistaxis, hemorragia posoperatoria y hematuria) (24,3%) y mareo (21,9%).

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicos más frecuentes identificadas como reacciones adversas fueron aumento de alanina aminotransferasa (40,7 %), aumento de aspartato aminotransferasa (31,5%) e hipertrigliceridemia (25,2%). En los ensayos clínicos de fase3 en MF no se observaron casos de grado3 o 4 de hipertrigliceridemia ni de aumento de aspartato aminotransferasa ni tampoco aumentos de alanina aminotransferasa de grado4 CTCAE o hipercolesterolemia.

Se observó suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos, independientemente de la causalidad, en un 30 % de los pacientes.

Policitemia vera

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron anemia y aumento de alanina aminotransferasa.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado CTCAE) incluyeron anemia (61,8 %), trombocitopenia (25,0 %) y neutropenia (5,3%). Se notificaron casos de anemia y trombocitopenia de grado3 o 4 CTCAE en un 2,9% y 2,6% de los pacientes, respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron aumento de peso (20,3%) mareo (19,4%) y dolor de cabeza (17,9%), .

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes (de cualquier grado CTCAE) identificadas como reacciones adversas fueron aumento de alanina aminotransferasa (45,3%), aumento de aspartato aminotransferasa (42,6%) e hipercolesterolemia (34,7%). El aumento de la alanina aminotransferasa y la hipercolesterolemia no fueron de grado4 CTCAE y se observó un grado4 CTCAE del aumento de aspartato aminotransferasa .

Se observó que el 19,4% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a las reacciones adversas, independientemente de su causalidad.

EICR aguda

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH2 (adultos y adolescentes) fueron trombocitopenia, anemia, neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el conjunto de pacientes pediátricos (adolescentes del estudio REACH2 y pacientes pediátricos del estudio REACH4) fueron anemia, neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa, hipercolesterolemia y trombocitopenia.

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH2 y REACH4) incluyeron trombocitopenia (85,2% y 55,1%), anemia (75,0% y 70,8%) y neutropenia (65,1% y 70,0%), respectivamente. Se notificó anemia de grado3 en el 47,7% de los pacientes en REACH2 y en un 45,8% del conjunto de los pacientes pediátricos. Se notificaron trombocitopenia de grado3 y 4 en el 31,3% y en el 47,7% de los pacientes en REACH2 y en el 14,6%y 22,4% de pacientes, en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó neutropenia de grado3 y 4 en el 17,9% y el 20,6% de los pacientes del estudio REACH2 y en el 32,0% y el 22,0% en el conjunto de en el conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH2 y REACH4) fueron la infección por citomegalovirus (CMV) (32,3% y 31,4%), la sepsis (25,4% y 9,8%), las infecciones del tracto urinario (17,9% y 9,8%), hipertensión (13,4% y 17,6%) y nauseas (16,4% y 3,9%), respectivamente.

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH2 y REACH4) fueron aumento de alanina aminotransferasa (54,9% y 63,3%), aumento de aspartato aminotransferasa (52,3% y 50,0%) e hipercolesterolemia (49,2% y 61,2%), respectivamente. La mayoría eran de grado1 y 2, sin embargo, el aumento de alanina aminotransferasa de grado3 fue notificado en el 17,6% de los pacientes en REACH2 y en el 27,3% del conjunto de pacientes pediátricos.

El 29,4% de los pacientes en REACH2 y el 21,6% del conjunto de pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

EICR crónica

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH3 (pacientes adultos y adolescentes) fueron anemia, hipercolesterolemia y aumento del aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el conjunto de pacientes pediátricos (pacientes adolescentes del estudio REACH3 y pacientes pediátricos del estudio REACH5) fueron neutropenia, hipercolesterolemia y aumento de la alanina aminotransferasa.

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH3 y REACH5) incluyeron anemia (68,6% y 49,1%), neutropenia (36,2% y 59,3%) y trombocitopenia (34,4% y 35,2%), respectivamente. Se notificó anemia de grado3 en el 14,8% de los pacientes en REACH3 y 17.0% en el conjunto de pacientes pediátricos. Se notificaron neutropenia de grado3 y 4 en el 9,5% y el 6,7% de los pacientes en REACH3 y 17,3% y 11,1% en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó trombocitopenia de grado3 y 4 en el 5,9% y 10,7% en pacientes adultos y adolescentes del REACH3 y en el 7,7% y 11,1% del conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH3 y REACH5) fueron hipertensión (15,0% y 14,5%) y cefalea (10,2% y 18,2%), respectivamente.

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes identificadas en REACH3 (pacientes adolescentes y adultos) y en el conjunto de pacientes pediatricos (REACH3 y REACH5) como reacciones adversas al medicamento fueron hipercolesterolemia (52,3% y 54,9%), aumento de aspartato aminotransferasa (52,2% y 45,5%) y aumento de alanina aminotransferasa (43,1%y 50,9%). La mayoría eran de grado1 y 2, sin embargo las alteraciones de valores de laboratorio de grado3 notificadas en el conjunto de pacientes pediátricos incluyeron un aumento de alanina aminotransferasa (14,9%) y un aumento de aspartato aminotransferasa (11,5%).

El 18,1% de los pacientes en REACH3 y el 14,5% en el conjunto de pacientes pediátricos, interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

Tabla de las reacciones adversas

La seguridad de Jakavi en pacientes con MF se evaluó utilizando los datos de seguimiento a largo plazo de dos estudios de fase3 (COMFORT I y COMFORT II) que incluyen datos de pacientes inicialmente aleatorizados a ruxolitinib (n=301) y pacientes que recibieron ruxolitinib después de cambiar del tratamiento de control (n=156). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencias de reacciones adversas debidas al medicamento para pacientes con MF fue de 30.5meses (rango 0,3 a 68,1meses).

La seguridad de Jakavi en pacientes con PV se evaluó utilizando los datos de seguimiento a largo plazo de dos estudios de fase3 (RESPONSE, RESPONSE 2) que incluyen datos de pacientes inicialmente aleatorizados a ruxolitinib (n=184) y pacientes que recibieron ruxolitinib después de cambiar del tratamiento de control (n=156). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencias de reacciones adversas debidas al medicamento para pacientes con PV fue de 41,7meses (rango de 0,03 a 59,7meses).

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR aguda se evaluó en el estudio de fase3, REACH2, y en el estudio de fase2, REACH4. REACH2 incluyó datos de 201pacientes≥12años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n=152) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la mejor terapia disponible (MTD) (n=49). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 8,9semanas (rango de 0,3 a 66,1semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos≥2años de edad (6pacientes del REACH2 y 45pacientes del REACH4), la mediana de exposición fue de 16,7semanas (rango de 1,1 a 48,9semanas).

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR crónica se evaluó en el estudio de fase3, REACH3, y en el estudio de fase2, REACH5. REACH3 incluyó datos de 226pacientes≥12años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n=165) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la MTD (n=61). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 41,4semanas (rango de 0,7 a 127,3semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos≥2años de edad (10pacientes del REACH3 y 45pacientes del REACH5), la mediana de exposición fue de 57,1semanas (rango de 2,1 a 155,4semanas).

En el programa de ensayos clínicos la gravedad de las reacciones adversas se evaluó en base al CTCAE, definiendo grado1=leve, grado2=moderado, grado3=grave, grado4=amenaza para la vida o discapacidad, grado5=muerte.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos en MF y PV (Tabla6) y en EICR aguda y crónica (Tabla7) se encuentran listadas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia, siendo la primera la más frecuente. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla6 Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los ensayos de fase3 de MF y PV

Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes con MF pueden experimentar una vuelta de los síntomas de la MF como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En ensayos clínicos en MF la puntuación total para los síntomas de MF retornó gradualmente al valor basal en los 7días siguientes a la interrupción del tratamiento (ver sección4.4).

Tabla 7 Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los estudios clínicos en EICR

Descripciónde las reacciones adversas seleccionadas

Anemia

En los ensayos clínicos de fase3 en MF, la mediana de tiempo hasta la aparición de la primera anemia de grado2 CTCAE o superior fue de 1,5meses. Un paciente (0,3 %) interrumpió el tratamiento debido a la anemia.

En pacientes tratados con ruxolitinib los descensos medios de hemoglobina alcanzaron un nadir de aproximadamente 10g/litro por debajo del nivel basal después de 8 a 12semanas de tratamiento y posteriormente se recuperaron gradualmente para llegar al nuevo estado estacionario que fue de aproximadamente 5g/litro por debajo del nivel basal. Este patrón se observó independientemente de si los pacientes habían recibido transfusión durante el tratamiento.

En el estudio COMFORT-I, aleatorizado, controlado con placebo, el 60,6 % de los pacientes con MF tratados con Jakavi y el 37,7 % de los pacientes con MF tratados con placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. En el ensayo COMFORT-II la proporción de transfusiones de concentrado de glóbulos rojos fue de 53,4 % en el grupo de Jakavi y de 41,1 % en el grupo de la MTD.

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la anemia fue menos frecuente en pacientes con PV que en pacientes con MF (40,8 % frente a 82,4 %). En la población con PV, se notificaron acontecimientos de grado3 y 4 CTCAE en un 2,7 % de pacientes, mientras que en los pacientes con MF la frecuencia fue del 42,56 %.

En los estudios fase3 de EICR aguda (REACH2) y crónica (REACH3), se notificó anemia (todos los grados) en 75,0% y 68,6% de los pacientes. CTCAE de grado3 en 47,7% y 14,8% de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos con EICR aguda y crónica, se notificó anemia (todos los grados) en 70,8% y 49,1% de los pacientes. CTCAE de grado3 en 45,8% y 17,0% de los pacientes, respectivamente.

Trombocitopenia

En los ensayos clínicos de fase3 en MF, en pacientes que desarrollaron trombocitopenia de grado3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de aproximadamente 8semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con una reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la recuperación de los recuentos de plaquetas por encima de 50000/mm3 fue de 14días. Durante el periodo de aleatorización, se realizaron transfusiones de plaquetas a un 4,7 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y a un 4,0 % de los pacientes que recibieron regímenes de control. Se registró la interrupción del tratamiento debido a trombocitopenia en un 0,7 % de los pacientes tratados con ruxolitiniby un 0,9 % de los pacientes recibiendo regímenes de control. Los pacientes con un recuento de plaquetas de 100000/mm3 a 200000/mm3 antes del inicio del tratamiento con ruxolitinib presentaron una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado3 o 4 comparado con pacientes con un recuento de plaquetas >200000/mm3 (64,2 % frente a 38,5 %).

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la tasa de pacientes que presentaron trombocitopenia fue inferior en los pacientes con PV (16,8 %) que en los pacientes con MF (69,8 %). La frecuencia de trombocitopenia grave (es decir grados3 y 4 CTCAE) fue inferior en pacientes con PV (2,7%) que en pacientes con MF (11,6%).

En el estudio fase3 de EICR aguda(REACH2), se observó trombocitopenia de grado3 y 4 en 31,3% y 47,7% de los pacientes, respectivamente. En los estudios fase3 de EICR crónica (REACH3), la trombocitopenia de grado3 y 4 fue inferior (5,9% y 10,7%) a la de EICR aguda. La frecuencia de trombocitopenia de grado3 (14,6%) y 4 (22,4%) en los pacientes pediátricos con EICR aguda fue menor que en el estudio REACH2. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, la trombocitopenia de grado3 y 4 fue menor (7,7% y 11,1%) que en los pacientes pediátricos con EICR aguda.

Neutropenia

En los ensayos de fase3 en MF, en pacientes que desarrollaron neutropenia de grado3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 12semanas. Durante el periodo de aleatorización, en un 1,0 % de pacientes se notificaron suspensiones del tratamiento o reducciones de dosis debidas a neutropenia y un 0,3 % de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a neutropenia.

En el periodo aleatorizado de los estudios fase 3 en pacientes con PV, se notificó neutropenia en el 1,6 % de los pacientes expuestos a ruxolitinib en comparación con el 7 % de tratamientos estándar. En el grupo de ruxolitinib un paciente desarrolló una neutropenia de grado4 CTCAE. Un seguimiento posterior de los pacientes tratados con ruxolitinib mostró 2pacientes con neutropenia de grado4 CTCAE.

En el estudio fase3 de EICR aguda (REACH2), se observó neutropenia de grado3 y 4 en el 17,9% y 20,6% de los pacientes, respectivamente. En el estudio fase3 de EICR crónica (REACH3), la neutropenia de grado3 y 4 fue inferior (9,5% y 6,7%) a la de EICR aguda. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, la frecuencia de neutropenia de grado3 y 4 fue del 32,0% y del 22,0%, respectivamente, y del 17,3% y 11,1%, respectivamente, con EICR crónica.

Hemorragia

En los estudios pivotales de fase3 en MF se notificaron episodios hemorrágicos (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros episodios hemorrágicos) en un 32,6 % de pacientes expuestos a ruxolitinib en un 23,2 % de pacientes expuestos a tratamientos de referencia (placebo o MTD). La frecuencia de reacciones de grado3 a 4 fue similar para pacientes tratados con ruxolitinib o con tratamientos de referencia (4,7 % frente a 3,1 %). La mayoría de pacientes con episodios hemorrágicos durante el tratamiento notificaron la aparición de hematomas (65,3 %). Las reacciones de hematomas fueron notificadas de forma más frecuente en pacientes tratados con ruxolitinib que en pacientes tratados con tratamientos de referencia (21,3 % frente a 11,6 %). Se notificó hemorragia intracraneal en un 1 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y un 0,9 % de los tratados con tratamientos de referencia. Se notificó hemorragia gastrointestinal en un 5,0 % de pacientes tratados con ruxolitinib comparado a un 3,1 % de pacientes expuestos a tratamientos de referencia. Se notificaron otros episodios hemorrágicos (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia posoperatoria y hematuria) en un 13,3 % de pacientes tratados con ruxolitinib y un 10,3 % tratados con tratamientos de referencia.

Durante el seguimiento a largo plazo de los estudios clínicos de fase3 en MF, la frecuencia acumulada de episodios hemorrágicos aumentó proporcionalmente al tiempo de seguimiento. Los hematomas fueron los eventos hemorrágicos más frecuentes (33,3%). La hemorragia intracraneal y gastrointestinal se notificaron en un 1,3% y en un 10,1% de los pacientes, respectivamente.

En el periodo comparativo de los estudios de fase3 en pacientes con PV, se notificaron episodios hemorrágicos (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos hemorrágicos) en un 16,8% de los pacientes tratados con ruxolitinib, en un 15,3% de pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE y en un 12% de los pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE2. Se notificaron hematomas en un 10,3% de los pacientes tratados con ruxolitinib, en un 8,1% de los pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE y en un 2,7% de los pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE2. No se notificaron hemorragias intracraneales o gastrointestinales en pacientes tratados con ruxolitinib. Un paciente tratado con ruxolitinib presentó un episodio hemorrágico de grado3 (hemorragia posquirúrgica); no se notificó ninguna hemorragia de grado4. Se notificaron otros episodios hemorrágicos (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia posquirúrgica, sangrado gingival) en un 8,7% de los pacientes tratados con ruxolitinib, en un 6,3% de los pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE y en un 6,7% de los pacientes tratados con la MTD en el estudio RESPONSE2.

Durante el seguimiento a largo plazo de los estudios de fase3 en PV, la frecuencia acumulada de episodios hemorrágicos aumentó proporcionalmente al tiempo de seguimiento. Los hematomas fueron los episodios hemorrágicos más frecuentemente reportados (17,4%). La hemorragia intracraneal y gastrointestinal se notificaron en un 0,3% y en un 3,5% de los pacientes, respectivamente.

En el período comparativo del estudio pivotal fase3 de EICR aguda (REACH2), se notificaron episodios hemorrágicos en el 25,0% de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 22,0% de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (5,9% en el grupo de ruxolitinib frente a 6,7% en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (9,2% frente a 6,7%) y otros episodios hemorrágicos (13,2% frente a 10,7%). Se ha notificado hemorragia intracraneal en el 0,7% de los pacientes con la MTD y ninguno en el grupo de ruxolitinib. En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 23,5%. Los casos notificados en ≥5% de los pacientes fueron cistitis hemorrágica y epistaxis (5,9% cada uno). En los pacientes pediátricos no se notificaron episodios de hemorragia intracraneal.

En el período comparativo del estudio de fase3 de EICR crónica (REACH3), se notificaron episodios hemorrágicos en el 11,5% de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 14,6% de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (4,2% en el grupo de ruxolitinib frente a 2,5% en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (1,2% frente a 3,2%) y otros episodios hemorrágicos (6,7% frente a 10,1%. En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 9,1%. Los casos notificados fueron epistaxis, hematoquecia, hematoma, hemorragia tras intervenciones, y hemorragia cutánea (1,8% cada uno). No se notificaron episodios de hemorragia intracraneal en los pacientes con EICR crónica.

Infecciones

En los estudios pivotales de fase3 en MF, se notificaron infecciones del tracto urinario de grado3 y 4 en un 1,0 % de los pacientes, herpes zoster en un 4,3% y tuberculosis en un 1,0%. En los ensayos clínicos de fase3 se notificó sepsis en un 3,0% de los pacientes. Un seguimiento ampliado de los pacientes tratados con ruxolitinib no mostró tendencia a un aumento en la tasa de sepsis con el tiempo.

En el periodo aleatorizado del estudio fase3 en pacientes con PV, se notificó una infección del tracto urinario (0,5%) de grado3 CTCAE y ninguna de grado4. La tasa de herpes zoster fue similar en pacientes con PV (4,3%) y en pacientes con MF (4,0%). Se notificó un caso de neuralgia posherpética de grado3 CTCAE entre los pacientes con PV. Se notificó neumonía en el 0,5% de los pacientes tratados con ruxolitinib en comparación con el 1,6% de los pacientes en tratamientos estándar. No se notificó ningún caso de sepsis o de tuberculosis en el grupo de ruxolitinib.

Durante el seguimiento a largo plazo de los estudios de fase3 en PV, las infecciones más frecuentemente notificadas fueron del tracto urinario (11,8%), herpes zóster (14,7%) y neumonía (7,1%). En el 0,6% de los pacientes se notificaron sepsis. No se notificó ningún caso de tuberculosis durante el seguimiento a largo plazo.

En el estudio fase3 de EICR aguda (REACH2), durante el período comparativo, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 9,9% (grado≥3, 3,3%) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,7% (grado≥3, 6,0%) del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 28,3% (grado≥3, 9,3%) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 24,0% (grado≥3, 10,0%) en el grupo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 12,5% (grado≥3, 11,1%) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 8,7% (grado≥3, 6,0%) en el grupo con la MTD. La infección por el virus BK se notificó sólo en el grupo de ruxolitinib en 3pacientes con un evento de grado3. Durante el periodo extendido de seguimiento de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 17,9% (grado≥3, 6,5%) e infecciones por CMV en el 32,3% (grado≥3, 11,4%) de los pacientes. La infección por CMV con afectación de órganos se observó en muy pocos pacientes. Se notificaron colitis por CMV, enteritis por CMV e infección gastrointestinal por CMV de cualquier grado en cuatro, dos y un pacientes, respectivamente. Se notificaron eventos de sepsis, incluido choque séptico, de cualquier grado en el 25,4% (grado≥3, 21,9%) de los pacientes. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, las infecciones urinarias y sepsis se notificaron en menor frecuencia (9,8% cada uno) que en los pacientes adultos y adolescentes. En el 31,4% de los pacientes pediátricos se notificaron infecciones por CMV (grado3, 5,9%).

En el estudio fase3 de EICR crónica (REACH3), durante el período comparativo, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 8,5% (grado≥3, 1,2%) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3% (grado≥3, 1,3%) del grupo con la MTD. Se notificó infección por virus BK en el 5,5% (grado≥3, 0,6%) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 1,3% del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 9,1% (grado≥3, 1,8%) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,8% (grado≥3, 1,9%) en el brazo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 2,4% (grado≥3, 2,4%) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3% (grado≥3, 5,7%) en el grupo con la MTD. Durante el periodo extendido de seguimiento de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario e infecciones por virus BK en el 9,3% (grado≥3, 1,3%) y el 4,9% (grado≥3, 0,4%) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron infecciones por CMV y sepsis en el 8,8% (grado≥3, 1,3%) y el 3,5% (grado≥3, 3,5%) de los pacientes, respectivamente. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, las infecciones urinarias se notificaron en 5,5% de los pacientes (grado3, 1,8%) y por virusBK,en 1,8% de los pacientes (ninguna de grado≥3). Las infecciones por CMV ocurrieron en el 7,3% de los pacientes (ninguna de grado≥3).

Aumento de la lipasa

En el período aleatorizado del estudio RESPONSE, el empeoramiento de los valores de la lipasa fueron mayores en el grupo de ruxolitinib que en el grupo de control, debido principalmente a las diferencias entre los aumentos de la lipasa de grado1 (18,2% frente a 8,1%). Los aumentos de la lipasa de grados≥2 fueron similares entre los grupos de tratamiento. En RESPONSE2, las frecuencias fueron comparables entre el ruxolitinib y el grupo de control (10,8% vs 8%). Durante el seguimiento a largo plazo de los estudios de fase3 en PV, se notificaron un aumento de los valores de la lipasa de grado3 y grado4 en el 7,4% y en el 0,9% de los pacientes. No se informaron de signos ni de síntomas concurrentes de pancreatitis con los valores elevados de lipasa en estos pacientes.

En los estudios de fase3 en MF, se notificaron valores elevados de lipasa en el 18,7% y 19,3% de los pacientes del COMFORTI del grupo de ruxolitinib y del de control, respectivamente en comparación con el 16,6% y el 14,0% de los pacientes del estudio COMFORTII. No se informaron de signos ni de síntomas concurrentes de pancreatitis con los valores elevados de lipasa en estos pacientes.

En el período comparativo del estudio fase 3 de EICR aguda (REACH2), se notificaron nuevos, o peores valores de la lipasa en el 19,7% de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 12,5%; los aumentos correspondientes en el grado3 (3,1% frente al 5,1%) y el grado4 (0% frente al 0,8%) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 32,2% de los pacientes; se notificaron grados3 y 4 en el 8,7% y el 2,2% de los pacientes, respectivamente. En el 20,4% de los pacientes pediátricos se notificó elevación de la lipasa (grado3 y 4: 8,5% y 4,1%, respectivamente).

En el período comparativo del estudio fase3 de EICR crónica (REACH3), se notificaron nuevos, o empeoramiento de los valores de la lipasa en el 32,1% de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 23,5%; los aumentos correspondientes en el grado3 (10,6% frente al 6, 2%) y el grado4 (0,6% frente al 0%) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 35,9% de los pacientes; se observaron grados3 y 4 en el 9,5% y el 0,4% de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos, los niveles de lipasa elevados se notificaron en menor frecuencia (20,4%, grado3 y 4: 3,8% y 1,9%, respectivamente).

Aumento de la presión arterial sistólica

En los ensayos clínicos pivotales de fase3 en MF se observó un aumento en la presión sanguínea sistólica de 20mmHg o más respecto al valor basal en un 31,5% de pacientes en al menos una visita comparado con el 19,5% de los pacientes tratados con el control. En el COMFORTI (pacientes con MF) el aumento medio de la presión sanguínea sistólica respecto al valor basal fue de 0 a 2mmHg con ruxolitinib frente a una disminución de 2 a 5mmHg en el grupo con placebo. En el COMFORTII los valores medios mostraron una pequeña diferencia entre los pacientes con MF tratados con ruxolitinib y los pacientes con MF tratados con control.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, la presión arterial sistólica aumentó en 0,65mmHg en el grupo de ruxolitinib frente a una disminución de 2mmHg en el grupo de MTD.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

Se analizó la seguridad de un total de 106pacientes de 2 a <18años con EICR: 51pacientes de los estudios de EICR aguda (45pacientes en REACH4 y 6pacientes en REACH2) y 55pacientes de los estudios de EICR crónico (45pacientes en REACH5 y 10pacientes en REACH3). El perfil de seguridad observado en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con ruxolitinib fue similar al observado en pacientes adultos.

Pacientes de edad avanzada

Se analizó la seguridad de 29pacientes mayores de 65años tratados con ruxolitinib del estudio REACH2 y de 25pacientes del REACH3. En general, no se identificaron nuevos problemas de seguridad y en general el perfil de seguridad de los pacientes mayores de 65años es consistente con el de los pacientes de 18 a 65años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

No existe un antídoto conocido para las sobredosis con Jakavi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Dosis repetidas superiores a las recomendadas se asocian con un aumento de la mielosupresión incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis aumente la eliminación de ruxolitinib.