TUKYSA 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - TUKYSA 150 mg
TUKYSA está indicado en combinación con trastuzumab y capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que hayan recibido por lo menos dospautas de tratamiento anti-HER2 anteriores.
El tratamiento con TUKYSA debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.
Posología
La dosis recomendada de tucatinib es de 300mg (dos comprimidos de 150mg) dos veces al día de forma continua en combinación con trastuzumab y capecitabina, a las dosis descritas en la Tabla1. Para más información, ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de los medicamentos de trastuzumab y capecitabina administrados conjuntamente. Los componentes del tratamiento se pueden administrar en cualquier orden.
Tabla1: Pauta posológica recomendada
| Tratamiento | Dosis | Días de tratamiento | Momento según la ingesta de alimentos |
| Tucatinib | 300mg vía oral dos veces al día | Continuado | Con o sin comida |
| Capecitabina | 1000mg/m2 vía oral dos veces al día | Días1 a 14 cada 21días | En los 30minutos posteriores a una comida |
| Trastuzumab | |||
| Administración intravenosa | No procede | ||
| Dosis inicial | 8mg/kg vía intravenosa | Día1 | |
| Dosis posteriores | 6mg/kg vía intravenosa | Cada 21días | |
| O BIEN Administración subcutánea | 600mg vía subcutánea | Cada 21días |
El tratamiento con TUKYSA debe mantenerse hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Dosis olvidada
En el caso de que se olvide una dosis, el paciente debe tomar su siguiente dosis a la hora habitual prevista.
Modificación de la dosis
Las modificaciones recomendadas de la dosis de tucatinib para los pacientes con reacciones adversas (ver sección4.8) figuran en las Tablas2 y 3. Ante la sospecha de efectos adversos causados por trastuzumab o capecitabina, consulte la ficha técnica de los mismos para modificaciones de dosis.
Tabla2: Reducciones recomendadas de la dosis de tucatinib por reacciones adversas
| Nivel de dosis | Dosis de tucatinib |
| Dosis inicial recomendada | 300mg dos veces al día |
| Primera reducción de la dosis | 250mg dos veces al día |
| Segunda reducción de la dosis | 200mg dos veces al día |
| Tercera reducción de la dosis | 150mg dos veces al día1 |
1. TUKYSA se debe suspender de forma permanente en pacientes que no toleren 150 mg por vía oral dos veces al día.
Tabla3: Modificaciones recomendadas de la dosis de tucatinib por reacciones adversas
| Reacción adversa | Gravedad1 | Modificación de la posología de tucatinib |
| Diarrea | Grados1 y 2 | No es necesario modificar la dosis. |
| Grado3 sin tratamiento antidiarreico | Iniciar o intensificar el tratamiento médico apropiado. Interrumpir tucatinib hasta la recuperación a ≤grado1, después reanudar tucatinib al mismo nivel de dosis. | |
| Grado3 con tratamiento antidiarreico | Iniciar o intensificar el tratamiento médico apropiado. Interrumpir tucatinib hasta la recuperación a ≤grado1, después reanudar tucatinib con el siguiente nivel de dosis más bajo. | |
| Grado4 | Suspender tucatinib de forma permanente. | |
| Aumento de la ALT, AST o bilirrubina total2 | Grado1 bilirrubina (>LSNa1,5×LSN) | No es necesario modificar la dosis. |
| Grado2 bilirrubina (>1,5a3×LSN) | Interrumpir tucatinib hasta la recuperación a ≤grado1, después reanudar tucatinib al mismo nivel de dosis. | |
| Grado3 ALT o AST (>5a20×LSN) O BIEN Grado3 bilirrubina (>3a10×LSN) | Interrumpir tucatinib hasta la recuperación a ≤grado1, después reanudar tucatinib con el siguiente nivel de dosis más bajo. | |
| Grado4 ALT o AST (>20×LSN) O BIEN Grado4 bilirrubina (>10×LSN) | Suspender tucatinib de forma permanente. | |
| ALT o AST >3×LSN Y Bilirrubina >2×LSN | Suspender tucatinib de forma permanente. | |
| Otras reacciones adversas | Grados1 y 2 | No es necesario modificar la dosis. |
| Grado3 | Interrumpir tucatinib hasta la recuperación a ≤grado1, después reanudar tucatinib con el siguiente nivel de dosis más bajo. | |
| Grado4 | Suspender tucatinib de forma permanente. |
- Los grados están basados en los Criterios de Terminología Común para Reacciones Adversas del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute), Versión4.03
- Abreviaturas: LSN=límite superior de la normalidad; ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato aminotransferasa
Coadministración con inhibidores del CYP2C8
Debe evitarse el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8. Si no puede evitarse la coadministración con un inhibidor potente del CYP2C8, la dosis inicial de tucatinib se debe reducir a 100mg por vía oral dos veces al día. Después de suspender el inhibidor potente del CYP2C8 durante 3semividas de eliminación, se debe reanudar la dosis de tucatinib tomada antes de iniciar el inhibidor (ver las secciones4.4 y 4.5). Se debe aumentar la monitorización de la toxicidad de TUKYSA cuando se administre con inhibidores moderados del CYP2C8.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes de ≥65años (ver sección5.2). Tucatinib no se ha investigado en pacientes mayores de 80años.
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección5.2). Para los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑PughC), se recomienda una dosis inicial reducida de 200mg por vía oral dos veces al día.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de TUKYSA en pacientes pediátricos. No se dispone de datos.
Forma de administración
TUKYSA se administra por vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros y no deben masticarse, triturarse ni dividirse antes de tragarlos (ver sección5.2).
TUKYSA debe tomarse aproximadamente con 12horas de diferencia, a la misma hora todos los días, con o sin comida. TUKYSA puede tomarse al mismo tiempo con capecitabina.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Pruebas de laboratorio
Aumento de la ALT, AST y la bilirrubina
Se ha descrito un aumento de la ALT, la AST y la bilirrubina durante el tratamiento con tucatinib (ver sección4.8). Se deben monitorizar la ALT, la AST y la bilirrubina total cada tres semanas o según indicación clínica. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe interrumpir el tratamiento con tucatinib, reducir la dosis después, o suspender el tratamiento de forma permanente (ver sección4.2).
Aumento de la creatinina sin afectación de la función renal
Se ha observado un aumento de la creatinina sérica (aumento medio del 30%) debido a la inhibición del transporte tubular renal de la creatinina sin afectar a la función glomerular (ver sección4.8). Se pueden considerar marcadores alternativos como el BUN, la cistatina C o la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada, que no se basan en la creatinina, para determinar si la función renal está afectada.
Diarrea
Se han descrito casos de diarrea, algunos de ellos graves tales como deshidratación, hipotensión, daño renal agudo y muerte, durante el tratamiento con tucatinib (ver sección 4.8). Si se produce diarrea, se deben administrar antidiarreicos según indicación clínica. En caso de diarrea de grado≥3, se debe interrumpir el tratamiento con tucatinib, reducir la dosis después, o suspender el tratamiento de forma permanente (ver sección4.2). También se debe instaurar el tratamiento médico oportuno en caso de persistencia de diarrea de grado2 concomitante con náuseas y/o vómitos de grado≥2 concomitantes. Se deben realizar las pruebas diagnósticas clínicamente indicadas para excluir las causas infecciosas en las diarreas de grado3 o 4, o diarreas de cualquier grado con características agravantes (deshidratación, fiebre, neutropenia).
Toxicidad embriofetal
Basándose en los resultados de los estudios realizados en animales y su mecanismo de acción, tucatinib puede causar efectos perjudiciales en el feto si se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de tucatinib a conejas preñadas durante la organogénesis causó anomalías fetales en las conejas expuestas a dosis similares a las exposiciones clínicas a la dosis recomendada.
Las mujeres embarazadas deben ser informadas sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta por lo menos 1semana después de la última dosis del tratamiento (ver sección4.6). También se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante y hasta por lo menos 1semana después de la última dosis del tratamiento.
Sustratos sensibles del CYP3A
Tucatinib es un inhibidor potente del CYP3A. Por lo tanto, tucatinib tiene la capacidad de interaccionar con los medicamentos que son metabolizados por el CYP3A, lo que puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas del otro medicamento (ver sección4.5). Cuando tucatinib se administra junto con otros medicamentos, se debe consultar en la ficha técnica del otro medicamento las recomendaciones relativas a la coadministración con inhibidores del CYP3A. Debe evitarse el tratamiento concomitante con tucatinib y sustratos del CYP3A cuando cambios mínimos en la concentración puedan provocar reacciones adversas graves o con riesgo vital. Si el uso concomitante es inevitable, la posología del sustrato del CYP3A se debe reducir de acuerdo con la ficha técnica del medicamento concomitante.
Sustratos de la gpP
El uso concomitante de tucatinib con un sustrato de la gpP aumentó las concentraciones plasmáticas del sustrato de la gpP, lo cual puede aumentar la toxicidad asociada al sustrato de la gpP. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de los sustratos de la gpP (incluyendo sustratos sensibles en el intestino como dabigatrán) de acuerdo con la ficha técnica del medicamento concomitante. Además, los sustratos de la gpP se deben administrar con precaución cuando los cambios mínimos de concentración puedan provocar efectos adversos graves o que supongan un riesgo vital.
Inductores potentes del CYP3A o moderados del CYP2C8
El uso concomitante de tucatinib con un inductor potente del CYP3A o moderado del CYP2C8 disminuye las concentraciones de tucatinib, lo cual puede reducir la actividad de tucatinib. Se debe evitar el uso concomitante con un inductor potente del CYP3A o un inductor moderado del CYP2C8.
Inhibidores potentes o moderados del CYP2C8
El uso concomitante de tucatinib con un inhibidor potente del CYP2C8 aumenta las concentraciones de tucatinib, lo cual puede aumentar el riesgo de toxicidad de tucatinib. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores fuertes del CYP2C8 (ver sección4.2).
No hay datos clínicos sobre el impacto del uso concomitante de inhibidores moderados del CYP2C8 en las concentraciones de tucatinib. Se debe aumentar la monitorización de la toxicidad de tucatinib cuando se administre con inhibidores moderados del CYP2C8.
Información sobre los excipientes
Este medicamento contiene 55,3mg de sodio en cada dosis de 300mg. Esto equivale al 2,75% de la ingesta máxima diaria de sodio recomendada para un adulto.
Este medicamento contiene 60,6mg de potasio por dosis de 300mg, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dietas pobres en potasio (dietas con un contenido bajo de potasio).
Tucatinib se metaboliza principalmente por el CYP2C8. Tucatinib es un inhibidor metabólico del CYP3A e inhibe los transportadores renales de la metformina y creatinina. Tucatinib es un sustrato de la gpP.
Efectos de otros medicamentos sobre tucatinib
Inductores del CYP3A/CYP2C8
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de una dosis única de 300mg de tucatinib con rifampicina (un inductor potente del CYP3A y moderado del CYP2C8) conducía a una reducción de las concentraciones de tucatinib (0,6 veces la Cmáx (IC 90%: 0,5; 0,8) y 0,5 veces el AUC (IC 90%: 0,4; 0,6)). Debe evitarse la administración conjunta de tucatinib con inductores potentes del CYP3A o moderados del CYP2C8 como la rifampicina, la fenitoína, la hierba de San Juan o la carbamazepina, ya que esto puede dar lugar a una disminución de la actividad de tucatinib (ver sección4.4).
Inhibidores del CYP2C8
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de una dosis única de 300mg de tucatinib con gemfibrozilo (un inhibidor potente del CYP2C8) conducía a un aumento de las concentraciones de tucatinib (1,6veces la Cmáx (IC 90%: 1,5; 1,8) y 3,0veces el AUC (IC 90%: 2,7; 3,5)). Debe evitarse la administración conjunta de tucatinib con inhibidores potentes del CYP2C8, como gemfibrozilo, ya que esto puede aumentar el riesgo de toxicidad de tucatinib (ver sección4.4).
Inhibidores del CYP3A
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de una dosis única de 300mg de tucatinib con itraconazol (un inhibidor potente del CYP3A) conducía a un aumento de las concentraciones de tucatinib (1,3veces la Cmáx (IC 90%: 1,2; 1,4) y 1,3veces el AUC (IC 90%: 1,3; 1,4)). No se requiere un ajuste de la dosis.
Inhibidores de la bomba de protones
En los estudios clínicos de interacciones farmacológicas realizados con tucatinib, no se observaron interacciones farmacológicas cuando tucatinib se combinaba con omeprazol (un inhibidor de la bomba de protones). No se requiere un ajuste de la dosis.
Efectos de tucatinib sobre otros medicamentos
Sustratos del CYP3A
Tucatinib es un inhibidor potente del CYP3A. Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de tucatinib con midazolam (un sustrato sensible del CYP3A) conducía a un aumento de las concentraciones de midazolam (3,0veces la Cmáx (IC 90%: 2,6; 3,4) y 5,7veces el AUC (IC 90%: 5,0; 6,5)). La administración conjunta de tucatinib con sustratos sensibles del CYP3A como alfentanilo, avanafilo, buspirona, darifenacina, darunavir, ebastina, everólimus, ibrutinib, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatina, sirólimus, tacrólimus, tipranavir, triazolam y vardenafilo puede aumentar sus exposiciones sistémicas, lo que puede aumentar la toxicidad asociada a un sustrato de CYP3A. Debe evitarse el uso concomitante de tucatinib con sustratos del CYP3A, cuando los cambios mínimos de concentración pueden dar lugar a efectos adversos graves o que supongan un riesgo vital. Si el uso concomitante es inevitable, la posología del sustrato del CYP3A se debe reducir de acuerdo con la ficha técnica del medicamento concomitante.
Sustratos de la gpP
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de tucatinib con digoxina (un sustrato sensible de la gpP) conducía a un aumento de las concentraciones de digoxina (2,4veces la Cmáx (IC 90%: 1,9; 2,9) y 1,5veces el AUC (IC 90%: 1,3; 1,7)). El uso concomitante de tucatinib con un sustrato de la gpP puede aumentar las concentraciones plasmáticas del sustrato de la gpP, lo cual puede aumentar la toxicidad asociada al sustrato de la gpP. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de los sustratos de la gpP (incluyendo sustratos sensibles en el intestino como dabigatrán) de acuerdo con la ficha técnica del medicamento concomitante. Además, los sustratos de la gpP se deben administrar con precaución cuando los cambios mínimos de concentración pueden provocar efectos adversos graves o que supongan un riesgo vital (ver sección4.4).
Sustratos del CYP2C8
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de tucatinib con repaglinida (un sustrato del CYP2C8) conducía a un aumento de las concentraciones de repaglinida (1,7veces la Cmáx (IC 90%: 1,4; 2,1) y 1,7veces el AUC (IC 90%: 1,5; 1,9)). No se requiere un ajuste de la dosis.
Sustratos de MATE1/2K
Un estudio clínico de interacciones farmacológicas demostró que la administración conjunta de tucatinib con metformina (un sustrato de MATE1/2-K) conducía a un aumento de las concentraciones de metformina (1,1veces la Cmáx (IC 90%: 1,0; 1,2) y 1,4veces el AUC (IC 90%: 1,2; 1,5)). Tucatinib redujo el aclaramiento renal de la metformina sin ningún efecto sobre la TFG, medida por el aclaramiento de iohexol y cistatina C sérica. No se requiere un ajuste de la dosis.
Sustratos del CYP2C9
En los estudios clínicos de interacciones farmacológicas realizados con tucatinib, no se observaron interacciones farmacológicas cuando tucatinib se combinaba con tolbutamida (un sustrato sensible del CYP2C9). No se requiere un ajuste de la dosis.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Basado en los resultados en animales, tucatinib puede causar efectos farmacológicos perjudiciales en las mujeres durante el embarazo y/o en el feto/recién nacido. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta por lo menos 1semana después del mismo. También se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta por lo menos 1 semana tras finalizar el tratamiento (ver sección 4.4).
Por favor, consultar también la sección4.6 de las fichas técnicas de trastuzumab y capecitabina.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de tucatinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). No debe utilizarse TUKYSA durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con tucatinib. En las mujeres en edad fértil debe comprobarse si están embarazadas antes de iniciar el tratamiento con tucatinib. Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, se le debe explicar el riesgo potencial para el feto/recién nacido.
Lactancia
Se desconoce si tucatinib/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TUKYSA. La lactancia puede reanudarse 1semana después del tratamiento.
Fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad en hombres ni en mujeres. Sobre la base de los resultados de los estudios realizados en animales, tucatinib puede afectar a la fertilidad en las mujeres en edad fértil (ver sección5.3).
La influencia de TUKYSA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. El estado clínico del paciente debe ser considerado a la hora de evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieren habilidades de juicio, motoras o cognitivas.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento de grados3 y 4 (≥5%) fueron diarrea (13%), elevación de la ALT (6%) y de la AST (5%).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 29% de los pacientes tratados con tucatinib, incluyendo diarrea (4%), vómitos (3%) y náuseas (2%).
En el 6% de los pacientes se presentaron reacciones adversas que provocaron la suspensión de TUKYSA; las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la suspensión fueron diarrea (1%) y elevación de la ALT (1%). En el 23% de los pacientes se presentaron reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis de TUKYSA; las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis fueron diarrea (6%), elevación de la ALT (5%) y elevación de la AST (4%).
Tabla de reacciones adversas
Los datos resumidos en esta sección reflejan la exposición a TUKYSA en 431pacientes con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado irresecable o metastásico que recibieron TUKYSA en combinación con trastuzumab y capecitabina en dos estudios, HER2CLIMB y ONT-380-005 (ver sección5.1). La mediana de la duración de la exposición a TUKYSA en estos estudios fue de 7,4meses (rango <0,1 a 43,6).
Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 4: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy frecuentes | Epistaxis |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis1 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy frecuentes | Exantema2 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Artralgia |
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes | Aumento de AST, aumento de ALT, aumento de la bilirrubina en sangre3, disminución de peso |
- La estomatitis incluye estomatitis, dolor orofaríngeo, ulceración de la boca, dolor oral, ulceración de los labios, glosodinia, ampollas en la lengua, ampollas en los labios, disestesia oral, ulceración de la lengua, aftas.
- El exantema incluye exantema maculo-papuloso, exantema, dermatitis acneica, eritema, exantema macular, exantema papuloso, exantema pustuloso, exantema pruriginoso, exantema eritematoso, exfoliación de la piel, urticaria, dermatitis alérgica, eritema palmar, eritema plantar y toxicidad cutánea.
- El aumento de la bilirrubina en la sangre también incluye la hiperbilirrubinemia.
Descripción de reaccions adversas seleccionadas
Aumento de la ALT, AST o bilirrubina
En el estudio HER2CLIMB, el aumento de la ALT, AST o la bilirrubina se produjo en el 41% de los pacientes tratados con tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina. En el 9% de los pacientes se produjeron acontecimientos de grado3 y superiores. El aumento de la ALT, la AST o la bilirrubina provocó una reducción de la dosis en el 9% de los pacientes y la suspensión del tratamiento en el 1,5% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de aumento de la ALT, AST o bilirrubina de cualquier grado fue de 37días; el 84% de los acontecimientos se resolvieron, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 22días. Se debe considerar la posibilidad de supervisar y modificar la dosis (incluida la suspensión) (ver sección4.4).
Diarrea
En el estudio HER2CLIMB, la diarrea se produjo en el 82% de los pacientes tratados con tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina. En el 13% de los pacientes se produjeron acontecimientos de diarrea de grado3 y superiores. Dos pacientes que desarrollaron diarrea de grado 4 murieron posteriormente, y la diarrea contribuyó a la muerte. La diarrea provocó una reducción de la dosis en el 6% de los pacientes y la suspensión del tratamiento en el 1% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de diarrea de cualquier grado fue de 12días; el 81% de los acontecimientos de diarrea se resolvieron, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8días. No se requirió el uso profiláctico de antidiarreicos. Los medicamentos antidiarreicos se utilizaron en menos de la mitad de los ciclos de tratamiento en los que se notificaron acontecimientos de diarrea. La duración media del uso de antidiarreicos fue de 3días por ciclo (ver sección4.4).
Creatinina elevada sin afectación de la función renal
Se ha observado un aumento de la creatinina sérica en pacientes tratados con tucatinib debido a la inhibición del transporte tubular renal de la creatinina sin afectar a la función glomerular. En los estudios clínicos, los aumentos de la creatinina sérica (aumento medio del 30%) se produjeron dentro del primer ciclo de tucatinib, se mantuvieron elevados pero estables a lo largo del tratamiento y fueron reversibles al suspender el tratamiento.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
En el estudio HER2CLIMB, 82pacientes que recibieron tucatinib eran ≥65años, de los cuales 8pacientes eran ≥75años. La incidencia de reacciones adversas graves fue del 34% en los pacientes ≥65años, en comparación con el 28% en los pacientes <65años. Había muy pocos pacientes ≥75años como para evaluar las diferencias en cuanto a la seguridad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - TUKYSA 150 mg
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteinquinasa, código ATC: L01EH03.
Mecanismo de acción
Tucatinib es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la tirosina quinasa de HER2. En los ensayos de señalización celular, tucatinib es >1000veces más selectivo para HER2 en comparación con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Invitro, tucatinib inhibe la fosforilación de HER2 y HER3, lo que da lugar a la inhibición de la señalización celular subsiguiente y la proliferación celular, e induce la muerte de las células cancerosas HER2 dependientes. Invivo, tucatinib inhibe el crecimiento de los tumores HER2 dependientes y la combinación de tucatinib y trastuzumab mostró una mayor actividad antitumoral invitro e invivo en comparación con cualquiera de los dos medicamentos por separado.
Efectos farmacodinámicos
Electrofisiología cardíaca
Dosis múltiples de tucatinib 300mg dos veces al día no tuvieron efecto en el intervaloQTc en un estudioTQT realizado en sujetos sanos.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina fue evaluada en un estudio internacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo (HER2CLIMB). Los pacientes incluidos padecían cáncer de mama HER2-positivo no resecable localmente avanzado o metastásico, con o sin metástasis cerebrales, y habían recibido un tratamiento anterior con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina (T‑DM1) por separado o en combinación, en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico. La sobreexpresión o amplificación de HER2 fue confirmada por análisis de un laboratorio central.
Se permitió la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales, incluidos los que presentaban lesiones no tratadas o en progresión, siempre y cuando fueran neurológicamente estables y no requirieran radioterapia o cirugía cerebral inmediata. Los pacientes que requerían una intervención local inmediata podían recibir tratamiento local y ser incluidos posteriormente. El estudio incluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas y a pacientes con metástasis cerebrales tratadas, estables o en progresión, desde la última radioterapia o cirugía cerebral. Los pacientes fueron excluidos del estudio si habían recibido corticoesteroides sistémicos (≥2mg diarios en total de dexametasona o equivalente) para el control de los síntomas de las metástasis en el SNC en los 28días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El estudio también excluyó a los pacientes con enfermedad leptomeníngea. Se excluyeron los pacientes que habían sido tratados previamente con inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a HER2, con la excepción de los pacientes que habían recibido lapatinib durante ≤21días y que fue suspendido por razones distintas a la progresión de la enfermedad o la toxicidad grave. En el caso de pacientes con tumores receptor hormonal positivo, la terapia endocrina no estaba permitida como terapia concomitante, con la excepción de los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina utilizados para la supresión ovárica en mujeres premenopáusicas.
Un total de 612pacientes fueron asignados al azar en una relación 2:1 para recibir tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina (N=410) o placebo en combinación con trastuzumab y capecitabina (N=202). La aleatorización se estratificó según la presencia o antecedentes de metástasis cerebrales (sí o no), el estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 o 1), y la región (EE.UU., Canadá o el resto del mundo).
Los datos demográficos de los pacientes estaban equilibrados entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 54años (rango de25a 82); 116 (19%) pacientes tenían 65años o más. 444 pacientes eran blancos (73%) y 607 eran mujeres (99%). 314 (51%) tenían un estado ECOG de 1 y 298pacientes (49%) tenían un ECOG de 0. El 60% tenía una enfermedad positiva a los receptores de estrógeno y/o progesterona. El 48% de los pacientes tenía presencia o antecedentes de metástasis cerebrales; de éstos, el 23% presentaba metástasis cerebrales no tratadas, el 40% metástasis cerebrales tratadas pero estables y el 37% metástasis cerebrales tratadas pero en progresión radiológica. Además, el 49% de los pacientes tenía metástasis en los pulmones, el 35% metástasis en el hígado y el 14% metástasis cutáneas. Los pacientes tenían una mediana de 4 (rango de 2 a 17) líneas previas de terapia sistémica y una mediana de 3 (rango de 1 a 14) líneas previas de terapia sistémica en contexto metastásico. Todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamientos basados en trastuzumab y trastuzumab emtansina, mientras que todos los pacientes, excepto dos, habían recibido anteriormente tratamientos basados en pertuzumab.
Se les administró 300mg de tucatinib o placebo por vía oral dos veces al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El trastuzumab se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 8mg/kg el día1 del ciclo1, seguido de una dosis de mantenimiento de 6mg/kg el día1 de cada ciclo subsiguiente de 21días. Una opción de pauta posológica alternativa para trastuzumab fue una dosis fija de 600mg administrada por vía subcutánea el día1 de cada ciclo de 21días. La capecitabina se administró a una dosis de 1000mg/m2 por vía oral dos veces al día los días1 a 14 de cada ciclo de 21días.
La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión (SLP) obtenida mediante una revisión central independiente ciega (BICR) en los primeros 480pacientes aleatorizados. En esta población, la duración media de la exposición a tucatinib fue de 7,3meses (rango de <0,1 a 35,1) para los pacientes del grupo de tucatinib + trastuzumab + capecitabina, en comparación con los 4,4meses (rango de <0,1 a 24,0) de placebo para los pacientes del grupo de placebo + trastuzumab + capecitabina. Se observaron diferencias similares en la exposición a trastuzumab y capecitabina.
Las variables secundarias se evaluaron en todos los pacientes aleatorizados (N=612) e incluyeron la supervivencia general (SG), la SLP entre los pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales (SLPMetsCerebr) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada.
Los resultados de las variables primaria y secundarias clave fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados: estado de los receptores hormonales, presencia o antecedentes de metástasis cerebrales, estado de ECOG y región. La SLP determinada por el investigador fue consistente con la SLP obtenida por la BICR.
Los resultados de la eficacia del análisis primario se resumen en la Tabla5 y las Figuras 1 y 2.
Tabla5: Resultados de eficacia del estudio HER2CLIMB (análisis primario)
| Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabina | Placebo + Trastuzumab + Capecitabina | ||
| SLP1 | N=320 | N=160 | |
| Número de acontecimientos (%) | 178 (56) | 97 (61) | |
| Hazard ratio (IC 95%)2 | 0,54 (0,42; 0,71) | ||
| Valor de p3 | <0,00001 | ||
| Mediana (meses) (IC 95%4) | 7,8 (7,5; 9,6) | 5,6 (4,2; 7,1) | |
| SG | N=410 | N=202 | |
| Número de muertes, n (%) | 130 (32) | 85 (42) | |
| Hazard ratio (IC 95%)2 | 0,66 (0,50; 0,87) | ||
| Valor de p3 | 0,00480 | ||
| Mediana de SG, meses (IC 95%) | 21,9 (18,3; 31,0) | 17,4 (13,6; 19,9) | |
| SLPMetsCerebr4 | N=198 | N=93 | |
| Número de acontecimientos (%) | 106 (53,5) | 51 (54,8) | |
| Hazard ratio (IC 95%)2 | 0,48 (0,34; 0,69) | ||
| Valor de p3 | <0,00001 | ||
| Mediana (meses) (IC 95%) | 7,6 (6,2; 9,5) | 5,4 (4,1; 5,7) | |
| TRO confirmada para pacientes con enfermedad medible | N=340 | N=171 | |
| TRO (IC 95%)5 | 40,6 (35,3; 46,0) | 22,8 (16,7; 29,8) | |
| Valor de p6 | 0,00008 | ||
| RC (%) | 3 (0,9) | 2 (1,2) | |
| RP (%) | 135 (39,7) | 37 (21,6) | |
| DDR | |||
| Mediana de la DDR en meses (IC 95%)7 | 8,3 (6,2; 9,7) | 6,3 (5,8; 8,9) | |
BICR=revisión central independiente cegada; IC=intervalo de confianza; SLP=supervivencia libre de progresión; SG=supervivencia general; TRO=tasa de respuesta objetiva; RC=respuesta completa, RP=respuesta parcial; DDR=duración de la respuesta.
- El análisis primario de la SLP se realizó en los primeros 480pacientes aleatorizados. SLP basada en los análisis de Kaplan-Meier.
- Elhazard ratioy los intervalos de confianza del 95% se basan en el modelo de regresión de Cox estratificado de riesgos proporcionales que controla los factores de estratificación (presencia o antecedentes de metástasis cerebrales, situación de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y región del mundo).
- Valor de p de dos colas basado en el procedimiento de realeatorización que controla los factores de estratificación.
- El análisis incluye a los pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales parenquimatosas al inicio, incluidas las lesiones diana y no diana. No incluye a los pacientes con lesiones durales solamente.
- Intervalo de confianza exacto del 95% de dos colas, calculado con el método Clopper-Pearson.
- Prueba Cochran-Mantel-Haenszel quecontrola los factores de estratificación (presencia o antecedentes de metástasis cerebrales, estado del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) y región del mundo).
- Calculado con el método de transformación log-log complementaria.
Figura1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (según BICR)
Figura2. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (según BICR) en pacientes con metástasis cerebrales
Según lo previsto por el protocolo, aproximadamente dos años después de la aleatorización del último paciente, se realizó un análisis de la SG final basado en 370 acontecimientos, lo que correspondía a una mediana de seguimiento de 29,6 meses. La mediana de SG fue de 24,7 meses (IC del 95 %: 21,6, 28,9) para los pacientes del grupo de tucatinib + trastuzumab + capecitabina en comparación con 19,2 meses (IC del 95 %: 16,4, 21,4) para los pacientes del grupo de placebo + trastuzumab + capecitabina (CRI=0,725; IC del 95 %: 0,585, 0,898). El análisis final de la SG está presente en la Figura 3.
Figura3. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia general (análisis final)
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TUKYSA en todos los grupos de la población pediátrica en neoplasias malignas de mama (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La exposición a tucatinib en el plasma (AUCinf y Cmáx) mostró aumentos proporcionales a la dosis con unas dosis orales de 50 a 300 mg (de 0,17 a 1 vez la dosis recomendada). Tucatinib mostró una acumulación de 1,7 veces para el AUC y de 1,5 veces para la Cmáx después de la administración de 300 mg de tucatinib dos veces al día durante 14 días. El tiempo hasta el estado estacionario fue de aproximadamente 4 días.
Absorción
Después de una dosis oral única de 300mg de tucatinib, la mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima plasmática fue de aproximadamente 2,0horas (rango de 1,0 a 4,0horas).
Efectos de los alimentos
Tras la administración de una dosis única de tucatinib a 11sujetos después de una comida con alto contenido en grasa (aproximadamente 58% de grasa, 26% de carbohidratos y 16% de proteínas), el AUCinf medio aumentó 1,5veces, el Tmáx pasó de 1,5horas a 4,0horas, y la Cmáx permaneció constante. El efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de tucatinib no fue clínicamente significativo, por lo que tucatinib puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos.
Distribución
El volumen aparente de distribución de tucatinib fue de aproximadamente 1.670l en sujetos sanos después de una dosis única de 300mg. La unión a las proteínas plasmáticas fue del 97,1% en concentraciones clínicamente relevantes.
Biotransformación
Tucatinib se metaboliza principalmente a través del CYP2C8 y en menor medida por medio del CYP3A y la aldehído oxidasa.
Estudios de interacciones farmacológicasinvitro
Tucatinib es un sustrato del CYP2C8 y CYP3A.
Tucatinib es un inhibidor reversible del CYP2C8 y CYP3A y un inhibidor dependiente del tiempo del CYP3A, en concentraciones clínicamente relevantes.
Tucatinib tiene un potencial bajo para inhibir el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y UGT1A1 en concentraciones clínicamente relevantes.
Tucatinib es un sustrato de la gpP y la BCRP. Tucatinib no es un sustrato de OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ni de BSEP.
Tucatinib inhibe el transporte de metformina mediado por MATE1/MATE2-K y el transporte de creatinina mediado por OCT2/MATE1 El aumento de la creatinina sérica observada en los estudios clínicos con tucatinib se debe a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través de OCT2 y MATE1.
Eliminación
Tras una dosis oral única de 300mg, tucatinib se elimina del plasma con una media geométrica de la semivida de aproximadamente 8,5horas y un aclaramiento aparente de 148l/h en sujetos sanos.
Excreción
Tucatinib se elimina predominantemente por la vía hepatobiliar y no se elimina renalmente de manera apreciable. Después de una dosis única oral de 300mg de 14C -tucatinib, aproximadamente el 85,8% de la dosis total radiomarcada se recuperó en las heces (el 15,9% de la dosis administrada, como tucatinib inalterado) y el 4,1% en la orina, con una recuperación total general del 89,9% en las 312horas posteriores a la dosis. En el plasma, aproximadamente el 75,6% de la radiactividad plasmática se mantuvo sin cambios, el 19% se atribuyó a metabolitos identificados y aproximadamente el 5% no se asignó.
Poblaciones especiales
Basado en el análisis farmacocinético poblacional según las características demográficas, la edad (<65años (N=211); ≥65años (N=27)), la albúmina (25,0 a 52,0g/l), el aclaramiento de creatinina (CrCl 60 a 89ml/min (N=89); CrCl 30 a 59ml/min (N=5)), el peso corporal (40,7 a 138,0kg), y la raza (caucásica (N=168), negra (N=53), o asiática (N=10)) no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a tucatinib. No se dispone de datos en sujetos con una función renal gravemente deteriorada.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de tucatinib no ha sido evaluada en un estudio específico de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática leve (Child‑PughA) y moderada (Child‑PughB) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a tucatinib. El AUCinf de tucatinib se incrementó 1,6veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child‑PughC) en comparación con sujetos con una función hepática normal. No se dispone de datos en pacientes con cáncer de mama con una función hepática gravemente deteriorada.
Datos farmacéuticos - TUKYSA 150 mg
Núcleo del comprimido
Copovidona (E1208)
Crospovidona (E1202)
Cloruro de sodio
Cloruro de potasio (E508)
Hidrogenocarbonato de sodio (E500)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Recubrimiento pelicular
Alcohol polivinílico (E1203)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol4000 (E1521)
Talco (E553b)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Blíster de OPA/Al/PVC sellado con una lámina de aluminio.
TUKYSA 50mg comprimidos recubiertos con película
Cada caja contiene 88comprimidos recubiertos con película (11blísteres con 8comprimidos cada uno).
TUKYSA 150mg comprimidos recubiertos con película
Cada caja contiene 84comprimidos recubiertos con película (21blísteres con 4comprimidos cada uno).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.