SPECTRILA 10000 U POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - SPECTRILA 10000 U
Spectrila está indicado como componente de un tratamiento antineoplásico combinado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 18años y en adultos.
Spectrila debe ser prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos. Únicamente se debe administrar en un entorno hospitalario que disponga de un equipo de reanimación apropiado.
Posología
Spectrila se suele utilizar en diversos protocolos de quimioterapia combinado con otros fármacos antineoplásicos (ver también la sección4.5).
Adultos y niños mayores de 1año
La dosis intravenosa recomendada de asparaginasa es de 5.000unidades por metro cuadrado (U/m²) de superficie corporal administrada cada tres días.
El tratamiento se debe controlar según la actividad mínima de la asparaginasa en suero medida tres días después de la administración de Spectrila. Si los valores de la actividad de asparaginasa no logran alcanzar los niveles objetivo, se podría considerar cambiar a un tipo distinto de preparación de asparaginasa (ver sección4.4).
Niños de 0 a 12meses
Basándose en datos limitados, la dosis recomendada en lactantes es la siguiente:
- Menos de6meses de edad:6.700U/m² de superficie corporal
- De 6a 12meses de edad:7.500U/m² de superficie corporal
Se dispone de datos limitados acerca de la eficacia y la seguridad de Spectrila en adultos.
Se dispone de datos muy limitados acerca de la eficacia y la seguridad de Spectrila en las fases de tratamiento posteriores a la inducción.
Poblaciones especiales
Insuficienciarenal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficienciahepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No obstante, no se debe utilizar Spectrila en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección4.3).
Pacientes de edad avanzada
Se dispone de datos limitados para el tratamiento de pacientes mayores de 65años.
Forma de administración
Spectrila se administra exclusivamente mediante perfusión intravenosa.
La cantidad diaria de Spectrila necesaria por paciente se puede diluir en un volumen final de 50a 250ml de solución para perfusión de cloruro sódico de 9mg/ml (0,9%). La solución diluida de asparaginasa se puede perfundir durante 0,5a 2horas.
La asparaginasa no se debe administrar mediante inyección intravenosa rápida.
- Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier preparación de asparaginasa procedente deE.colinativa (no pegilada) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Pancreatitis.
- Insuficiencia hepática grave (bilirrubina >3veces el límite superiorde la normalidad [LSN];transaminasas >10veces elLSN).
- Coagulopatía preexistente conocida (p. ej., hemofilia).
- Antecedentes de pancreatitis, hemorragia grave o trombosis grave con tratamiento previo con asparaginasa.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Información generalymonitorización
Durante el tratamiento con asparaginasa se pueden presentar las siguientes situaciones potencialmente mortales en pacientes de todos los grupos de edad:
• pancreatitis aguda,
• hepatotoxicidad,
• anafilaxia,
• trastornos de la coagulación, incluida la trombosis sintomática relacionada con el uso de catéteres venosos centrales,
• alteraciones hiperglucémicas.
Antes de iniciar el tratamiento, se deben determinar las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, así como los parámetros de la coagulación (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial [TTP], tiempo de protrombina [TP], antitrombinaIII y fibrinógeno).
Tras la administración de cualquier preparación con asparaginasa, se recomienda realizar un control riguroso de las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, glucosa en sangre y orina, parámetros de la coagulación (p. ej., TTP, TP, antitrombinaIII, fibrinógeno y dímero D), amilasa, lipasa, triglicéridos y colesterol.
Pancreatitis aguda
El tratamiento con asparaginasa se debe suspender si el paciente desarrolla una pancreatitis aguda, lo que ha ocurrido en menos del 10% de los pacientes. En casos raros, se produce una pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados de desenlace mortal. Los síntomas clínicos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y anorexia. Las concentraciones séricas de amilasa y lipasa suelen ser elevadas, si bien en algunos pacientes pueden ser normales debido a la alteración de la síntesis proteica. El riesgo de desarrollar pancreatitis aguda es mayor en los pacientes con hipertrigliceridemia grave.
Estos pacientes no deben seguir siendo tratados con ninguna preparación con asparaginasa (ver también las secciones4.3 y 4.8).
Hepatotoxicidad
En casos raros se ha descrito insuficiencia hepática grave con colestasis, ictericia, necrosis hepática y fallo hepático con desenlace mortal (ver las secciones4.8 y4.5). Antes y durante el tratamiento con asparaginasa, se deben monitorizar minuciosamente los parámetros hepáticos.
El tratamiento con asparaginasa se debe interrumpir si el paciente desarrolla insuficiencia hepática grave (bilirrubina >3veces el límite superior de la normalidad [LSN]; transaminasas >10veces el LSN), hipertrigliceridemia grave, hiperglucemia o trastorno de la coagulación (p. ej., trombosis del seno venoso, hemorragia intensa).
Alergia y anafilaxia
Debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, la asparaginasa no se debe administrar mediante inyección intravenosa rápida.
Antes del tratamiento, se puede llevar a cabo un test intracutáneo o administrarse una pequeña dosis intravenosa de prueba. Sin embargo, ninguno de los dos procedimientos permite predecir exactamente qué pacientes pueden experimentar una reacción alérgica.
Si aparecen síntomas de alergia, la administración de asparaginasa se debe suspender inmediatamente y administrarse el tratamiento adecuado, que puede consistir en antihistamínicos y corticoesteroides.
Trastornos de la coagulación
Debido a la inhibición de la síntesis proteica (disminución de la síntesis de los factores II, V, VII, VIII y IX, proteínas C y S, antitrombina III [AT III]) causada por la asparaginasa, pueden aparecer trastornos de la coagulación que se pueden manifestar en forma de trombosis, coagulación intravascular diseminada (CID) o hemorragias. El riesgo de trombosis parece ser más elevado que el de hemorragia. También se han descrito trombosis sintomáticas relacionadas con el uso de catéteres venosos centrales.
Aproximadamente la mitad de los acontecimientos trombóticos se localizan en los vasos cerebrales. Se puede producir trombosis del seno venoso. Los ictus isquémicos son raros.
La disminución genética o adquirida de los inhibidores fisiológicos de la coagulación (proteínaC, proteínaS, antitrombina) se ha descrito también en relación con la aparición de complicaciones vasculares.
Es importante controlar con frecuencia los parámetros de la coagulación antes y durante el tratamiento con asparaginasa. En los casos en que se produzca una disminución de la ATIII se aconseja consultar con un experto.
Hiperglucemia
La asparaginasa puede provocar hiperglucemia como consecuencia de la disminución de la producción de insulina. Puede, además, reducir la secreción de insulina en las células β pancreáticas y alterar la función del receptor de insulina. El síndrome es por lo general autolimitante. No obstante, en casos raros puede causar una cetoacidosis diabética. El tratamiento concomitante con corticoesteroides contribuye a este efecto. Se deben controlar regularmente las concentraciones de glucosa en sangre y orina y tratarse según esté clínicamente indicado.
Fármacos antineoplásicos
La destrucción de las células tumorales inducida por la asparaginasa puede liberar grandes cantidades de ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia. La administración simultánea de otros fármacos antineoplásicos potencia ese efecto. La alcalinización intensiva de la orina y la administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos.
Glucocorticoides
Se ha observado un mayor riesgo de trombosis durante el tratamiento de inducción con asparaginasa y prednisona en niños con un factor genético de riesgo protrombótico (mutaciones del factor VG1691A, variación G20210A de la protrombina, genotipo T677T de la metilentetrahidrofolato reductasa [MTHFR], aumento de lipoproteínaA, hiperhomocisteinemia).
Anticonceptivos
Las mujeres en edad fértil deberían utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras estén en tratamiento con asparaginasa y durante 7meses después de completar el tratamiento. Dado que no se puede descartar la interacción indirecta entre los componentes de los anticonceptivos orales y la asparaginasa, los anticonceptivos orales no se pueden considerar suficientemente seguros en dicha situación clínica (ver sección4.6).
Pacientes con cromosoma Filadelfia positivo
No se ha establecido la eficacia y seguridad de Spectrila en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo.
Exámenes de control recomendados para pacientes de todos los grupos de edad
Actividad de asparaginasa
Puede realizarse la medición del nivel de actividad de la asparaginasa en suero o plasma para descartar la reducción acelerada de la actividad de la asparaginasa. Preferiblemente, los niveles se deben medir tres días después de la última administración de asparaginasa, es decir, por lo general justo antes de administrar la siguiente dosis. Unos niveles bajos de actividad de la asparaginasa suelen ir acompañados de la aparición de anticuerpos anti‑asparaginasa. En estos casos, se debe considerar cambiar a un tipo distinto de preparación de asparaginasa. Se recomienda consultar primero con un experto.
Hipoalbuminemia
Como consecuencia de la reducción de la síntesis proteica, la concentración de proteínas séricas (especialmente de albúmina) disminuye de forma muy frecuente en los pacientes tratados con asparaginasa. Puesto que la proteína sérica es importante para la función de fijación y transporte de algunas sustancias activas, se debe controlar regularmente el nivel de albúmina sérica.
Hiperamoniemia
Se debe medir la concentración plasmática de amoníaco de todos los pacientes con síntomas neurológicos sin causa aparente o vómitos prolongados e intensos. En caso de hiperamoniemia con síntomas clínicos graves, se deben instaurar medidas terapéuticas y farmacológicas que reduzcan rápidamente la concentración plasmática de amoníaco (p.ej.,restricción proteica y hemodiálisis), inviertan el estado catabólico y aumenten la eliminación de desechos nitrogenados, y consultar con un especialista.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) se puede presentar en raras ocasiones durante el tratamiento con asparaginasa (ver sección4.8). Este síndrome se caracteriza por la aparición en la resonancia magnética (RM) de lesiones/edema reversibles (de unos días a meses de duración), principalmente en la región posterior del cerebro. Los síntomas del SLPR son esencialmente elevación de la presión arterial, convulsiones, cefaleas, alteraciones del estado mental y pérdida de agudeza visual (principalmente ceguera cortical o hemianopsia homónima). Se desconoce si el SLPR es causado por la asparaginasa, los tratamientos concomitantes o las enfermedades subyacentes.
El SLPR se maneja con tratamiento sintomático, incluidas las medidas para el tratamiento de las convulsiones. Puede ser necesaria la interrupción o disminución de la dosis de los medicamentos inmunosupresores administrados de forma concomitante. Se recomienda consultar con un experto.
General
La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos debido a su efecto sobre la función hepática, por ejemplo, aumento de la hepatotoxicidad con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, aumento de la toxicidad con medicamentos que se metabolizan en el hígado o que se fijan a las proteínas plasmáticas, y alteración de la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos que se fijan a las proteínas plasmáticas. Por esta razón, se recomienda precaución en pacientes que reciben otros medicamentos que se metabolizan en el hígado.
Los parámetros hepáticos se deben monitorizar siempre que se administren medicamentos potencialmente hepatotóxicos al mismo tiempo que la asparaginasa (ver las secciones4.4 y 4.8).
Fármacos mielosupresores
Durante el tratamiento con pautas que incluyen asparaginasa, se pueden producir mielosupresión, que podría afectar a los tres linajes celulares mieloides (eritrocitos, leucocitos, trombocitos), e infecciones. El tratamiento concomitante con fármacos mielosupresores o que se sabe que causan infecciones es el principal factor que contribuye a estos procesos y se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión e infección (ver sección4.8).
Vincristina
La toxicidad de la vincristina se puede sumar a la de la asparaginasa si ambos fármacos se administran de forma concomitante. Por tanto, para minimizar la toxicidad se debe administrar la vincristina de3 a 24horas antes de la administración de la asparaginasa.
Glucocorticoides y/o anticoagulantes
El uso concomitante de glucocorticoides y/o anticoagulantes con asparaginasa puede aumentar el riesgo de alteraciones de los parámetros de la coagulación (ver sección4.4).
Esto puede favorecer la tendencia a la hemorragia (anticoagulantes) o la trombosis (glucocorticoides). Es preciso pues actuar con precaución cuando se administren simultáneamente glucocorticoides o anticoagulantes (p. ej., cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos).
Metotrexato (MTX)
Se ha observado que la inhibición de la síntesis proteica secundaria a la disminución de la concentración de asparagina inducida por la asparaginasa atenúa el efecto citotóxico del MTX, ya que la replicación celular es necesaria para la actividad antineoplásica de este fármaco. Este antagonismo tiene lugar si la asparaginasa se administra antes o conjuntamente con el metotrexato. Por el contrario, los efectos antitumorales del metotrexato aumentan cuando la asparaginasa se administra 24horas después del tratamiento con metotrexato. Se ha observado que esta pauta terapéutica reduce los efectos gastrointestinales y hemáticos del metotrexato.
Citarabina
Los datos obtenidos in vitro e in vivo en el laboratorio indican que la eficacia de la citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes la asparaginasa. Sin embargo, cuando la asparaginasa se administró después de la citarabina se observó un efecto sinérgico, que fue más notable con un intervalo de unas 120horas entre ambos tratamientos.
Vacunación
La vacunación simultánea con vacunas atenuadas aumenta el riesgo de infección grave. Por tanto, la inmunización con vacunas atenuadas se debe realizar por lo menos 3meses después de finalizar el ciclo de tratamiento antileucémico.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y evitar quedarse embarazadas mientras estén recibiendo una pauta de quimioterapia que contenga asparaginasa y durante 7meses después de completar el tratamiento. Dado que no se puede descartar la interacción indirecta entre los componentes de los anticonceptivos orales y la asparaginasa, los anticonceptivos orales no se pueden considerar suficientemente seguros en dicha situación clínica. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo que no sean anticonceptivos orales (ver sección4.4).
Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar que no intenten engendrar un hijo mientras están recibiendo tratamiento con asparaginasa y durante 4meses después de completar el tratamiento.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de la asparaginasa en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con asparaginasa, pero en los estudios realizados con otras preparaciones de asparaginasa en ratones, ratas, pollos y conejos, se observaron efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección5.3). De acuerdo con los resultados obtenidos en los estudios con animales y teniendo en cuenta su mecanismo de acción, Spectrila no se debe utilizar durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con asparaginasa.
Lactancia
Se desconoce si la asparaginasa se excreta en la leche materna. No obstante, dado que en los lactantes se pueden manifestar posibles reacciones adversas graves, el tratamiento con Spectrila se debe interrumpir durante la lactancia.
Fertilidad
No se dispone de datos relativos a los efectos de asparaginasa sobre la fertilidad en seres humanos.
La influencia de Spectrila sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada, especialmente por sus posibles efectos sobre los sistemas nervioso y gastrointestinal (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
La toxicidad primaria de la asparaginasa deriva de las reacciones inmunitarias causadas por la exposición a las proteínas bacterianas. Las reacciones de hipersensibilidad van desde el rubor transitorio o el exantema y la urticaria, hasta el broncoespasmo, el angioedema y la anafilaxia.
Además, el tratamiento con asparaginasa puede originar alteraciones en los sistemas orgánicos con altos niveles de síntesis proteica. La reducción de la síntesis proteica puede causar predominantemente alteración hepática, pancreatitis aguda, disminución de la producción de insulina acompañada de hiperglucemia, reducción de la producción de factores de la coagulación (en especial, fibrinógeno y antitrombinaIII) que provoca trastornos de la coagulación (trombosis, hemorragias), y disminución de la producción de lipoproteínas que provoca hipertrigliceridemia.
Las reacciones adversas más graves de Spectrila incluyen reacciones graves de hipersensibilidad como el shock anafiláctico (raro), acontecimientos tromboembólicos (frecuentes), pancreatitis aguda (frecuente) y hepatotoxicidad grave, p. ej., ictericia, necrosis hepática e insuficiencia hepática (rara).
Las reacciones adversas de Spectrila observadas con mayor frecuencia (muy frecuentes) incluyen reacciones de hipersensibilidad, hiperglucemia, hipoalbuminemia, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, edema, fatiga y cambios en los parámetros de laboratorio (p. ej., transaminasas, bilirrubina, lípidos sanguíneos y parámetros de la coagulación).
Dado que Spectrila se suele utilizar en tratamientos de combinación con otros fármacos antineoplásicos, resulta a menudo difícil diferenciar sus propios efectos no deseados de los de otros medicamentos.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, que aparecen en la tabla1, se han reunido a partir de ensayos clínicos realizados con Spectrila en 125niños con leucemia linfoblástica aguda de nuevo diagnóstico, así como a partir de la experiencia poscomercialización con otras preparaciones de asparaginasa procedente de E.coli tanto en niños como en adultos.
A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias en esta tabla se definen según la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia y reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuencia no conocida Infecciones |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Frecuentes Coagulación intravascular diseminada (CID), anemia, leucopenia, trombocitopenia |
| Trastornos del sistema inmunológico | Muy frecuentes Hipersensibilidad, incluido rubor, exantema, hipotensión, edema/angioedema, urticaria, disnea Frecuentes Hipersensibilidad, incluido broncoespasmo Raros Shock anafiláctico |
| Trastornos endocrinos | Muy raros Hipotiroidismo secundario, hipoparatiroidismo |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy frecuentes Hiperglucemia, hipoalbuminemia Frecuentes Hipoglucemia, disminución del apetito, pérdida de peso Poco frecuentes Hiperuricemia, hiperamoniemia Raros Cetoacidosis diabética |
| Trastornos psiquiátricos | Frecuentes Depresión, alucinaciones, confusión |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes Signos y síntomas neurológicos, incluido agitación, mareo y somnolencia Poco frecuentes Cefaleas Raros Ictus isquémico, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), convulsiones, alteraciones del estado de consciencia, incluido el coma Muy raros Temblor |
| Trastornos vasculares | Frecuentes Trombosis (especialmente trombosis del seno cavernoso y trombosis venosa profunda), hemorragia |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes Diarreas, náuseas, vómitos, dolor abdominal Frecuentes Pancreatitis aguda Raros Pancreatitis hemorrágica, pancreatitis necrotizante, parotiditis Muy raros Pancreatitis con desenlace mortal, seudoquiste pancreático |
| Trastornos hepatobiliares | Raros Insuficiencia hepática con desenlace potencialmente mortal, necrosis hepática, colestasis, ictericia Frecuencia no conocida Esteatosis hepática |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes Edema, fatiga Frecuentes Dolor (dolor de espalda, dolor articular) |
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes Aumento de las transaminasas, bilirrubina en sangre, fosfatasa alcalina en sangre, colesterol en sangre, triglicéridos en sangre, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), actividad de la lipoproteína lipasa, urea en sangre, amoníaco, lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre. Disminución de las concentraciones sanguíneas de antitrombinaIII, fibrinógeno, colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL), proteínas totales Frecuentes Aumento de la amilasa y la lipasa; anomalías en el electroencefalograma (EEG) (reducción de la actividad de las ondas alfa, aumento de la actividad de las ondas theta y delta) |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Trastornos del sistema inmunitario
Spectrila puede inducir la formación de anticuerpos de distintas clases de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgE). Estos anticuerpos pueden inducir reacciones alérgicas clínicas, inactivar la actividad enzimática o acelerar la eliminación de la asparaginasa.
Las reacciones alérgicas se pueden manifestar en forma de rubor, exantema, dolor (dolor articular, dolor de espalda y dolor abdominal), hipotensión, edema/angioedema, urticaria, disnea, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico.
La probabilidad de que se produzcan reacciones alérgicas aumenta con el número de dosis administradas; sin embargo, en casos muy raros, las reacciones se pueden producir con la primera dosis de asparaginasa. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a la asparaginasa tuvieron lugar durante las fases posteriores del tratamiento (tratamiento de reinducción, intensificación diferida).
En un ensayo clínico en niños con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.5/ALL) se observaron las siguientes frecuencias de reacciones alérgicas (tabla2).
Tabla2: Frecuencia de pacientes con reacciones alérgicas (MC-ASP.5/ALL; conjunto de análisis de seguridad)
| Grupo de tratamiento | Spectrila | Asparaginasa de referencia |
| Número de pacientes | 97 | 101 |
| Reacciones alérgicas en las 12horas siguientes a la perfusión de asparaginasa durante el tratamiento de inducción | 2 (2,1%) | 5 (5,0%) |
| Cualquier reacción alérgica* en las 24horas siguientes a la perfusión de asparaginasa durante el tratamiento de inducción | 16 (16%) | 24 (24%) |
| *Se incluyen todas las reacciones alérgicas en las 12horas siguientes a la perfusión de asparaginasa y todas las reacciones adversas según los términos del CTCAE para síncope (desmayo), hipotensión, erupción, rubor, prurito, disnea, reacción en el lugar de la inyección u obstrucción de las vías respiratorias en las 24horas siguientes a la perfusión de asparaginasa. | ||
No se observó ninguna reacción alérgica en ninguno de los 12lactantes menores de 1año de edad durante el tratamiento con Spectrila (estudio MC-ASP.6/INF).
En caso de aparición de síntomas alérgicos, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Spectrila (ver sección4.4).
Inmunogenicidad
En un estudio con niños y adolescentes de entre 1 y 18años con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC‑ASP.5/ALL), el día33 del tratamiento de inducción, 10pacientes en el grupo de Spectrila (10,3%) y 9 en el grupo de referencia (8,9%) presentaron un resultado positivo para anticuerpos anti‑asparaginasa al menos en uno de los puntos temporales.
Un porcentaje comparable de pacientes de ambos grupos desarrolló anticuerpos anti‑asparaginasa antes del inicio de la fase de tratamiento posterior a la inducción (Spectrila 54,6% con asparaginasa frente al 52,5% con asparaginasa procedente de E.coli de referencia).
La mayoría de los anticuerpos anti-asparaginasa se desarrollaron en el lapso de tiempo entre la última perfusión de asparaginasa del día33 y el inicio del tratamiento posterior a la inducción del día79.
No se detectaron anticuerpos anti-asparaginasa en ninguno de los 12lactantes menores de 1año de edad durante el tratamiento con Spectrila (estudio MC-ASP.6/INF).
Hipotiroidismo
Se han notificado casos de hipotiroidismo secundario transitorio, probablemente debido a una reducción de la concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina causada por la inhibición de la síntesis proteica inducida por la asparaginasa.
Hipoalbuminemia
Como resultado de la reducción de la síntesis proteica, la concentración de proteínas séricas (especialmente de albúmina) disminuye de forma muy frecuente en los pacientes tratados con asparaginasa (ver sección4.4). Como consecuencia de la hipoalbuminemia se pueden formar edemas.
Dislipidemia
Los pacientes tratados con asparaginasa presentan de forma muy frecuente alteraciones de leves a moderadas de las concentraciones de lípidos sanguíneos (p. ej., aumento o disminución del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la fracción VLDL y disminución de la fracción LDL, elevación de la actividad de la lipoproteína lipasa) que, en la mayoría de los casos, no se manifiestan con síntomas clínicos. La administración simultánea de glucocorticoides puede contribuir a estas alteraciones. No obstante, en casos raros se ha notificado hipertrigliceridemia grave (triglicéridos >1000mg/dl) que aumenta el riesgo de pancreatitis aguda. La hiperlipidemia asociada con la asparaginasa se debe tratar en función de su gravedad y de los síntomas clínicos.
Hiperamoniemia
Aunque con poca frecuencia, se ha notificado también la aparición de hiperamoniemia en pacientes que reciben protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa, especialmente si presentan además insuficiencia hepática. En casos muy raros, se ha notificado hiperamoniemia grave, que puede inducir alteraciones neurológicas, como convulsiones y coma.
Hiperglucemia e hipoglucemia
Durante el tratamiento con asparaginasa, las alteraciones de la función pancreática endocrina son muy frecuentes y se manifiestan predominantemente como hiperglucemia. Estos episodios suelen ser transitorios.
En casos raros, se han notificado cuadros de cetoacidosis diabética.
Se ha observado frecuentemente hipoglucemia, generalmente sin síntomas clínicos, en pacientes tratados con asparaginasa. Se desconoce el mecanismo que conduce a esta reacción.
Trastornos del sistema nervioso
Entre las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central que se han observado en pacientes tratados con protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa se incluyen alteraciones en el EEG, convulsiones, mareo, somnolencia, coma y cefaleas.
Se desconocen las causas exactas de estos trastornos del sistema nervioso, si bien puede ser necesario descartar la hiperamoniemia y la trombosis del seno venoso.
En casos raros, se ha descrito SLPR durante el tratamiento con pautas posológicas con asparaginasa.
Trastornos gastrointestinales
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes en los pacientes tratados con pautas posológicas que contienen asparaginasa, pero acostumbran a ser de intensidad leve. También se ha notificado la aparición de anorexia, pérdida del apetito, calambres abdominales, diarrea y pérdida de peso.
La pancreatitis aguda apareció en menos del 10% de los pacientes. En casos raros, se produce pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados de desenlace mortal. En publicaciones médicas se han descrito algunos casos de parotiditis inducida por asparaginasa.
Población pediátrica
Se dispone de datos limitados acerca de la seguridad de Spectrila en lactantes menores de 1año de edad.
Adultos y otras poblaciones especiales
Desde un punto de vista cualitativo, se observan las mismas reacciones adversas inducidas por la asparaginasa en adultos y en niños; no obstante, se sabe que algunos de estos efectos adversos (p. ej., los acontecimientos tromboembólicos) ocurren con mayor frecuencia en los pacientes adultos que en la población pediátrica.
Debido a una mayor frecuencia de enfermedades concurrentes, como insuficiencia hepática y/o renal, los pacientes >55años de edad suelen tolerar peor el tratamiento con asparaginasa que los pacientes pediátricos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - SPECTRILA 10000 U
Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, otros fármacos antineoplásicos, código ATC: L01XX02
Mecanismo de acción
La asparaginasa hidroliza la asparagina en ácido aspártico y amoníaco. A diferencia de lo que ocurre en las células normales, las células de los tumores linfoblásticos poseen una capacidad muy limitada para sintetizar asparagina porque presentan una expresión significativamente reducida de la asparagina sintetasa. Por esta razón, estas requieren de asparagina que se difunda del medio extracelular. Como consecuencia de la disminución de la concentración sérica de la asparagina inducida por la asparaginasa, la síntesis proteica de las células del tumor linfoblástico se ve alterada sin que afecte a la mayoría de las células normales. La asparaginasa puede también ser tóxica para las células normales que se dividen con rapidez y dependen en cierta medida del aporte exógeno de asparagina.
Debido al gradiente de concentración de asparagina existente entre los espacios intravascular y extravascular, la concentración de asparagina disminuye también posteriormente en los espacios extravasculares, como por ejemplo el líquido cefalorraquídeo.
Efectos farmacodinámicos
En un ensayo clínico en niños con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC‑ASP.4/ALL), se observó que inmediatamente después de finalizar la perfusión de asparaginasa, la concentración media de asparagina en suero disminuía del valor inicial previo a la administración del fármaco, que era de alrededor de 40µM, hasta situarse por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico (<0,5µM). La concentración media de asparagina en el suero se mantenía por debajo de 0,5µM desde el momento inmediatamente posterior al final de la primera perfusión de asparaginasa hasta como mínimo tres días después de la última perfusión. A continuación, los niveles séricos de asparagina aumentaban de nuevo y volvían a los valores normales en el plazo de 1‑3semanas.
Además de la asparagina, la asparaginasa puede escindir también el aminoácido glutamina en ácido glutámico y amoníaco; sin embargo, con mucha menos eficiencia. En los ensayos clínicos con asparaginasa, se ha observado que las concentraciones de glutamina se ven afectadas solo de manera moderada, y que existe una variabilidad interindividual muy elevada. Inmediatamente después del final de la perfusión de asparaginasa, la concentración sérica de glutamina disminuye hasta un 50% como máximo, con respecto a los niveles previos a la perfusión que eran de unos 400µM, pero regresan rápidamente a sus valores normales en pocas horas.
Eficacia clínica y seguridad
Estudio en niños y adolescentes de entre 1 y 18años con LLA de nuevo diagnóstico
En un ensayo clínico aleatorizado y con doble enmascaramiento (estudio MC‑ASP.5/ALL; basado en el protocolo de tratamiento de LLADCOG ALL10) con 199niños y adolescentes de entre 1y 18años y con LLA de nuevo diagnóstico, se compararon los perfiles de eficacia y seguridad de Spectrila con los de una asparaginasa procedente de E.coli natural (fármaco de referencia). Los pacientes recibieron una dosis de asparaginasa de 5.000U/m² (Spectrila frente a la asparaginasa procedente de E.coli de referencia) los días12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 y33 del tratamiento de inducción. Tras el tratamiento de inducción, los pacientes continuaron el tratamiento con regímenes de quimioterapia que incluían más tratamiento con asparaginasa.
La variable primaria fue la tasa de pacientes que durante el tratamiento de inducción presentaron un agotamiento completo de la asparagina en suero (definido como una concentración sérica de asparagina por debajo del límite inferior de cuantificación (<0,5µM) en todos los puntos temporales en que se midió desde el día12 hasta el día33). El objetivo del estudio era demostrar la no inferioridad de Spectrila en comparación con la asparaginasa procedente de E.coli respecto a la variable primaria.
Los resultados de este estudio se resumen en la tabla3:
Tabla3: Resultados de la eficacia (MC‑ASP.5/ALL; conjunto de análisis completo)
| Grupo de tratamiento | Spectrila | Asparaginasa de referencia |
| Número de pacientes | 98 | 101 |
| Agotamiento completo de la asparagina en suero | ||
| Sí | 93 (94,9%) | 95 (94,1%) |
| No | 2 (2,0%) | 2 (2,0%) |
| No evaluable | 3 (3,1%) | 4 (4,0%) |
| Diferencia (ICadel 95%); valor pb | 0,8% (–6,25%; 8,04%); p=0,0028 | |
| Agotamiento completo de la asparagina en el LCR | ||
| Síc | 82 (83,7%) | 88 (87,1%) |
| No | 1 (1,0%) | 6 (5,9%) |
| No evaluable | 15 (15,3%) | 7 (6,9%) |
| Diferencia (ICadel 95%) | –3,5% (–13,67%; 6,58%) | |
| Tasa de remisión completa al final del tratamiento de inducción | ||
| Sí | 90 (91,8%) | 97 (96,0%) |
| No | 2 (2,0%) | 2 (2,0%) |
| No evaluable / Desconocida | 6 (6,1%) | 2 (2,0%) |
| Diferencia (ICadel 95%) | –4,2% (–11,90%; 2,81%) | |
| EMR al final del tratamiento de inducción | ||
| EMR negativa | 29 (29,6%) | 32 (31,7%) |
| EMR positiva | 63 (64,3%) | 60 (59,4%) |
| No evaluable / Desconocida | 6 (6,1%) | 9 (8,9%) |
| Diferencia (ICadel 95%) | –2,1% (–14,97%; 10,84%) | |
| IC=intervalo de confianza; LCR=líquido cefalorraquídeo; EMR=enfermedad mínima residual.aIntervalode confianza exacto incondicional de acuerdo con Chan y Zhang.bPruebade no inferioridad exacta incondicional para diferencias binomiales de acuerdo con las estimaciones de máxima probabilidad restringida.cSeconsideraba que los pacientes respondían si los valores de asparagina en el LCR en el día33 del protocolo se encontraban por debajo del límite inferior de cuantificación. | ||
Durante el tratamiento de inducción, las reacciones adversas farmacológicas típicas de la asparaginasa, como la elevación de las enzimas hepáticas/la bilirrubina (gravedad ≥grado3 según CTCAE: 44,3% frente a 39,6%), hemorragia o tromboembolismo (≥grado2 según CTCAE: 2,1% frente a 4,0%), y neurotoxicidad (≥grado3 según CTCAE: 4,1% frente a 5,9%), se observaron en frecuencias comparables en ambos grupos (Spectrila frente a asparaginasa de referencia).
Estudio en lactantes con LLA de nuevo diagnóstico
En un ensayo clínico sin grupo de referencia (estudio MC-ASP.6/INF), se trataron 12lactantes con LLA de nuevo diagnóstico (mediana de edad [intervalo] en el momento de la primera perfusión: 6meses [0,5‑12,2meses]) con Spectrila siguiendo el protocolo INTERFANT-06. Los pacientes recibieron asparaginasa en una dosis de 10.000U/m², ajustada a la edad que tenía cada paciente en el momento de la administración (<6meses: 6700U/m²; 6‑12meses: 7500U/m²; >12meses: 10.000U/m²) en los días15, 18, 22, 25, 29 y33 del tratamiento de inducción. El agotamiento de la asparagina en suero fue completo en 11 de los 12pacientes (92%). La totalidad de los 12pacientes (100%) alcanzaron la remisión total con el tratamiento de inducción.
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de Spectrila en 7pacientes adultos tras la perfusión intravenosa de 5.000U/m².
Absorción
La asparaginasa no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que Spectrila se debe administrar por vía intravenosa.
Distribución
La asparaginasa se distribuye principalmente en el espacio intravascular. La media (desviación estándar, DE) del volumen de distribución en el estado estacionario (Vdee) fue de 2,47l (0,45l).
La asparaginasa no parece atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades cuantificables.
La mediana (intervalo) de las concentraciones séricas máximas de la actividad de la asparaginasa fue de 2324U/l (1625‑4819U/l). La actividad máxima (Cmáx) de la asparaginasa en suero se alcanzó aproximadamente 2horas después del final de la perfusión.
Tras la administración repetida de asparaginasa a una dosis de 5.000U/m² cada tres días, los niveles mínimos de actividad sérica de la asparaginasa fueron de entre108y510U/l.
Biotransformación
El metabolismo de la asparaginasa se desconoce, pero se cree que se produce a través de la degradación en el interior del sistema reticulohistiocítico y por la acción de proteasas séricas.
Eliminación
La media de la semivida de eliminación terminal±DE (semivida de eliminación) de la actividad sérica de la asparagina fue de 25,8±9,9h, con un intervalo de entre14,2 y 44,2h.
Relación(es)farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
En los ensayos clínicos realizados con asparaginasa, se alcanzaron niveles mínimos de actividad sérica de asparaginasa superiores a 100U/l en la mayoría de los pacientes, lo cual se relacionó casi siempre con un agotamiento completo de la asparagina en suero y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Incluso en los pocos pacientes con niveles mínimos de actividad sérica de la asparaginasa de 10‑ 100U/l, normalmente se alcanzó un agotamiento completo de la asparagina en suero y en el LCR.
Población pediátrica
Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de 5.000U/m2 de Spectrila se determinaron en 14niños/adolescentes (edad 2‑14años) con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.4/ALL). Los resultados se muestran en la tabla4.
Tabla4: Parámetros farmacocinéticos de Spectrila en 14niños/adolescentes.
| Parámetro | Mediana (intervalo) |
| Área bajo la curva (AUC0-72h) | 60165 (38627‑80764) U*h/l |
| Concentración sérica máxima (Cmáx) | 3527 (2231‑4526) U/l |
| Tiempo hasta la Cmáx | 0 (0‑2) h |
| Semivida | 17,33 (12,54‑22,91) h |
| Aclaramiento total | 0,053 (0,043‑0,178) l/h |
| Volumen de distribución | 0,948 (0,691‑2,770) l |
Se midió la mediana de los niveles mínimos de actividad sérica en 81niños/adolescentes con LLA de nuevo diagnóstico tres días después de la perfusión de asparaginasa (justo antes de tener que administrar la siguiente dosis) durante el tratamiento de inducción y el valor osciló entre 168y184U/l (estudio MC‑ASP.5/ALL).
Se determinaron los niveles mínimos de actividad sérica en 12lactantes (edades comprendidas entre el nacimiento y 1año) con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.6/INF). La mediana (intervalo) de la actividad mínima de la asparaginasa en suero en los días18, 25 y 33 fue de 209(42‑330)U/l, 130(6‑424)U/l, y 32(1129)U/l, respectivamente. La mediana más baja del nivel de actividad del día33 en comparación con las dos determinaciones precedentes se debió en parte al hecho de que esta última muestra de suero se tomó 4días después de la última perfusión de asparaginasa, en lugar de los 3días transcurridos en las otras ocasiones.
Datos farmacéuticos - SPECTRILA 10000 U
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
Vialsin abrir
4años
Solución reconstituida y solución diluida
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 2días a entre 2°C y 8°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa de inmediato, el tiempo de conservación y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24horas a entre 2°C y 8°C a menos que la reconstitución/dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección6.3.
Vial de 20ml de vidrio transparente (vidrio de tipoI) cerrado con un tapón de caucho de butilo, sello de aluminio y cápsula de cierre de plástico (flipoff) que contiene 10.000unidades de asparaginasa.
Cada envase contiene1 o 5viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Para disolver el polvo, verter 3,7ml de agua para preparaciones inyectables con suavidad sobre la pared interna del vial con una jeringuilla hipodérmica (no verter directamente en o sobre el polvo). Disolver el contenido con giros suaves (no agitar para evitar la formación de espuma). La solución reconstituida puede mostrar una ligera opalescencia.
La cantidad calculada de asparaginasa se disuelve en50 a 250ml de solución para perfusión de cloruro sódico de 9mg/ml (0,9%).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.