AJOVY 225 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: analgésicos, antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). CódigoATC: N02CD03.

Mecanismo de acción

Fremanezumab es un anticuerpo monoclonalIgG2Δa/kappa humanizado derivado de un precursor murino. Fremanezumab se une selectivamente al ligando péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y bloquea la unión de las dos isoformas del CGRP (α‑CGRP y β‑CGRP) al receptor del CGRP. Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto por el que fremanezumab previene las crisis migrañosas, se cree que la prevención de la migraña se consigue gracias a su efecto modulador del sistema trigeminal. Se ha constatado que los niveles de CGRP aumentan significativamente durante la migraña y se normalizan con el alivio de la cefalea.

Fremanezumab presenta una alta especificidad por el CGRP y no se une a miembros de su familia estrechamente relacionados (por ejemplo, amilina, calcitonina, intermedina y adrenomedulina).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de fremanezumab se evaluó en dos estudios de faseIII, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 12semanas de duración en pacientes adultos con migraña episódica (estudio1) y migraña crónica (estudio2). Los pacientes incluidos tenían antecedentes de al menos 12meses de migraña (con y sin aura) conforme a los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de las Cefaleas (ICHD‑III). Se excluyó a los pacientes de edad avanzada (?70años), a los pacientes que usaban opioides o barbitúricos más de cuatro días al mes y a los pacientes con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o episodios tromboembólicos preexistentes.

Estudio de la migraña episódica (estudio1)

Se evaluó la eficacia de fremanezumab en la migraña episódica en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12semanas de duración (estudio1). Se incluyó en el estudio a adultos con antecedentes de migraña episódica (menos de 15días con cefalea al mes). Se aleatorizaron un total de 875pacientes (742mujeres, 133hombres) a uno de los tres grupos: 675mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n=291), 225mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n=290) o administración mensual de un placebo (n=294) mediante inyección subcutánea. Las características demográficas y basales estaban equilibradas y eran similares entre los grupos del estudio. Los pacientes tenían una mediana de edad de 42años (intervalo: de 18 a 70años), el 85% eran mujeres y el 80% de raza blanca. La frecuencia media de las migrañas al inicio del estudio era de aproximadamente 9días con migraña al mes. Se permitió a los pacientes usar tratamientos agudos para la cefalea durante el estudio. También se permitió a una subpoblación de pacientes (21%) usar de forma concomitante un medicamento preventivo de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, antiepilépticos). En conjunto, el 19% de los pacientes había usado previamente topiramato. Un total de 791pacientes completaron la fase de tratamiento doble ciego de 12semanas.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con migraña al mes durante el periodo de tratamiento de 12semanas. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50% con respecto al inicio del estudio en el número de días con migraña al mes (tasa de respuesta del 50%), la variación media con respecto al inicio del estudio en la puntuación MIDAS comunicada por el paciente y la variación con respecto al inicio del estudio en el promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posológica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales (ver Tabla2). El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver Figura1).

Figura1: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con migraña al mes en el estudio1

Media al inicio del estudio (número promedio de días con migraña al mes): placebo: 9,1; AJOVY trimestral: 9,2; AJOVY mensual: 8,9.

Tabla2: Resultados de eficacia fundamentales en el estudio1 de la migraña episódica

DCM = días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada; DE = desviación estándar; DMACM = días de medicación al mes para la cefalea aguda; DMM = días con migraña al mes; DT = diferencia entre tratamientos; IC = intervalo de confianza; MIDAS = Evaluación de la discapacidad relacionada con la migraña (por sus siglas en inglés).

a Para todas las variables, la variación media y los IC se basan en el modelo ANCOVA que incluyó el tratamiento, el sexo, la región y el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no) como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

b La diferencia entre tratamientos se basa en el análisis mediante el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) que incluyó el tratamiento, el sexo, la región, el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no), el mes y el mes de tratamiento como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

En los pacientes que estaban recibiendo otro medicamento concomitante para la prevención de la migraña, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con migraña al mes (DMM) fue de –1,8días (IC del 95%: –2,95, –0,55) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,0días (IC del 95%: –3,21, –0,86) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes y placebo.

En los pacientes que habían usado previamente topiramato, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con migraña al mes (DMM) fue de –2,3días (IC del 95%: –3,64, –1,00) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,4días (IC del 95%: –3,61, –1,13) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes y placebo.

Estudio de la migraña crónica (estudio2)

Se evaluó fremanezumab en la migraña crónica en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12semanas de duración (estudio2). La población del estudio incluyó a adultos con antecedentes de migraña crónica (15días con cefalea o más al mes). Se aleatorizaron un total de 1.130pacientes (991mujeres, 139hombres) a uno de los tres grupos: dosis inicial de 675mg de fremanezumab seguida de 225mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n=379), 675mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n=376) o administración mensual de un placebo (n=375) mediante inyección subcutánea. Las características demográficas y basales estaban equilibradas y eran similares entre los grupos del estudio. Los pacientes tenían una mediana de edad de 41años (intervalo: de 18 a 70años), el 88% eran mujeres y el 79% de raza blanca. La frecuencia media de las cefaleas al inicio del estudio era de aproximadamente 21días con cefalea al mes (de los cuales 13días con cefalea eran de intensidad al menos moderada). Se permitió a los pacientes usar tratamientos para la cefalea aguda durante el estudio. También se permitió a una subpoblación de pacientes (21%) usar de forma concomitante un medicamento preventivo de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, antiepilépticos). En conjunto, el 30% de los pacientes había usado previamente topiramato y el 15%, onabotulinumtoxinaA. Un total de 1.034pacientes completaron la fase de tratamiento doble ciego de 12semanas.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada durante el periodo de tratamiento de 12semanas. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50% con respecto al inicio del estudio en el número de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada (tasa de respuesta del 50%), la variación media con respecto al inicio del estudio en la puntuación HIT‑6 comunicada por el paciente y la variación con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posológica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales (ver la Tabla3). El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver la Figura2).

Figura2: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con cefalea de intensidad al menos moderada al mes en el estudio2

Media al inicio del estudio (número promedio de días con cefalea de intensidad al menos moderada al mes): placebo: 13,3; AJOVY trimestral: 13,2; AJOVY mensual: 12,8.

Tabla3: Resultados de eficacia fundamentales en el estudio2 de la migraña crónica

DCM = días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada; DE = desviación estándar; DMACM = días de medicación al mes para la cefalea aguda; DMM = días con migraña al mes; DT = diferencia entre tratamientos; HIT‑6 = prueba del impacto de la cefalea (por sus siglas en inglés); IC = intervalo de confianza.

a Para todas las variables, la variación media y los IC se basan en el modelo ANCOVA que incluyó el tratamiento, el sexo, la región y el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no) como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

b La diferencia entre tratamientos se basa en el análisis mediante el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) que incluyó el tratamiento, el sexo, la región, el uso de medicación preventiva al inicio del estudio (sí/no), el mes y el mes de tratamiento como efectos fijos y el valor inicial correspondiente y los años transcurridos desde el inicio de la migraña como covariables.

En los pacientes que estaban recibiendo otro medicamento concomitante para la prevención de la migraña, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –1,3días (IC del 95%: –2,66, 0,03) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,0días (IC del 95%: –3,27, –0,67) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes con una dosis inicial de 675mg y placebo.

En los pacientes que habían usado previamente topiramato, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –2,7días (IC del 95%: –3,88, –1,51) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,9días (IC del 95%: –4,10, –1,78) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes con una dosis inicial de 675mg y placebo. En los pacientes que habían usado previamente onabotulinumtoxinaA, la diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada fue de –1,3días (IC del 95%: –3,01, –0,37) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,0días (IC del 95%: –3,84, –0,22) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes con una dosis inicial de 675mg y placebo.

Aproximadamente el 52% de los pacientes del estudio presentaba un uso excesivo de medicación para la cefalea aguda. La diferencia entre tratamientos observada para la reducción del número de días con cefalea al mes (DCM) de intensidad al menos moderada en estos pacientes fue de –2,2días (IC del 95%: –3,14, –1,22) entre fremanezumab en dosis de 675mg cada tres meses y placebo y de –2,7días (IC del 95%: –3,71, –1,78) entre fremanezumab en dosis de 225mg una vez al mes con una dosis inicial de 675mg y placebo.

Estudio a largo plazo (estudio3)

Para todos los pacientes con migraña episódica y crónica, la eficacia se mantuvo durante hasta 12meses más en el estudio a largo plazo (estudio3), en el que los pacientes recibieron 225mg de fremanezumab una vez al mes o 675mg cada tres meses. El 79% de los pacientes completó el periodo de tratamiento de 12meses del estudio3. Combinando los datos de las dos pautas posológicas, se observó una reducción de 6,6días con migraña al mes después de 15meses en comparación con el valor inicial en los estudios1 y 2. El 61% de los pacientes que completaron el estudio3 alcanzó una respuesta del 50% en el último mes del estudio. No se observaron signos relacionados con la seguridad durante el periodo de tratamiento combinado de 15meses.

Factores intrínsecos y extrínsecos

Se demostró la eficacia y seguridad de fremanezumab con independencia de la edad, el sexo, la raza, el uso de medicamentos preventivos concomitantes (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, antiepilépticos), el uso de topiramato u onabotulinumtoxinaA para la migraña en el pasado y el uso excesivo de medicación para la cefalea aguda.

Se dispone de datos limitados sobre el uso de fremanezumab en pacientes ?65años (2% de los pacientes).

Dificultad para tratar la migraña

Se evaluó la eficacia y la seguridad de fremanezumab en un total de 838 pacientes con migraña episódica y crónica con una respuesta inadecuada documentada a entre dos y cuatro grupos de medicamentos previos para la prevención de la migraña en un estudio aleatorizado (estudio4), compuesto por un periodo de tratamiento doble ciego y controlado con placebo de 12semanas de duración seguido de un periodo abierto de 12semanas de duración.

La variable principal de la eficacia fue la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con migraña al mes durante el periodo de tratamiento doble ciego de 12semanas de duración. Las variables secundarias fundamentales fueron la consecución de una reducción de al menos el 50% con respecto al inicio del estudio en el número de días con migraña al mes, la variación media con respecto al inicio del estudio en el promedio de días con cefalea al mes de intensidad al menos moderada y la variación con respecto al inicio del estudio en el promedio de días de uso al mes de medicamentos para la cefalea aguda. Tanto la pauta posológica mensual como la pauta posológica trimestral de fremanezumab demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante con respecto al inicio del estudio en comparación con el placebo en las variables fundamentales. Por tanto, los resultados del estudio4 son coherentes con los hallazgos principales delos estudios previos de eficacia y, además, demuestran la eficacia en la migraña difícil de tratar, incluida una reducción de los días con migraña al mes (DMM) de –3,7 (IC del 95%: –4,38, –3,05) con fremanezumab cada tres meses y –4,1 (IC del 95%:–4,73, –3,41) con fremanezumab una vez al mes en comparación con –0,6 (IC del 95%: –1,25, 0,07) en los pacientes tratados con placebo. El 34% de los pacientes tratados con fremanezumab cada tres meses y el 34% de los pacientes tratados con fremanezumab una vez al mes alcanzaron una reducción de al menos el 50% de los DMM, en comparación con el 9% en los pacientes tratados con placebo (p<0,0001) durante el periodo de tratamiento de 12semanas. El efecto también se produjo ya desde el primer mes y se mantuvo durante el periodo de tratamiento (ver Figura3). No se observaron signos relacionados con la seguridad durante el periodo de tratamiento de 6meses.

Figura3: Variación media con respecto al inicio del estudio en el número promedio de días con migraña al mes en el estudio4

Media al inicio del estudio (número promedio de días con migraña al mes): placebo, 14,4; AJOVY trimestral, 14,1; AJOVY mensual, 14,1.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AJOVY en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de las cefaleas migrañosas (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de administraciones únicas por vía subcutánea de 225mg y 675mg de fremanezumab, la mediana del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (tmax) en sujetos sanos fue de 5 a 7días. La biodisponibilidad absoluta de fremanezumab tras la administración por vía subcutánea de 225mg y 900mg en sujetos sanos fue de aproximadamente el 55% (?DE del 23%) al 66% (?DE del 26%). Se observó proporcionalidad de dosis, basada en la farmacocinética poblacional, entre las dosis de 225mg y 675mg. El equilibrio estacionario se alcanzó después de aproximadamente 168días (unos 6meses) con las pautas posológicas de 225mg una vez al mes y 675mg cada tres meses. La mediana del índice de acumulación, basada en las pautas posológicas de una vez al mes y una vez cada tres meses, es de aproximadamente 2,4 y 1,2, respectivamente.

Distribución

Asumiendo que la biodisponibilidad del 66% (±DE del 26%) estimada a partir de modelos sea aplicable a la población de pacientes, el volumen de distribución en un paciente típico es de 3,6l (CV 35,1%) tras la administración por vía subcutánea de 225mg, 675mg y 900mg de fremanezumab.

Biotransformación

Al igual que otros anticuerpos monoclonales, se espera que fremanezumab se degrade por proteólisis enzimática en péptidos pequeños y aminoácidos.

Eliminación

Asumiendo que la biodisponibilidad del 66% (±DE del 26%) estimada a partir de modelos sea aplicable a la población de pacientes, el aclaramiento central en un paciente típico es de 0,09l/día (CV23,4%) tras la administración por vía subcutánea de 225mg, 675mg y 900mg de fremanezumab. Los péptidos pequeños y los aminoácidos formados pueden reutilizarse en el organismo para la síntesis denovo de proteínas o excretarse por los riñones. Fremanezumab tiene una semivida estimada de 30días.

Poblaciones especiales

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional que estudió la edad, la raza, el sexo y el peso con los datos de 2.546sujetos. Se prevé una exposición aproximadamente dos veces mayor en el cuartil de peso corporal más bajo (de 43,5kg a 60,5kg) en comparación con el cuartil de peso corporal más alto (de 84,4kg a 131,8kg). Sin embargo, no se observó un efecto del peso corporal en la eficacia clínica según los análisis de exposición‑respuesta en pacientes con migraña episódica y crónica. No es necesario ajustar la dosis de fremanezumab. No se dispone de datos sobre la relación exposición‑eficacia en sujetos con peso corporal >132kg.

Insuficiencia renal o hepática

Dado que se desconoce que los anticuerpos monoclonales se eliminen por vía renal o se metabolicen en el hígado, no se prevé que la insuficiencia renal y hepática afecte a la farmacocinética de fremanezumab. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe <30ml/min/1,73m2). El análisis de farmacocinética poblacional de los datos integrados de los estudios clínicos con AJOVY no reveló una diferencia en la farmacocinética de fremanezumab entre los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o insuficiencia hepática y los pacientes que tenían una función renal o hepática normal (ver sección4.2).

L‑histidina

Hidrocloruro de L‑histidina monohidrato

Sacarosa

Ácido etilendiaminotetracético (EDTA) de disodio dihidrato

Polisorbato80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Jeringa precargada

3años

Pluma precargada

3años

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar la(s) jeringa(s) precargada(s) o la(s) pluma(s) precargada(s) en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

AJOVY puede conservarse sin refrigerar durante un máximo de 7días a una temperatura de hasta 30°C. AJOVY se debe desechar si ha permanecido más de 7días fuera de la nevera.

Una vez conservado a temperatura ambiente, no vuelva a introducirlo en la nevera.

Jeringa precargada

1,5ml de solución en una jeringa de vidrio de tipoI de 2,25ml con tapón del émbolo (caucho de bromobutilo) y aguja.

Tamaños de envases de 1 o 3jeringas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Pluma precargada

Pluma precargada con 1,5ml de solución en una jeringa de vidrio de tipoI de 2,25ml con tapón del émbolo (caucho de bromobutilo) y aguja.

Tamaños de envases de 1 o 3plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Instrucciones de uso

Deben seguirse paso a paso y cuidadosamente las instrucciones de uso pormenorizadas que se incluyen al final del prospecto.

La jeringa precargada y la pluma precargada son para un solo uso.

AJOVY no debe usarse si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas.

AJOVY no debe usarse si se ha congelado la solución.

No se debe agitar la jeringa precargada ni la pluma precargada.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.