CEPLENE 0,5 mg/0,5 ml SOLUCION INYECTABLE

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene está indicado para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en primera remisión tratados de manera concomitante con interleucina 2 (IL-2). No se ha demostrado completamente la eficacia de Ceplene en pacientes mayores de 60 años.

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene se debe administrar tras haber finalizado un tratamiento de consolidación en pacientes tratados de manera concomitante con IL-2 bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

Posología

Si desea ver las instrucciones de dosificación de Ceplene en combinación con IL-2, consulte el apartado Posología más adelante.

Interleucina 2 (IL-2)

La IL-2 se administra en dos dosis diarias mediante inyección subcutánea de 1 a 3 minutos antes de la administración de Ceplene; cada dosis de IL-2 son 16.400 UI/kg (1 μg/kg).

La Interleucina-2 (IL-2) está disponible comercialmente como una IL-2 recombinante; aldesleukina. Las normas indicadas en la sección 6.6 para la dispensación y almacenamiento son específicas para aldesleukina.

Ceplene

0,5 ml de solución son suficientes para una sola dosis (ver sección 6.6).

Ceplene se administra entre 1 y 3 minutos después de cada inyección de IL-2. Cada dosis de 0,5 ml de Ceplene se administra lentamente, durante un periodo de 5 a 15 minutos.

Ciclos de tratamiento

Ceplene y la IL-2 se administran para 10 ciclos de tratamiento: cada ciclo consta de un periodo de tratamiento de 21 días (3 semanas), seguidos de un periodo sin tratamiento de tres o seis semanas de duración.

En el caso de los ciclos 1-3, cada ciclo consiste en 3 semanas de tratamiento, seguidas de 3 semanas sin tratamiento. En el caso de los ciclos 4-10, cada ciclo consiste en 3 semanas de tratamiento, seguidas de 6 semanas sin tratamiento.

En las tablas 2 y3 se indica el régimen de dosificación recomendado.

Tabla 1: Para los ciclos de tratamiento 1-3 con Ceplene e IL-2

*Ver apartado «Modificación de la dosis» para obtener información sobre la modificación del programa de dosis y dosificación.

Tabla 2: Para los ciclos de tratamiento 4-10 con Ceplene e IL-2, igual que la tabla 1, a excepción del número de ciclos y de la duración de los periodos sin tratamiento

*Ver el apartado «Modificación de la dosis» para obtener información sobre la modificación del programa de dosis y dosificación.

Modificación de la dosis

Debería controlarse si los pacientes sufren las reacciones sintomáticas adversas y los cambios clínicos habituales asociados a este tratamiento. Deberán modificarse las dosis de Ceplene e IL-2 cuando sea necesario en función de la tolerancia de cada paciente al tratamiento. Se recomienda emprender las modificaciones de dosis en primeras fases del tratamiento. Las reducciones de la dosis pueden ser temporales o permanentes.

Si se producen toxicidades relacionadas con Ceplene (como hipotensión o cefaleas), el tiempo de inyección puede incrementarse de 5 minutos hasta una duración máxima de 15 minutos.

Para pacientes que experimenten episodios de toxicidad en grado 1

No se recomienda alterar la dosis, excepto si se trata de toxicidad neurológica en grado 1 o de dermatitis tóxica generalizada en grado 1. En las secciones pertinentes que figuran a continuación pueden consultarse las dosis recomendadas para estos episodios de toxicidad en grado 1.

Para pacientes que experimenten toxicidad neurológica en grados 1-4

• En los casos de toxicidad en grados 1-3, deberá interrumpirse el tratamiento hasta llegar al episodio de toxicidad en grado 0. En ese momento, deberá reiniciarse el tratamiento con una reducción de la dosis del 20 % tanto para Ceplene como para IL-2.
• En caso de toxicidad en grado 4, deberá considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Para pacientes que experimenten dermatitis tóxica generalizada en grados 1-4

• En caso de toxicidad en grado 1, debe retrasarse el tratamiento 48 horas o hasta que los síntomas hayan remitido. En ese momento, debe reiniciarse el tratamiento utilizando la dosis habitual de Ceplene, pero reduciendo la dosis de IL-2 en un 20 %.

• En caso de toxicidad de grado 2, se reducirá la dosis de IL-2 en un 50 % y sólo se volverá a la dosis habitual si los síntomas no reaparecen. Deberán transcurrir 60 minutos entre la dosis de Ceplene y la de IL-2, manteniendo esta pauta durante todo el tratamiento. En los casos de toxicidad de grados 3 y 4, debe interrumpirse el tratamiento y no reanudarlo hasta que los episodios no hayan remitido. Sólo se debe reanudar el tratamiento tras haber evaluado los riesgos y beneficios para el paciente.

Para pacientes que experimenten toxicidad en grado 2 (que incluye función cardiaca, renal y hepática)

• Debe interrumpirse el tratamiento hasta que el episodio haya vuelto al grado 1;
• Debe ampliarse el tiempo de inyección de la dosis de Ceplene hasta un máximo de 15 minutos.
• En caso de toxicidades cardiaca, hepática o renal, deberá reducirse en un 20 % tanto la dosis de Ceplene como la de IL-2.

Para pacientes que experimenten toxicidades en grados 3 y 4 (que incluyen hipotensión y arritmia)

• Debe interrumpirse el tratamiento hasta que se resuelva el episodio. El plazo máximo para que remitan los episodios en grados 3 y 4 será de un ciclo de tratamiento.

Si persisten la hipotensión, las cefaleas, la arritmia y las toxicidades cardiaca, hepática y renal:

• Debe ampliarse el tiempo de inyección de la dosis de Ceplene hasta un máximo de 15 minutos.
• Debe reducirse en un 20 % tanto la dosis de Ceplene como la de IL-2.

Fiebre

• Se puede interrumpir la IL-2 durante 24 horas y retomarla a continuación con una reducción de la dosis del 20 %.

Recuentos leucocitarios anómalos

• Se puede reducir la dosis de IL-2 en un 20 % para el periodo restante del tratamiento, y si se siguen presentando recuentos leucocitarios anómalos durante el siguiente ciclo, se recomienda que la reducción de la IL-2 sea permanente.

Dermatitis tóxica localizada

• Debe interrumpirse el tratamiento hasta que hayan remitido los síntomas. Se puede reanudar el tratamiento administrando Ceplene en su dosis habitual e IL-2 al 50 %.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La eficacia de Ceplene no ha sido completamente demostrada en pacientes mayores de 60 años.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más sensibles a los efectos hipotensores de Ceplene. Aunque no se ha demostrado que el grado de insuficiencia renal afecte a la disposición farmacocinética de Ceplene, es necesario tener cautela al administrar Ceplene a pacientes con insuficiencia renal aguda. Sin embargo, normalmente no es necesario reducir la dosis de Ceplene en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Ceplene se debería usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática entre moderada y grave (ver sección 5.2). Las concentraciones plasmáticas de Ceplene son superiores en pacientes con trastornos hepáticos moderados y agudos, y estos grupos de pacientes suelen experimentar más taquicardia e hipotensión tras una dosis de Ceplene que los pacientes con una función hepática normal o levemente afectada. Sin embargo, no se pronosticaron efectos adversos como consecuencia de las concentraciones plasmáticas del fármaco y los efectos no estuvieron directamente relacionados con la administración del fármaco. Normalmente, no es necesario reducir la dosis de Ceplene en pacientes con fallos hepáticos, aunque habrá que prestar atención a estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Ceplene en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Ceplene es solo para uso por vía subcutánea.

Ceplene se debe administrar entre 1 y 3 minutos después de finalizar la administración subcutánea de la IL-2, mediante una inyección subcutánea lenta a un ritmo máximo de 0,1 ml (0,1 mg de dihidrocloruro de histamina) por minuto. Normalmente se tarda 5 minutos en administrar una dosis de 0,5 ml de Ceplene. Para reducir las posibles reacciones adversas, el tiempo de administración puede alargarse hasta un máximo de 15 minutos (ver más abajo). Se puede administrar Ceplene mediante una bomba de perfusión de jeringa ambulatoria o mediante una inyección subcutánea manual controlada con una jeringa con temporizador.

La primera dosis de Ceplene e IL-2 en el día 1 del primer ciclo de tratamiento se debe administrar en un centro sanitario, bajo la supervisión directa de un médico. El día 1 habrá que controlar las constantes vitales del paciente, incluyendo el ritmo cardiaco, la tensión arterial y la frecuencia respiratoria. Si el paciente experimenta una alteración significativa de las constantes vitales, el médico debe evaluar el estado del paciente y seguir controlando las constantes. El control de estos pacientes debe repetirse en los siguientes tratamientos.

Si el paciente demuestra que comprende las precauciones necesarias y que tiene la habilidad adecuada para ponerse una inyección, puede administrarse las siguientes inyecciones de Ceplene en casa.

Lo recomendable es administrar las inyecciones en un entorno supervisado y en presencia de un familiar adulto, un amigo u otro cuidador que sepa cómo reaccionar en caso de señales o síntomas de hipotensión.

Las zonas más adecuadas para aplicar la inyección son los muslos y el abdomen. No deberá inyectarse Ceplene en la misma región anatómica que la IL-2.

Entre las dos dosis diarias de IL-2 y Ceplene deberían transcurrir al menos 6 horas. Tras la inyección de Ceplene, los pacientes deben descansar durante 20 minutos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución de interleucina-2 (aldesleukina) antes de la administración, ver el Resumen de las Características del Producto o Ficha Técnica de IL-2 disponible comercialmente.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con una considerable afectación cardiaca, por ejemplo, clases III y IV de la NYHA.
• Pacientes que reciben un tratamiento corticoesteroideo sistémico, clonidina y antihistamínicos H2.
• Pacientes que hayan recibido un alotransplante hemocitoblástico.
• Durante el embarazo.
• Durante la lactancia.

Será preciso esperar entre 1 y 3 minutos para administrar Ceplene tras la IL-2, en lugar de hacerlo de manera concomitante.

Si la inyección subcutánea es rápida o si se inyecta en un espacio vascular, puede dar lugar a hipotensión, taquicardia o síncope agudos.

El tratamiento con Ceplene combinado con IL-2 deberá emplearse con precaución en pacientes cuya actividad cardiaca esté mal compensada. En pacientes con afecciones cardiacas habrá que analizar si padecen fracción de eyección ventricular y actividad parietal mediante un ecocardiograma o mediante una prueba de esfuerzo con medicina nuclear y, posteriormente, deben ser tratados con precaución.

Se debe vigilar a los pacientes durante el tratamiento por si surgen complicaciones clínicas debidas a la hipotensión o a la hipovolemia. Ceplene deberá administrarse en la clínica bajo la supervisión de un médico el día 1 del ciclo inicial de tratamiento. El día 1 habrá que controlar las constantes vitales del paciente, incluidos el ritmo cardiaco, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

El seguimiento del paciente debe continuar durante los siguientes días o ciclos de tratamiento mientras el paciente siga experimentando cambios significativos en sus constantes vitales al administrarle Ceplene. Si se observa una hipotensión relevante o síntomas afines en los siguientes ciclos de tratamiento, habrá que iniciar una reducción de la dosis y, si es preciso, administrarla en el hospital hasta que las respuestas al tratamiento permitan administrarla a domicilio.

Se debe tener precaución con los pacientes que sufren: arteriopatía periférica sintomática, que sufren o han sufrido úlcera gastroduodenal o esofágica con antecedentes de hemorragia, una afección renal clínicamente relevante o una apoplejía en los últimos 12 meses. Cuando corresponda, habrá que considerar la posibilidad de ofrecer un tratamiento simultáneo con un inhibidor de bomba de protones.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que sufran una infección clínicamente relevante que exija el uso de antibióticos, antifúngicos o antivirales o que hayan concluido un tratamiento antiinfeccioso dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, salvo que el uso de los antibióticos o antivirales tenga fines profilácticos.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que tengan antecedentes de enfermedades autoinmunes (como lupus sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, soriasis y artritis reumatoide).

Se recomienda el seguimiento de los resultados de las pruebas de laboratorio, incluidos los análisis bioquímicos y hemáticos habituales.

Habrá que tratar con precaución a los pacientes a los que se administren los siguientes medicamentos (ver sección 4.5):

• Betabloqueantes u otros antihipertensores.
• Antihistamínicos H1y neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1.
• Antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1y H2.
• Inhibidores de monoaminoxidasa y fármacos antipalúdicos y antitripanosómicos.
• Inhibidores neuromusculares, analgésicos narcóticos y varios medios de contraste.

Aunque la posología varía, cuando se use Ceplene conjuntamente con IL-2, los médicos también deben consultar el Resumen de Características de Producto o Ficha Técnica (RCP) de la IL-2 y observar las respectivas interacciones del medicamento.

Los antagonistas de los receptores H2 con estructuras imidazoles similares a la histamina -por ejemplo, cimetidina, esteroides sistémicos y clonidina– no se deben usar durante el tratamiento con Ceplene (ver sección 4.3).

Los betabloqueantes u otros antihipertensores se deben utilizar con prudencia durante el tratamiento con Ceplene. La administración simultánea de medicamentos con cardiotoxicidad o con efectos hipotensores puede aumentar la toxicidad de Ceplene.

Se deben evitar los antihistamínicos o neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1 que puedan reducir la eficacia de Ceplene.

Se deben evitar los antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1 y H2.

Los inhibidores de monoaminoxidasa y sustancias activas antipalúdicas y antitripanosómicas pueden alterar el metabolismo de Ceplene y deben evitarse (ver sección 4.4).

Se ha señalado que los bloqueantes neuromusculares, los analgésicos narcóticos y varios medios de contraste pueden inducir la secreción de histamina endógena; por ello, habrá que tener en cuenta el efecto adictivo del tratamiento con Ceplene antes de una operación en los pacientes que se vayan a someterse a una intervención diagnóstica o quirúrgica (ver sección 4.4).

Anticoncepción en mujeres y hombres

Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Ceplene e IL-2.

Embarazo

No hay datos clínicos sobre embarazadas expuestas a Ceplene. Los estudios realizados en animales muestran toxicidad para la reproducción, pero sólo con dosis maternotóxicas, y no sugieren efectos perjudiciales directos con respecto al embarazo, al desarrollo embrionario/fetal, al parto o al desarrollo postnatal (ver sección 5.3). No debe utilizarse Ceplene combinado con IL-2 durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si histamina se excreta en la leche materna humana. La excreción de histamina en la leche no se ha estudiado en animales, pero con dosis maternotóxicas administradas a ratas, las crías mostraron una ligera toxicidad durante las primeras lactancias (ver sección 5.3). No debe utilizarse Ceplene combinado con IL-2 durante la lactancia.

Consulte el RCP de la IL-2 para obtener información sobre el embarazo y la lactancia con IL-2.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre los efectos de Ceplene en la fertilidad. Estudios con animales no han revelado efectos adversos en la fertilidad, aparte de una ligera reducción en las implantaciones y en los fetos viables (ver sección 5.3).

Ceplene afecta de forma moderada a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La administración de Ceplene puede provocar hipotensión y puede dar lugar a mareos, ligeros aturdimientos y visión borrosa. Los pacientes no deben conducir ni manejar máquinas durante al menos 1 hora tras recibir Ceplene.

Resumen del perfil de seguridad

Se han detectado reacciones adversas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con IL-2 y Ceplene en casi todos los pacientes en estudios sobre LMA.

Las reacciones adversas más habituales, experimentadas por el 30 % o más de los pacientes que recibieron IL-2 y Ceplene (enumeradas en orden descendente según su frecuencia), fueron: rubores, cefaleas, fatiga, granuloma en el lugar de la inyección, fiebre y eritema en el lugar de la inyección.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con dosis bajas de IL-2 con Ceplene en estudios de LMA (n=280 para el grupo de tratamiento con IL-2 y Ceplene) se enumeran a continuación por órganos y sistema, clase y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Otros estudios oncológicos (tumor avanzado)

Ceplene y la IL-2 en dosis bajas se han investigado en otros estudios clínicos con diferentes dosis (1,0 mg de dihidrocloruro de histamina dos veces al día) y con diferentes regímenes de dosis para la IL-2 en dosis bajas y el interferón α. Las siguientes reacciones adversas, no mencionadas anteriormente, fueron relacionadas, al menos posiblemente, con el medicamento en estudio:

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La administración de Ceplene o IL-2 mediante perfusión rápida en los espacios vasculares, con dosis más altas que las aprobadas, puede exacerbar las reacciones adversas asociadas a Ceplene.