DEMODECTIN 10 MG/G CREMA

Grupo farmacoterapéutico: Otras preparaciones dermatológicas, otros dermatológicos. Código ATC: D11AX22

La ivermectina es miembro de la clase avermectina. Avermectina presenta un efecto antiinflamatorio inhibiendo la producción de citoquinas inflamatorias mediada por lipopolisacáridos. Se han observado propiedades antiinflamatorias de la ivermectina cutánea en modelos animales de inflamación de la piel. La ivermectina también causa la muerte de parásitos, principalmente mediante la unión selectiva y con alta afinidad a los canales de cloro glutamato, que se producen en las células nerviosas y musculares de los invertebrados. El mecanismo de acción de la ivermectina para tratar las lesiones inflamatorias de la rosácea es desconocido, pero puede estar ligado a los efectos antiinflamatorios de la ivermectina, así como causar la muerte de los ácaros Demodex, que se han considerado como un factor de inflamación de la piel.

La eficacia de ivermectina 10mg/g crema en el tratamiento de las lesiones inflamatorias de la rosácea aplicado una vez al día, al acostarse, se ha demostrado en dos ensayos clínicos aleatorizados ciegos controlados con vehículo, con un diseño idéntico. Los estudios se llevaron a cabo en 1.371 sujetos desde los 18 años de edad que fueron tratados una vez al día durante 12 semanas, con ivermectina crema o con vehículo.

En general, el 96% de los sujetos eran caucásicos y el 67% mujeres. Usando la escala de 5 puntos de Evaluación Global del Investigador (IGA), el 79% de los sujetos fueron puntuados al inicio del estudio como moderados (IGA=3) y el 21% como graves (IGA= 4).

Los criterios de valoración de eficacia co-primarios en ambos estudios clínicos fueron la tasa de éxito basada en el resultado IGA (porcentaje de sujetos “curados” y “casi curados” en la semana 12 del estudio) y el cambio absoluto desde el momento basal en el recuento de lesiones inflamatorias. La escala IGA se basa en las siguientes definiciones:

Tabla 2: Escala de Evaluación Global del Investigador (IGA)

Los resultados de ambos estudios clínicos demostraron que ivermectina crema aplicada una vez al día durante 12 semanas fue estadísticamente superior al vehículo crema en términos de tasa de éxito IGA y de cambio absoluto en el recuento de lesiones inflamatorias (p<0,001, ver tabla 3 y Figura 1, Figura 2, Figura 3 y Figura 4).

La siguiente tabla y figuras presentan los resultados de eficacia de ambos estudios.

Tabla 3: Resultados de Eficacia

Figuras 1 y 2: Tasas de Éxito IGA en el Tiempo, en semanas

Figuras 3 y 4: Cambio Absoluto Medio en el Recuento de Lesiones Inflamatorias desde el comienzo del estudio en el tiempo, en semanas

Ivermectina crema fue estadísticamente superior al vehículo crema en las variables de eficacia co-primarias, con un tiempo de 4 semanas de tratamiento para el comienzo de la eficacia (p<0,05).

Se evaluó la IGA durante las 40 semanas que duraron los dos estudios clínicos y los porcentajes de sujetos tratados con ivermectina crema que alcanzaban una puntuación IGA de 0 o 1 continuó aumentando hasta la semana 52. La Tasa de Éxito (IGA=0 o 1) a la Semana 52 fue 71% y 76% en los Estudios 1 y 2, respectivamente.

La eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de las lesiones inflamatorias de la rosácea fueron también evaluadas en un estudio aleatorizado, con investigador ciego, y control activo. El estudio se realizó en 962 sujetos a partir de 18 años de edad, que fueron tratados durante 16 semanas con ivermectina 10mg/g crema una vez al día, o con metronidazol 7,5 mg/g crema dos veces al día. En este estudio, el 99,7% de los sujetos fueron caucásicos y el 65,2% mujeres; en la escala IGA, el 83,3% de los sujetos fueron puntuados al inicio del estudio como moderados (IGA=3) y el 16,7% como graves (IGA=4) (ver figura 5).

Los resultados del estudio demostraron que ivermectina 10mg/g crema fue estadísticamente superior a metronidazol 7,5 mg/g crema en la variable de eficacia primaria (Cambio Porcentual Medio en los Recuentos de Lesiones Inflamatorias) con una reducción de 83,0% y 73,7% desde el comienzo del estudio hasta después de 16 semanas de tratamiento para los grupos de ivermectina y de metronidazol respectivamente (p<0,001). La superioridad de ivermectina crema a la Semana 16 fue confirmada con la Tasa de Éxito basada en IGA y en el Cambio Absoluto Medio en los Recuentos de Lesiones Inflamatorias (criterios de valoración secundarios (p<0,001).

Figura 5:

Cambio porcentual medio en el tiempo, en semanas

[Visita de análisis / % cambio medio desde la línea basal]

Aproximadamente 300 sujetos de 65 años o más, y mayores fueron tratados con el medicamento durante todos los ensayos clínicos. No se observaron diferencias significativas en el perfil de eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes con edades comprendidas entre 18 y 65 años.

El perfil de seguridad, conforme se describe en la sección 4.8, se mantuvo estable en condiciones de uso a largo plazo, tal y como se observó en los tratamientos a largo plazo de hasta un año.

Tratamiento con ivermectina más doxiciclina 40 mg cápsulas de liberación modificada.

El estudio ANSWER evaluó la eficacia relativa de ivermectina crema (IVM) en combinación con doxiciclina 40 mg cápsulas de liberación modificada (DLM) frente a IVM más placebo (PBO) en el tratamiento de la rosácea grave. Se trata de un estudio de 12 semanas, aleatorizado, ciego para el investigador, controlado y de grupos paralelos, con 273 sujetos de ambos sexos ≥18 años con 20-70 lesiones inflamatorias (pápulas y pústulas) en la cara y con una puntuación inicial de 4 en la Evaluación Global del investigador (IGA).

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual con respecto al estado inicial en el recuento de las lesiones inflamatorias en la semana 12. Se observó una reducción porcentual media en el recuento de lesiones inflamatorias significativamente superior para IVM + DLM en comparación con IVM + PBO (media ± desviación estándar: -80,29 ± 21,65% frente a -73,56 ± 30,52%; p=0,032).

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos clínicos realizados con ivermectina en todos y cada uno de los subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la rosácea papulopustular (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La absorción de ivermectina se evaluó en un ensayo clínico en sujetos adultos con rosácea papulopustular grave, bajo condiciones de uso máximas. En el estado estacionario (después de 2 semanas de tratamiento), las concentraciones plasmáticas medias más elevadas (± desviación estándar) de ivermectina alcanzaron su máximo en el intervalo de 10 ±8 horas después de la dosis (Cmax: 2,1 ± 1,0 ng/mL intervalo: 0,7 - 4,0 ng/mL) y la media más alta (±desviación estándar) del AUC0-24hr fue 36± 16 ng.hr/mL (intervalo: 14-75ng.hr/mL). Los niveles de exposición sistémica a ivermectina alcanzaron una meseta a las dos semanas de tratamiento (condiciones de estado estacionario). En las duraciones de tratamiento más largas de los estudios en Fase 3, los niveles de exposición sistémica a ivermectina fueron similares a los observados después de dos semanas de tratamiento. En condiciones de estado estacionario, los niveles de exposición sistémica a ivermectina (AUC0-24hr:36 ±16 ng.hr/mL) fueron menores que los obtenidos después de una dosis oral única de 6 mg de ivermectina en voluntarios sanos (AUC0- 24hr:134 ± 66 ng.hr/mL).

Un estudio in vitro demostró que la ivermectina se une a las proteínas plasmáticas en más del 99% y se une principalmente a la albúmina sérica humana. No se observó ninguna unión significativa de la ivermectina a los eritrocitos.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y las enzimas del citocromo P450 recombinantes han demostrado que la ivermectina se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4.

Los estudios in vitro demuestran que la ivermectina no inhibe las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 o 2E1 del CYP450. La ivermectina no induce la expresión de la enzima CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 o 3A4) en hepatocitos humanos cultivados.

Se identificaron dos metabolitos principales de la ivermectina en la utilización máxima de estudio de farmacocinética clínica y se evaluaron durante la Fase 2 de los estudios clínicos (3’’-O-demetil ivermectina e ivermectina-4a hidroxi). Al igual que el compuesto original, los metabolitos alcanzaron las condiciones de estado estacionario a las 2 semanas de tratamiento, sin evidencia de acumulación de hasta 12 semanas. Además, la exposición sistémica a los metabolitos (estimados mediante Cmax y AUC) obtenidas en estado estacionario fueron mucho más bajas que las observadas tras la administración oral de ivermectina.

El tiempo de vida media fue de 6 días (media: 145 horas, intervalo 92-238 horas) en pacientes que recibieron una aplicación cutánea diaria del medicamento durante 28 días, en la utilización máxima de estudio de farmacocinética clínica. La eliminación depende de la absorción después del tratamiento tópico con ivermectina crema. La farmacocinética de la ivermectina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Glicerol 85% (E422)

Palmitato de isopropilo

Copolímero de carbómero (Tipo B)

Dimeticona

Edetato de disodio

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Alcohol cetílico

Alcohol estearílico

Éter cetoestearílico de macrogol

Estearato de sorbitán

Parahidroxibenzoato de metilo (E218)

Parahidroxibenzoato de propilo (E216)

2-Fenoxietanol

Propilenglicol (E1520)

Alcohol oleílico

Hidróxido sódico (E524)

Agua purificada

No procede.

18 meses.

Una vez abierto, la crema debe utilizarse en 6 meses.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Tubos blancos de plástico laminado de Polietileno (PE)/Aluminio (Al)/ Polietileno (PE) con cuello de polietileno de alta densidad de color blanco (HDPE) y tapón de polipropileno (PP) de cierre a prueba de niños.

Tamaños de los envases:

1 tubo de 45 g.

Se deberán tomar medidas de mitigación con objeto de prevenir o reducir la contaminación, especialmente en el medio acuático.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.