TEPKINLY 48 MG SOLUCION INYECTABLE
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RCP - TEPKINLY 48 MG
Tepkinly como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.
Tepkinly como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.
Tepkinly solo debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado en el uso de tratamientos contra el cáncer. Se debe disponer de al menos 1 dosis de tocilizumab para su uso en caso de SLC antes de la administración de epcoritamab en el Ciclo 1. Se debe tener acceso a una dosis adicional de tocilizumab en las 8 horas siguientes al uso de la dosis anterior de tocilizumab.
Posología
Premedicación recomendada y pauta posológica
Tepkinly se debe administrar de acuerdo con la siguiente pauta posológica escalonada en ciclos de 28 días descrita en la Tabla 1 para pacientes con linfoma B difuso de células grandes y en la Tabla 2 para pacientes con linfoma folicular.
Tabla 1 Pauta posológica escalonada en 2 fases de Tepkinly para pacientes con linfomaB difuso de células grandes
Tabla 2 Pauta posológica escalonada en 3 fases de Tepkinly para pacientes con linfoma folicular
Tepkinly se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En la Tabla 3 se muestra información detallada sobre la premedicación recomendada para el síndrome de liberación de citoquinas (SLC).
Tabla 3 Premedicación de epcoritamab
| Ciclo | Paciente que requiere premedicación | Premedicación | Administración |
| Ciclo 1 | Todos los pacientes | Dexametasonab (15 mg por vía oral o intravenosa) o Prednisolona (100mg por vía oral o intravenosa) o equivalente | 30-120 minutos antes de cada administración semanal de epcoritamab Y durante tres días consecutivos tras cada administración semanal de epcoritamab en el Ciclo 1 |
| Difenhidramina (50 mg por vía oral o intravenosa) o equivalente Paracetamol (650 a 1 000 mg por vía oral) | 30-120 minutos antes de cada administración semanal de epcoritamab | ||
| Ciclo 2 y posteriores | Pacientes que hayan experimentado SLC de grado 2 o 3er SLC con la dosis anterior | Dexametasonab (15 mg por vía oral o intravenosa) o Prednisolona (100mg por vía oral o intravenosa) o equivalente | 30-120 minutos antes de la siguiente administración de epcoritamab después de un acontecimiento de SLC de grado 2 o 3er acontecimiento. Y durante los tres días consecutivos tras la siguiente administración de epcoritamab hasta que se administre epcoritamab sin que se produzca ningún acontecimiento de SLC de cualquier grado |
| aDespués de un acontecimiento de SLC de Grado 4, el paciente interrumpirá permanentemente epcoritamab bDexametasona es el corticoesteroide de elección para la profilaxis del SLC según el estudio de optimización GCT3013-01. | |||
Es muy recomendable la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y las infecciones por virus herpes, en especial durante el uso simultáneo de esteroides.
Tepkinly se debe administrar a pacientes adecuadamente hidratados.
Es muy recomendable que todos los pacientes sigan las siguientes pautas de ingesta de líquidos durante el Ciclo 1, a menos que esté médicamente contraindicado:
- 2-3 L de ingesta de líquidos durante las 24 horas previas a cada administración de epcoritamab
- Suspender la medicación antihipertensiva durante las 24 horas previas a cada administración de epcoritamab.
- Administrar 500 ml de líquidos isotónicos intravenosos (IV) el día de la administración de epcoritamab antes de la administración de la dosis; Y
- Ingerir 2-3 L de líquidos durante las 24 horas siguientes a cada administración de epcoritamab.
Se recomienda administrar hidratación y tratamiento profiláctico con un agente reductor del ácido úrico a los pacientes con riesgo incrementado de síndrome de lisis tumoral clínico (SLTC).
Los pacientes deben ser supervisados para detectar signos y síntomas de SLC y/o del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, de sus siglas en inglés) y ser tratados de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales tras la administración de epcoritamab. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados al SLC y al ICANS y que acudan inmediatamente al médico en caso de presentar signos o síntomas en cualquier momento (ver sección4.4).
Modificaciones de dosis y tratamiento de reacciones adversas
Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)
Los pacientes tratados con epcoritamab pueden desarrollar SLC. Evalúe y trate otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si hay sospecha de SLC, trate de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 4. A los pacientes que experimenten SLC, se los debe supervisar con más frecuencia durante la siguiente administración de epcoritamab.
Tabla 4 Grados de SLC y guía de manejo
| Gradoa | Tratamiento recomendado | Modificación de la dosis de epcoritamab |
| Grado 1 Fiebre (temperatura ≥ 38 ºC) | Proporcionar tratamiento de soporte, como antipiréticos e hidratación intravenosa Se puede iniciar dexametasonab En casos de edad avanzada, elevada carga tumoral, células tumorales circulantes, fiebre refractaria a antipiréticos Se debe considerar el tratamiento anticitoquinas, tocilizumabd Para SLC con ICANS concurrente, consultar la Tabla 5 | Suspender epcoritamab hasta la resolución del acontecimiento de SLC |
| Grado 2 Fiebre (temperatura ≥ 38 ºC) e Hipotensión que no requiera vasopresores y/o Hipoxia que requiere oxígeno a bajo flujoe mediante gafas nasales o mascarilla de oxigeno | Proporcionar tratamiento de soporte, como antipiréticos e hidratación intravenosa Se debe considerar dexametasonab Se recomienda el tratamiento anticitoquinas, tocilizumabd Si el SLC es refractario a dexametasona y a tocilizumab: se deben administrar inmunosupresores alternativosg y metilprednisolona 1 000 mg/día por vía intravenosa hasta mejoría clínica Para SLC con ICANS concurrente, consultar la Tabla 5 | Suspender epcoritamab hasta la resolución del acontecimiento de SLC |
| Grado 3 Fiebre (temperatura ≥ 38 ºC) e Hipotensión que requiera un vasopresor con o sin vasopresina y/o Hipoxia que requiera oxígeno a alto flujof mediante cánula/gafas nasales, mascarilla facial, mascarilla con reservorio o mascarilla venturi | Proporcionar tratamiento de soporte, como antipiréticos e hidratación intravenosa Se debe administrar dexametasonac Se recomienda tratamiento anticitoquinas, tocilizumabd Si el SLC es refractario a dexametasona y a tocilizumab: se deben administrar inmunosupresores alternativosg y metilprednisolona 1 000 mg/día por vía intravenosa hasta mejoría clínica Para SLC con ICANS concurrente, consultar la Tabla 5 | Suspender epcoritamab hasta la resolución del acontecimiento de SLC En caso de SLC de Grado 3 que dure más de 72 horas, epcoritamab debe interrumpirse Si más de 2 acontecimientos separados de SLC de Grado 3, incluso si cada acontecimiento se ha resuelto a Grado 2 en 72 horas, epcoritamab debe interrumpirse |
| Grado 4 Fiebre (temperatura ≥ 38 ºC) e Hipotensión que requiera ≥2 vasopresores (excluyendo vasopresina) y/o Hipoxia que requiera ventilación con presión positiva (p. ej., CPAP, BiPAP, intubación y ventilación mecánica) | Proporcionar tratamiento de soporte, como antipiréticos e hidratación intravenosa Se debe administrar dexametasonac Se recomienda tratamiento anticitoquinas, tocilizumabd Si el SLC es refractario a dexametasona y a tocilizumab: se deben administrar inmunosupresores alternativosg y metilprednisolona 1 000 mg/día por vía intravenosa hasta la mejoría clínica Para SLC con ICANS concurrente, consultar la Tabla 5 | Interrumpir permanentemente epcoritamab |
| aGrados de SLC según los criterios consensuados de la ASTCT. bSe debe administrar dexametasona a 10-20 mg al día (o equivalente). cSe debe administrar dexametasona a 10-20 mg por vía intravenosa cada 6 horas. dTocilizumab 8 mg/kg por vía intravenosa a lo largo de 1 hora (sin superar 800 mg por dosis). Repetir tocilizumab tras al menos 8 horas si es necesario. Máximo de 2 dosis en un periodo de 24 horas. eEl oxígeno a bajo flujo se define como oxígeno administrado a < 6 L/minuto. fEl oxígeno a alto flujo se define como oxígeno administrado a ≥ 6 L/minuto. gRiegler L et al. (2019). | ||
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)
Los pacientes deben ser supervisados para signos y síntomas de ICANS. Otras causas de síntomas neurológicos deben ser descartadas. Si hay sospecha de ICANS, trate de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 5.
Tabla 5 Grados de ICANS y guía de manejo
| Gradoa | Tratamiento recomendado | Modificación de la dosis de epcoritamab |
| Grado 1b Puntuación ICEc 7-9 b o, nivel de consciencia disminuidob: despierta de manera espontánea | Tratamiento con dexametasonad Considerar medicamentos anticonvulsivantes no sedantes (p. ej., levetiracetam) hasta resolución del ICANS Sin SLC concurrente: No se recomienda tratamiento anticitoquinas Para ICANS con SLC concurrente: Tratamiento con dexametasonad Elegir inmunosupresores alternativose a tocilizumab, si es posible | Suspender epcoritamab hasta la resolución del acontecimiento |
| Grado 2b Puntuación ICEc 3-6 o, nivel de consciencia disminuidob: despierta en respuesta a la voz | Tratamiento con dexametasonaf Considerar medicamentos anticonvulsivantes no sedantes (p. ej., levetiracetam) hasta la resolución del ICANS Sin SLC concurrente: No se recomienda tratamiento anticitoquinas Para ICANS con SLC concurrente: Tratamiento con dexametasonaf Elegir inmunosupresores alternativos a tocilizumab, si es posible | Suspender epcoritamab hasta la resolución del acontecimiento |
| Grado 3b Puntuación ICEc 0-2 o, nivel de consciencia disminuidob: despierta solo en respuesta a un estímulo táctil, o crisis convulsivab, ya sea: cualquier crisis convulsiva clínica, focal o generalizada que se resuelva rápidamente, o crisis no convulsivas en electroencefalograma (EEG) que se resuelvan con intervención, o presión intracraneal elevada: edemab focal/local en neurodiagnóstico por imagenc | Tratamiento con dexametasonag Si no hay respuesta, iniciar metilprednisolona 1 000 mg/día Considerar medicamentos anticonvulsivantes no sedantes (p. ej., levetiracetam) hasta la resolución del ICANS Sin SLC concurrente: No se recomienda tratamiento anticitoquinas Para ICANS con SLC concurrente: Tratamiento con dexametasonag Si no hay respuesta, iniciar metilprednisolona 1 000 mg/día Elegir inmunosupresores alternativose a tocilizumab, si es posible | Interrumpir permanentemente epcoritamab |
| Grado 4b Puntuación ICEc, b 0 o, nivel de consciencia disminuidob, en cualquiera de los casos siguientes: no es posible despertar al paciente o se necesitan estímulos táctiles vigorosos o repetitivos para despertarlo, o estupor o coma, o crisis convulsivab, ya sean: convulsión prolongada que amenaza la vida (> 5 minutos), o crisis eléctricas o clínicas repetitivas sin retorno al estado inicial entre una y otra, o hallazgos motoresb: debilidad motriz focal profunda como hemiparesia o paraparesia, o presión intracraneal elevada/edema cerebralb, con signos/síntomas como: edema cerebral difuso en neurodiagnóstico por imagen, o adopción de posturas de descerebración o decorticación o parálisis del par craneal VI o papiledema o tríada de Cushing | Tratamiento con dexametasonag Si no hay respuesta, iniciar metilprednisolona 1 000 mg/día Considerar medicamentos anticonvulsivantes no sedantes (p. ej., levetiracetam) hasta la resolución del ICANS Sin SLC concurrente: No se recomienda tratamiento anticitoquinas Para ICANS con SLC concurrente: Tratamiento con dexametasonag Si no hay respuesta, iniciar metilprednisolona 1 000 mg/día Elegir inmunosupresores alternativose a tocilizumab, si es posible | Interrumpir permanentemente epcoritamab |
| aGrados de ICANS según la gradación consensuada de ICANS de la ASTCT. bEl grado de ICANS viene determinado por el acontecimiento más grave (puntuación ICE, nivel de consciencia, crisis, hallazgos motores, PIC elevada/edema cerebral) no atribuible a ninguna otra causa. cSi es posible despertar al paciente y es capaz de realizar la evaluación de encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE), evaluar: orientación (orientado para año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); nombres (nombrar 3 objetos, p. ej., apuntar a reloj, bolígrafo, botón = 3 puntos); seguir instrucciones (p. ej., “muéstreme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); escritura (capacidad para escribir una frase estándar = 1 punto); y atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez = 1 punto). Si no es posible despertar al paciente y no es capaz de realizar la evaluación ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos. dSe debe administrar dexametasona a 10 mg intravenosa cada 12 horas. eRiegler L et al. (2019). fSe debe administrar dexametasona a 10-20 mg intravenosa cada 12 horas. gSe debe administrar dexametasona a 10-20 mg intravenosa cada 6 horas. | ||
Tabla 6 Modificaciones de dosis recomendadas para otras reacciones adversas
| Reacción Adversa | Gravedad1 | Acción |
| Infecciones (ver sección 4.4) | Grados 1-4 | Suspender epcoritamab en pacientes con infección activa hasta que la infección se resuelva Para Grado 4, considerar interrumpir permanentemente epcoritamab |
| Neutropenia o neutropenia febril (ver sección 4.8) | Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 x 109/L | Suspender epcoritamab hasta recuento absoluto de neutrófilos de 0,5 x 109/L o superior |
| Trombocitopenia (ver sección 4.8) | Recuento plaquetario inferior a 50 x 109/L | Suspender epcoritamab hasta recuento plaquetario de 50 x 109/L o superior |
| Otras reacciones adversas (ver sección 4.8) | Grado 3 o superior | Suspender epcoritamab hasta resolución a Grado 1 o estado basal |
| 1Basado en terminología del National Cancer Institute Common Criterios para Reacciones Adversas (NCI CTCAE), Version 5.0. | ||
Dosis omitida o retrasada
LinfomaB difuso de células grandes
Se requiere una repetición del ciclo de preparación (idéntico al Ciclo 1 con profilaxis de SLC estándar):
- Si transcurren más de 8 días entre la dosis de preparación (0,16 mg) y la dosis intermedia (0,8 mg), o
- Si transcurren más de 14 días entre la dosis intermedia (0,8 mg) y la primera dosis completa (48 mg) o
- Si transcurren más de 6 semanas entre dosis completas (48 mg)
Después de la repetición del ciclo de preparación, el paciente debe reanudar el tratamiento en el Día 1 del siguiente ciclo de tratamiento planificado (posterior al ciclo durante el que se retrasó la dosis).
Linfoma folicular
Se requiere una repetición del ciclo de preparación (idéntico al Ciclo1con profilaxis de SLC estándar):
- Si transcurren más de 8días entre la dosis de preparación (0,16mg) y la dosis intermedia (0,8mg) o
- Si transcurren más de 8días entre la dosis intermedia (0,8mg) y la segunda dosis intermedia (3mg) o
- Si transcurren más de14días entre la segunda dosis intermedia (3mg) y la primera dosis completa (48mg) o
- Si transcurren más de6semanas entre cualquiera de dos dosis completas (48mg)
Después de la repetición del ciclo de preparación, el paciente debe reanudar el tratamiento en el Día1 del siguiente ciclo de tratamiento planificado (posterior al ciclo durante el que se retrasó la dosis).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se ha estudiado epcoritamab en pacientes con insuficiencia renal de grave a enfermedad renal en fase terminal. No existe una dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal de grave a enfermedad renal en fase terminal (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha estudiado epcoritamab en pacientes con insuficiencia hepática grave (definido como bilirrubina total >3 veces LSN y cualquier AST) y los datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada (definido como bilirrubina total > 1,5 a 3 veces LSN y cualquier AST) son limitados. No existe una dosis recomendada para pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 5.2).
Personas de edad avanzada
No se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes ≥ 65 años de edad (ver las secciones 5.1 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tepkinly en niños de menos de 18 años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Tepkinly se administra por vía subcutánea. Se debe administrar mediante inyección subcutánea únicamente, preferiblemente en la parte inferior del abdomen o en el muslo. Se recomienda especialmente cambiar el punto de inyección del lado izquierdo al derecho o viceversa durante la pauta de administración semanal (esto es, Ciclos 1-3).
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)
Se produjo SLC, que puede ser una amenaza para la vida o mortal, en pacientes que recibieron epcoritamab. Los signos y síntomas más frecuentes de SLC incluyen pirexia, hipotensión e hipoxia. Otros signos y síntomas del SLC en más de dos pacientes incluyen escalofríos, taquicardia, cefalea y disnea.
La mayoría de los acontecimientos de SLC ocurrieron en el Ciclo 1 y se asociaron a la primera dosis completa de epcoritamab. Administre corticoesteroides profilácticos para mitigar el riesgo de SLC (ver sección 4.2).
Los pacientes deben ser supervisados para detectar signos y síntomas de SLC tras la administración de epcoritamab.
Ante los primeros signos o síntomas de SLC, se debe instaurar un tratamiento de soporte con tocilizumab y/o corticoesteroides, según proceda (ver sección 4.2, Tabla 4). Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados al SLC e indicarles que se pongan en contacto con su profesional sanitario y acudan inmediatamente al médico en caso de presentar signos o síntomas en cualquier momento. El manejo del SLC puede requerir el retraso temporal o la interrupción de epcoritamab en función de la gravedad del SLC (ver sección 4.2).
Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
Se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), incluidos casos mortales, en pacientes tratados con epcoritamab. La HLH es un síndrome potencialmente mortal que se caracteriza por fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, hepatomegalia y/o esplenomegalia y citopenias. Se debe considerar la HLH cuando la presentación de un SLC sea atípico o prolongado. Se debe supervisar a los pacientes para detectar los signos y síntomas clínicos de la HLH. En caso de sospecha de HLH, se debe interrumpir el tratamiento con epcoritamab para realizar un diagnóstico e iniciar el tratamiento de la HLH. Si se confirma la HLH, se debe interrumpir permanentemente la administración de Tepkinly.
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)
Se ha producido ICANS, incluidos acontecimientos mortales, en pacientes que han recibido epcoritamab. El ICANS puede manifestarse como afasia, nivel alterado de la consciencia, deterioro de habilidades cognitivas, debilidad motora, crisis y edema cerebral.
La mayoría de los casos de ICANS ocurrieron en el Ciclo 1 del tratamiento con epcoritamab. Sin embargo, algunos se produjeron con inicio retrasado.
Los pacientes deben ser supervisados para detectar signos y síntomas de ICANS tras la administración de epcoritamab. Ante los primeros signos o síntomas de ICANS, se debe instaurar un tratamiento con corticoesteroides y medicamentos anticonvulsivantes no sedantes, según proceda (ver sección 4.2, Tabla 5). Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas del ICANS y sobre la posibilidad de que el inicio de estos acontecimientos se retrase. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su profesional sanitario y acudan inmediatamente al médico en caso de presentar signos o síntomas en cualquier momento. Epcoritamab se debe retrasar o interrumpir según las recomendaciones (ver sección 4.2).
Infecciones graves
El tratamiento con epcoritamab puede provocar un riesgo incrementado de infecciones. En estudios clínicos, se observaron infecciones graves o mortales en pacientes tratados con epcoritamab (ver sección 4.8).
Debe evitarse la administración de epcoritamab en pacientes con infecciones sistémicas activas clínicamente significativas.
Según sea apropiado, deben administrarse antimicrobianos profilácticos antes y durante el tratamiento con epcoritamab (ver sección 4.2). Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, antes y después de la administración de epcoritamab, y tratar de la manera adecuada. En caso de neutropenia febril, se debe evaluar si los pacientes presentan infección y tratarlos con antibióticos, líquidos y otros tratamientos de soporte, de acuerdo con las directrices locales.
También se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes que recibieron epcoritamab (ver sección 4.8). Los niveles de inmunoglobulinas (Ig) deben vigilarse antes y durante el tratamiento. Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las guías institucionales locales, incluidas las precauciones para evitar infecciones y la profilaxis antimicrobiana.
Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos acontecimientos mortales, en pacientes tratados con epcoritamab que también habían recibido tratamiento previo con otros medicamentos inmunosupresores. Si durante el tratamiento con epcoritamab aparecen síntomas neurológicos sugestivos de LMP, se debe suspender el tratamiento con epcoritamab e iniciar las medidas diagnósticas adecuadas.
Síndrome de Lisis Tumoral (SLT)
Se ha notificado SLT en pacientes que reciben epcoritamab (ver sección 4.8). Se recomienda que los pacientes con un mayor riesgo de SLT reciban hidratación y tratamiento profiláctico con un medicamento reductor del ácido úrico. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos o síntomas de SLT, especialmente a los pacientes con una carga tumoral elevada o tumores que proliferan rápidamente, y a los pacientes con función renal reducida. Se debe controlar la bioquímica sanguínea de los pacientes y las anomalías deben tratarse con prontitud.
Brote tumoral
Se han notificado casos de brote tumoral en pacientes tratados con epcoritamab (ver sección 4.8). Las manifestaciones podrían incluir dolor localizado e hinchazón. Consistente con el mecanismo de acción de epcoritamab, el brote tumoral es probablemente debido al influjo de las células T en las zonas del tumor tras la administración de epcoritamab.
No hay factores de riesgo específicos para el brote tumoral que hayan sido identificados; sin embargo, existe un mayor riesgo de compromiso y morbilidad debido al efecto de masa secundario al brote tumoral en pacientes con tumores voluminosos ubicados muy cerca de las vías respiratorias y/o de un órgano vital. Los pacientes tratados con epcoritamab deben ser vigilados y evaluados por brote tumoral en zonas anatómicas críticas.
Enfermedad negativa para CD20
Los datos disponibles sobre pacientes con LBDCG negativo para CD20 y pacientes con LF negativo para CD20 tratados con epcoritamab son limitados y es posible que los pacientes con LBDCG negativo para CD20 y los pacientes con LF negativo para CD20 obtengan un menor beneficio comparado con los pacientes con LDCBG positivo para CD20 con epcoritamab y los pacientes con LF positivo para CD20, respectivamente. Los posibles riesgos y beneficios asociados con el tratamiento de pacientes con LBDCG y FL negativo para CD20 con epcoritamab deben ser considerados.
Tarjeta para pacientes
El médico debe informar al paciente sobre el riesgo de SLC e ICANS y cualquier signo y síntoma de SLC e ICANS. Los pacientes deben ser instruidos para buscar atención médica inmediata si experimentan signos y síntomas de SLC y/o ICANS. Los pacientes deben ser provistos con una tarjeta para pacientes y deben ser instruidos para llevarla consigo en todo momento. Esta tarjeta describe síntomas de SLC e ICANS que, si son experimentados, debe indicar al paciente que busque atención médica inmediata.
Inmunización
No se deben administrar vacunas vivas y/o atenuadas simultáneamente con epcoritamab. No se han realizado estudios en pacientes que recibieron recientemente vacunas vivas.
Excipientes con efecto conocido
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Este medicamento contiene 28,8 mg de sorbitol por vial, equivalentes a 27,33 mg/ml.
Este medicamento contiene 0,42 mg de polisorbato 80 en cada vial, equivalente a 0,4 mg/ml. El polisorbato 80 puede causar reacciones alérgicas.
No se han realizado estudios de interacciones.
La elevación transitoria de ciertas citoquinas proinflamatorias debida a epcoritamab puede suprimir la actividad de la enzima CYP450. Al iniciar el tratamiento con epcoritamab en pacientes tratados con sustratos de CYP450 con una ventana terapéutica estrecha, se debe considerar una supervisión terapéutica.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con epcoritamab y hasta al menos 4 meses tras la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con epcoritamab, se debe comprobar si las mujeres en edad fértil están embarazadas.
Embarazo
De acuerdo con su mecanismo de acción, epcoritamab puede provocar daño fetal, incluyendo linfocitopenia de células B y alteraciones en la respuesta inmunitaria normal si se administra a mujeres embarazadas. No hay datos sobre el uso de epcoritamab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con epcoritamab. Los anticuerpos IgG1, como epcoritamab, pueden atravesar la placenta resultando en exposición fetal. Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.
No se recomienda utilizar epcoritamab durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si epcoritamab se excreta en la leche humana ni sus efectos sobre la producción de leche. Dado que se sabe que las IgGs están presentes en la leche, puede producirse exposición neonatal a epcoritamab a través de transferencia por lactancia. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con epcoritamab y hasta al menos 4 meses tras la última dosis.
Fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad con epcoritamab (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto de epcoritamab sobre la fertilidad de hombres y mujeres.
La influencia de epcoritamab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes que reciben epcoritamab están en riesgo de sufrir alteraciones en el nivel de consciencia (ver sección 4.4). Se debe aconsejar a los pacientes que actúen con precaución (o evitar, si presentan síntomas) al conducir, montar en bicicleta o usar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa.
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de epcoritamab fue evaluada en el estudio GCT3013-01 no aleatorizado de un solo grupo en 382 pacientes con linfoma B de células grandes (N = 167), linfoma folicular (N = 129) y linfoma folicular (pauta posológica escalonada en 3 fases, N = 86) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico y se incluyeron todos los pacientes reclutados con la dosis de 48 mg y que recibieron al menos una dosis de epcoritamab. Las siguientes reacciones adversas se han reportado con epcoritamab durante los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización.
La mediana de la duración de la exposición a epcoritamab fue 4,9 meses (intervalo: <1 a 30 meses).
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron SLC, reacciones en la zona de inyección, cansancio, infección vírica, neutropenia, dolor musculoesquelético, pirexia y diarrea.
Se produjeron reacciones adversas graves en el 50% de los pacientes. La reacción adversa grave más frecuente (≥10 %) fue el síndrome de liberación de citoquinas (34 %). Catorce pacientes (3,7 %) experimentaron una reacción adversa mortal (neumonía en 9 pacientes (2,4 %), infección vírica en 4 pacientes (1,0 %) e ICANS en 1 paciente (0,3 %)).
Se produjeron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 6,8 % de los pacientes. La interrupción del tratamiento con epcoritamab debido a neumonía ocurrió en 14pacientes (3,7%), infección vírica en 8 pacientes (2,1%), cansancio en 2 pacientes (0,5 %) y se produjo SLC, ICANS, o diarrea en 1 paciente (0,3 %) cada una.
Se produjeron retrasos de dosis debidos a reacciones adversas en el 42 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron retrasos de dosis (≥3 %) fueron infecciones víricas (176%), SLC (11 %), neutropenia (5,2%), neumonía (4,7 %), infección del tracto respiratorio superior (4,2%) y pirexia (3,7%) .
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas de los estudios clínicos para epcoritamab (Tabla 7) están enumeradas por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); y muy raras (<1/10 000).
Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 7 Reacciones adversas notificadas en pacientes con LCBG o LF en recaída o refractario tratados con epcoritamab
| Clasificación por órganos y sistemas/término preferente o reacción adversa | Todos los grados | Grado 3-4 |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Infección víricaa | Muy frecuente | Frecuente |
| Neumoníab | Muy frecuente | Frecuente |
| Infección del tracto respiratorio superiorc | Muy frecuente | Frecuente |
| Infección fúngicad | Frecuente | |
| Sepsise | Frecuente | Frecuente |
| Celulitis | Frecuente | Frecuente |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | ||
| Brote tumoral | Frecuente | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Neutropeniaf | Muy frecuente | Muy frecuente |
| Anemiag | Muy frecuente | Frecuente |
| Trombocitopeniah | Muy frecuente | Frecuente |
| Linfocitopeniai | Muy frecuente | Frecuente |
| Neutropenia febril | Frecuente | Frecuente |
| Linfohistiocitosis hemofagocíticaj | Poco frecuente | Raro |
| Trastornos del sistema inmunológico | ||
| Síndrome de liberación de citoquinasj | Muy frecuente | Frecuente |
| Hipogammaglobulinemia | Muy frecuente | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Disminución del apetito | Muy frecuente | Poco frecuente |
| Hipopotasemia | Frecuente | Frecuente |
| Hipofosfatemia | Frecuente | Frecuente |
| Hipomagnesemia | Frecuente | Poco frecuente |
| Síndrome de lisis tumoralk | Frecuente | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Cefalea | Muy frecuente | Poco frecuente |
| Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectorasj | Frecuente | Poco frecuente |
| Trastornos cardiacos | ||
| Arritmias cardiacasl | Frecuente | Poco frecuente |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Derrame pleural | Frecuente | Frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Diarrea | Muy frecuente | Frecuente |
| Dolor abdominalm | Muy frecuente | Poco frecuente |
| Náuseas | Muy frecuente | Frecuente |
| Vómitos | Frecuente | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Erupciónn | Muy frecuente | |
| Prurito | Frecuente | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Dolor musculoesqueléticoo | Muy frecuente | Frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Reacciones en la zona de inyecciónp | Muy frecuente | |
| Cansancioq | Muy frecuente | Frecuente |
| Pirexiar | Muy frecuente | Frecuente |
| Edema | Muy frecuente | Frecuente |
| Exploraciones complementarias | ||
| Alanina-transaminasa incrementada | Frecuente | Frecuente |
| Aspartato-transaminasa incrementada | Frecuente | Frecuente |
| Creatinina sérica incrementada | Frecuente | |
| Niveles de sodio disminuidost | Frecuente | Poco frecuente |
| Fosfatasa alcalina incrementada | Frecuente | |
Grados de las reacciones adversas según NCI CTCAE versión 5.0.
aLa infección vírica incluye, COVID-19, coriorretinitis por citomegalovirus, colitis por citomegalovirus, infección por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, gastroenteritis vírica, herpes simple, reactivación del herpes simple, infección por el virus del herpes, herpes zóster, herpes oral, síndrome posCOVID-19 agudo e infección por varicela zóster. bNeumonía incluye neumonía por COVID-19 y neumonía.
cInfección del tracto respiratorio superior incluye laringitis, faringitis, infección por el virus respiratorio sincitial, rinitis, infección por rinovirus e infección del tracto respiratorio superior. dInfección fúngica incluye infección por cándida, candidiasis esofágica, candidiasis oral y candidiasis orofaríngea.
eSepsis incluye bacteremia, sepsis y shock séptico.
fNeutropenia incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.
gAnemia incluye anemia y ferritina sérica disminuida.
hTrombocitopenia incluye recuento plaquetario disminuido y trombocitopenia. iLinfocitopenia incluye recuento linfocítico disminuido y linfocitopenia jAcontecimientos clasificados según los criterios de consenso de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
kEl síndrome clínico de lisis tumoral se clasificó según Cairo-Bishop.
lArritmias cardiacas incluye bradicardia, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y taquicardia.
mDolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y sensibilidad abdominal.
nErupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción pustular y erupción vesicular.
oDolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, dolor de huesos, dolor en el costado, dolor musculoesqulético en el pecho, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en el cuello, dolor en el pecho no cardiaco, dolor, dolor en las extremidades y dolor espinal.
pReacciones en la zona de inyección incluye hematoma en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hipertrofia en la zona de inyección, inflamación en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, nódulo en la zona de inyección, edema en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, hinchazón de la zona de inyección y urticaria en la zona de inyección.
qCansancio incluye astenia, cansancio y letargia.rPirexia incluye temperatura corporal incrementada y pirexia.
sEdema incluye edema facial, edema generalizado, edema, edema periférico, hinchazón periférica, hinchazón e hinchazón facial.
tNiveles de sodio disminuidos incluyen niveles de sodio disminuidos e hiponatremia.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome de liberación de citoquinas
Pauta posológica escalonada en 2 fases en (linfoma B de células grandes y linfoma folicular)
En el estudio GCT3013-01, se produjo SLC de cualquier grado en el 58 % (171/296) de los pacientes con linfoma B de células grandes y linfoma folicular tratados con epcoritamab a la pauta posológica escalonada en 2 fases. La incidencia de Grado 1 fue del 35 %, de Grado 2 fue del 21 % y de Grado 3 en el 2,4 % de los pacientes. Se produjo SLC recurrente en el 21 % de los pacientes. Se produjo SLC de cualquier grado en el 9,8 % de los pacientes tras la dosis de preparación (Ciclo 1, Día 1); 13% después de la dosis intermedia (Ciclo 1, Día 8); 51 % después de la primera dosis completa (Ciclo 1, Día 15), 6,5 % después de la segunda dosis completa (Ciclo 1, Día 22) y 3,7% después de la tercera dosis completa (Ciclo 2, Día 1) o más tarde. La mediana de tiempo hasta el inicio del SLC desde la dosis completa de epcoritamab más reciente administrada fue de 2 días (intervalo: 1 a 12 días). La mediana de tiempo hasta el inicio después de la primera dosis completa fue de 19,3 horas (intervalo: <0,1 a 7 días). El SLC se resolvió en el 99 % de los pacientes y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (intervalo de 1 a 54 días).
De los 171 pacientes que experimentaron SLC, los signos y síntomas más frecuentes de SLC fueron pirexia (99%), hipotensión (32%) e hipoxia (16 %). Otros signos y síntomas de SLC en ≥3 % de los pacientes fueron escalofríos (11 %), taquicardia (incluyendo taquicardia sinusal (11 %)), cefalea (8,2 %), náusea (4,1 %) y vómitos (4,1 %). Se observó un aumento de las enzimas hepáticas de manera transitoria (ALT o AST > 3 x LSN) de manera concurrente con SLC en el 4,7 % de los pacientes con SLC. Ver las secciones 4.2 y 4.4 para la guía de manejo y supervisión.
Pauta posológica escalonada en 3 fases en linfoma folicular
En el estudio GCT3013-01, se produjo SLC de cualquier grado en el 49 % (42/86) de los pacientes tratados con epcoritamab a la pauta posológica escalonada recomendada en 3 fases para el linfoma folicular. La incidencia de Grado 1 fue del 40 % y de Grado 2 fue del 9 %. No se notificaron acontecimientos de SLC de Grado ≥3. Se produjo SLC recurrente en el 23 % de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos de SLC se produjeron durante el Ciclo 1, en el que el 48 % de los pacientes presentó un acontecimiento. En el Ciclo 1, se produjo SLC en el 12 % de los pacientes tras la dosis de preparación (Ciclo 1, Día 1); en el 5,9 % de los pacientes después de la dosis intermedia (Ciclo 1, Día 8); en el 15 % de los pacientes después de la segunda dosis intermedia (Ciclo 1, Día 15) y en el 37 % de los pacientes después de la primera dosis completa (Ciclo 1, Día 22). La mediana de tiempo hasta el inicio del SLC desde la dosis de epcoritamab más reciente administrada fue de 59 horas (intervalo: 1 a 8 días). La mediana de tiempo hasta el inicio después de la primera dosis completa fue de 61 horas (intervalo: 1 a 8 días). El SLC se resolvió en el 100 % de los pacientes y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (intervalo de 1 a 14 días).
Se produjeron reacciones adversas graves debidas al SLC en el 28 % de los pacientes que recibieron epcoritamab.
Se produjeron retrasos en la administración debido al SLC en el 19 % de los pacientes que recibieron epcoritamab.
De los 42 pacientes que experimentaron SLC a la dosis recomendada, los signos y síntomas más frecuentes (>10 %) de SLC fueron pirexia (100 %) e hipotensión (14 %). Además del uso de corticoesteroides, se utilizó tocilizumab para tratar el acontecimiento de SLC en el 12 % de los pacientes.
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras
En el estudio GCT3013-01, se produjo ICANS en el 4,7 % (18/382) de los pacientes tratados con epcoritamab; el 3,1 % experimentaron Grado 1 y el 1,3 % experimentaron Grado 2. Un paciente (0,3 %) experimentó un acontecimiento de ICANS de Grado 5 (mortal). La mediana de tiempo hasta el inicio del ICANS desde el inicio del tratamiento con epcoritamab (Ciclo, 1 Día 1) fue 18 días (intervalo: 8 a 141 días). El ICANS se resolvió en el 94 % (17/18) de los pacientes con tratamiento de soporte. La mediana de tiempo hasta la resolución del ICANS fue de 2 días (intervalo: 1 a 9 días). En los 18 pacientes con ICANS, el inicio del ICANS fue anterior al SLC en el 11 % de los pacientes, concurrente con SLC en el 44 %, posterior al inicio del SLC en el 17 % y en ausencia de SLC en el 28%.
Infecciones graves
Linfoma B de células grandes
En el estudio GCT3013-01, se produjeron infecciones graves de cualquier grado en el 25 % (41/167) de los pacientes con linfoma B de células grandes tratados con epcoritamab. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron COVID-19 (6,6%), neumonía por COVID-19 (4,2%), neumonía (3,6%), sepsis (2,4%), infección del tracto respiratorio superior (1,8%), bacteremia (1,2%) y shock séptico (1,2%). La mediana de tiempo hasta el inicio de la primera infección grave tras el comienzo del tratamiento con epcoritamab (día 1 del ciclo 1) fue de 56 días (intervalo: 4 a 631 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 4 a 125 días). Se produjeron acontecimientos de infecciones de Grado 5 en 7 (4,2 %) pacientes.
Linfoma folicular
En el estudio GCT3013-01, se produjeron infecciones graves de cualquier grado en el 32 % (68/215) de los pacientes con linfoma folicular tratados con epcoritamab. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron COVID-19 (8.8 %), neumonía por COVID-19 (5,6 %), neumonía (3,7 %), infección del tracto urinario (1,9 %) y neumonía por Pneumocystis jirovecii (1,4 %). La mediana de tiempo hasta el inicio de la primera infección grave desde el comienzo del tratamiento con epcoritamab (Ciclo 1, Día 1) fue de 81 días (intervalo: 1 a 636 días), con una mediana de duración de 18 días (intervalo: 4 a 249 días). Se produjeron acontecimientos de infección de Grado 5 en 8 (3,7 %) pacientes, 6 (2,8 %) de los cuales se atribuyeron a COVID-19 o a neumonía por COVID-19.
Neutropenia
En el estudio GCT3013-01, se produjo neutropenia de cualquier grado en el 28 % (105/382) de los pacientes, incluidos un 23% de acontecimientos de Grado 3-4. La mediana de tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido fue de 65 días (intervalo: 2 a 750 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 2 a 415 días). De los 105 pacientes que presentaron acontecimientos de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, el 61 % recibió factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para tratar los acontecimientos.
Síndrome de Lisis Tumoral
En el estudio GCT3013-01, se produjo SLT en el 1,0% (4/382) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 18 días (intervalo: 8 a 33 días) y la mediana de duración fue de 3 días (intervalo: 2 a 4 días).
Brote tumoral
En el estudio GCT3013-01, el brote tumoral ocurrió en el 1,6% (6/382) de los pacientes, todos los cuales fueron grado 2. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 19,5 días (rango de 9 a 34 días) y la mediana de duración fue de 9 días (rango de 1 A 50 días).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - TEPKINLY 48 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Otros anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados con fármacos, Código ATC: L01FX27
Mecanismo de acción
Epcoritamab es un anticuerpo biespecífico IgG1 humanizado que se une a un epítopo extracelular específico de CD20 en células B y a CD3 en células T. La actividad de epcoritamab depende de la unión simultánea de las células cancerosas que expresan CD20 y de las células T endógenas que expresan CD3 con epcoritamab, que induce la activación específica de las células T y la eliminación mediada por células T de las células que expresan CD20.
La región Fc de epcoritamab está silenciada para prevenir mecanismos inmunoefectores independientes de la diana, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA, la citotoxicidad celular dependiente del complemento (CDC), y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).
Efectos farmacodinámicos
Epcoritamab indujo la depleción rápida y mantenida de las células B circulantes (definida como recuentos de células B CD19 ≤10células/µl) en los sujetos con células B detectables al principio del tratamiento. Un 21% de los sujetos (n=33) con LBDCG y un 50% de los sujetos (n=56) con LF presentaban células B circulantes detectables al comienzo del tratamiento. Se observó una reducción transitoria de las células T circulantes inmediatamente después de cada dosis del ciclo 1, seguida por la expansión de células T en los ciclos posteriores.
En el estudio GCT3013-01, tras la administración subcutánea de epcoritamab a la pauta posológica escalonada recomendada en 2fases en los pacientes con LBCG, se produjeron elevaciones transitorias y moderadas de los niveles circulantes de determinadas citoquinas (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 e IL-10), mayoritariamente tras la primera dosis completa (48 mg), con picos en el nivel entre 1 y 4 días después de la dosis. Los niveles de citoquinas volvieron a su estado basal antes de la siguiente dosis completa, sin embargo, tras el Ciclo 1 se pudieron observar también citoquinas elevadas.
En el estudio GCT3013-01, tras la administración subcutánea de epcoritamab a la pauta posológica escalonada recomendada en 3fases en los pacientes con LF, la mediana de los niveles de IL-6 asociada al riesgo de SLC se mantuvo sistemáticamente baja después de cada dosis del Ciclo1 y posteriores, especialmente después de la primera dosis completa, en comparación con los pacientes que recibieron la dosis escalonada en 2fases.
Inmunogenicidad
Se detectaron frecuentemente anticuerpos antimedicamento (ADA, de sus siglas en inglés). La incidencia de ADA relacionados con el tratamiento a la pauta posológica escalonada en 2fases (0,16/0,8/48mg) en la población combinada de LBDCG y LF fue del 3,4% (3,4% positivo, 93,9% negativo y 2,7% indeterminado, N=261pacientes evaluables) y del 3,3% (3,3% positivo, 95% negativo y 1,7% indeterminado, N=60pacientes evaluables) en los estudios GCT3013-01 y GCT3013-04, respectivamente.
La incidencia de ADA relacionados con el tratamiento a la pauta posológica escalonada en 3fases (0,16/0,8/3/48mg) en la cohorte de optimización de LF fue del 7% (7% positivo, 91,5% negativo y 1,4% indeterminado, N=71pacientes evaluables) en el estudio GCT3013-01. Un sujeto se clasifica como indeterminado si el paciente es positivo confirmado a ADA en la situación basal, pero no presenta ningún registro positivo confirmado durante el tratamiento o si los registros de títulos positivos confirmados a ADA durante el tratamiento son iguales o inferiores a los de la situación basal.
No se observó evidencia del impacto de ADA en farmacocinética, eficacia y seguridad, pero los datos son todavía limitados. No se evaluaron los anticuerpos neutralizantes.
Eficacia clínica y seguridad
LinfomaB difuso de células grandes
El estudio GCT3013-01 fue un estudio abierto, de varias cohortes, multicéntrico, de un solo grupo en el que se evaluó epcoritamab como monoterapia en pacientes con linfoma B de células grandes (LBCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, incluido el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG). El estudio incluye una parte de escalada de dosis y una parte de expansión. La parte de expansión del estudio incluyó una cohorte con linfoma no Hodgkin agresivo (LNHa), una cohorte con LNH indolente (LNHi) y una cohorte con linfoma de células del manto (LCM). La cohorte pivotal LNHa estaba formada por pacientes con LCBG (N=157), incluidos pacientes con LBDCG (N=139, de los cuales 12 pacientes tenían reordenamientos de MYC, BCL2 y/o BCL6, por ejemplo: DH/TH), con linfoma de células B de alto grado (LCBAG) (N=9), con linfoma folicular de grado 3B (LF) (N=5) y pacientes con linfoma primario mediastínico de células B (LPMCB) (N=4). En la cohorte LBDCG, el 29% de los pacientes (40/139) son LBDCG transformados desde un linfoma indolente. Los pacientes incluidos en el estudio debían tener una neoplasia de células B maduras CD20+ según la clasificación de la OMS 2016 o clasificación de la OMS 2008 documentada en informe histopatológico representativo, haber fracasado previamente a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH autólogo) o no ser elegibles para TPH autólogo, tener recuentos de linfocitos < 5 × 109/L y haber recibido al menos 1 tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
El estudio excluyó pacientes con linfoma con afectación del sistema nervioso central (SNC), tratamiento previo con TPH alogénico o trasplante de órgano sólido, enfermedades infecciosas crónicas en curso, cualquier paciente con la inmunidad de células T deteriorada, un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, alanina aminotransferasa >3 veces el límite superior de la normalidad, fracción de eyección cardiaca inferior al 45% y enfermedad cardiovascular de significancia clínica. La eficacia se evaluó en 139 pacientes con LBDCG que habían recibido al menos una dosis de epcoritamab SC en ciclos de 4 semanas, es decir, 28 días. La monoterapia con epcoritamab se administró a la pauta posológica escalonada recomendada en 2fases de la manera siguiente:
- Ciclo 1: epcoritamab 0,16 mg el Día 1, 0,8 mg el Día 8, 48 mg el Día 15 y el Día 22
- Ciclos 2-3: epcoritamab 48 mg los Días 1, 8, 15 y 22
- Ciclos 4-9: epcoritamab 48 mg los Días 1 y 15
- Ciclos 10 y subsiguientes: epcoritamab 48 mg el Día 1
Los pacientes continuaron recibiendo epcoritamab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las características demográficas y basales se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8 Características demográficas y basales de los pacientes con LBDCG en el estudio GCT3013-01
| Características | (N=139) |
| Edad | |
| Mediana, años (mín., máx.) | 66 (22, 83) |
| < 65 años, n (%) | 66 (47) |
| 65 a < 75 años, n (%) | 44 (32) |
| ≥ 75 años, n (%) | 29 (21) |
| Hombres, n (%) | 85 (61) |
| Raza, n (%) | |
| Blanca | 84 (60) |
| Asiática | 27 (19) |
| Otras | 5 (4) |
| No notificada | 23 (17) |
| Estado funcional del ECOG; n (%) | |
| 0 | 67 (48) |
| 1 | 67 (48) |
| 2 | 5 (4) |
| Estadio de la enfermedadc en el diagnóstico inicial, n (%) | |
| III | 16 (12) |
| IV | 86 (62) |
| Número de líneas previas de tratamiento contra el linfoma | |
| Mediana (mín., máx.) | 3 (2, 11) |
| 2, n (%) | 41 (30) |
| 3, n (%) | 47 (34) |
| ≥4, n (%) | 51 (37) |
| Antecedentes de enfermedad LBDCG; n (%) | |
| LBDCG de nueva aparición | 97 (70) |
| LBDCG transformado a partir de linfoma indolente | 40 (29) |
| Análisis FISH por laboratorio centralizadod, N=88 | |
| Linfoma doble hit/triple hit, n (%) | 12 (14) |
| TPH autólogo previo | 26 (19) |
| Tratamiento previo; n (%) | |
| CAR-T previo | 53 (38) |
| Enfermedad refractaria primariaa | 82 (59) |
| Refractaria a ≥2 líneas previas consecutivas de tratamiento contra el linfomab | 104 (75) |
| Refractaria a una última línea de tratamiento antineoplásico sistémicob | 114 (82) |
| Refractaria a un tratamiento anti-CD20 anterior | 117 (84) |
| Refractaria a CAR-T | 39 (28) |
| aSe considera que un paciente es refractario primario si el paciente es refractario al tratamiento contra el linfoma de primera línea. bSe considera que un paciente es refractario si el paciente experimenta progresión de la enfermedad durante el tratamiento o progresión de la enfermedad en un plazo <6 meses tras completar el tratamiento. Se considera que un paciente está en recaída si el paciente ha tenido una recaída de la enfermedad en un plazo ≥6 meses tras completar el tratamiento. cSegún la clasificación Ann Arbor. dSe realizó un análisis FISH post hoc en el laboratorio centralizado sobre cortes de tejido tumoral inicial disponibles para el diagnóstico procedentes de 88 pacientes con LBDCG. | |
La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) determinada por los criterios de Lugano (2014) y evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 15,7 meses (intervalo: 0,3 a 23,5 meses). La mediana de duración de la exposición fue de 4,1 meses (intervalo: 0 a 23 meses).
Tabla 9 Resultados de eficacia del estudio GCT3013-01 en pacientes con LBDCGa
| Variable Evaluación del CRI | Epcoritamab (N = 139) |
| TRGb, n (%) | 86 (62) |
| (IC 95 %) | (53,3; 70) |
| RCb, n (%) | 54 (39) |
| (IC 95 %) | (30,7; 47,5) |
| RP, n (%) | 32 (23) |
| (IC 95 %) | (16,3; 30,9) |
| DdRb | |
| Mediana (IC 95 %), meses | 15,5 (9,7; NR) |
| DdRCb | |
| Mediana (IC 95 %), meses | NR (12,0; NR) |
| ThR, mediana (intervalo), meses | 1,4 (1; 8,4) |
| IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; DdR = duración de respuesta; DdRC = duración de respuesta completa; CRI = comité de revisión independiente; TRG = tasa de respuesta global; RP = respuesta parcial; ThR = tiempo hasta respuesta aDeterminado por los criterios de Lugano (2014), según la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI). bIncluidos los pacientes con PE inicial según Lugano o RI según LYRIC que más tarde alcanzaron RP/RC. | |
La mediana de tiempo hasta RC fue de 2,6 meses (intervalo: 1,2 a 10,2 meses).
Linfoma folicular
El estudio GCT3013‑01fue un estudio abierto, de varias cohortes, multicéntrico, de un solo grupo en el que se evaluó epcoritamab como monoterapia en pacientes con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico. El estudio incluye una parte de escalada de dosis, una parte de expansión y una parte de optimización de la dosis escalonada en 3fases. La parte de expansión del estudio incluyó una cohorte con linfoma no Hodgkin agresivo (LNHa), una cohorte con LNH indolente (LNHi) y una cohorte con linfoma de células del manto (LCM). La cohorte pivotal LNHi incluyó a pacientes con LF. Los pacientes incluidos en el estudio debían tener una neoplasia de célulasB maduras CD20+ según la clasificación de la OMS 2016 o clasificación de la OMS 2008 documentada en informe histopatológico representativo con LF 1-3A histológico confirmado en el diagnóstico inicial sin evidencia clínica o patológica de transformación. Todos los pacientes presentaban enfermedad en recaída o refractaria a la última línea de tratamiento previo y habían sido tratados previamente con al menos 2líneas de tratamiento antineoplásico sistémico, incluido al menos 1tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 y un agente alquilante o lenalidomida. El estudio excluyó a los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) por el linfoma, tratamiento previo con TPH alogénico o trasplante de órgano sólido, enfermedades infecciosas activas en curso, cualquier paciente con la inmunidad de célulasT deteriorada, un aclaramiento de creatinina inferior a45ml/min, alanina aminotransferasa >3veces el límite superior de la normalidad y fracción de eyección cardiaca inferior al 45%. La eficacia se evaluó en 128pacientes que habían recibido epcoritamab por vía subcutánea (SC) en ciclos de 4semanas, es decir, 28días. La monoterapia con epcoritamab se administró a la pauta posológica escalonada recomendada en 2fases de la manera siguiente:
- Ciclo1: epcoritamab0,16mg el Día1, 0,8mg el Día8, 48mg el Día15 y el Día22
- Ciclos2‑3: epcoritamab48mg los Días1, 8, 15 y 22
- Ciclos4‑9: epcoritamab48mg los Días1 y 15
- Ciclos10y subsiguientes: epcoritamab48mg el Día1
Los pacientes continuaron recibiendo epcoritamab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La mediana del número de ciclos iniciados fue de8 y el 60% recibió 6ciclos.
Las características demográficas y basales se muestran en la Tabla10.
Tabla10 Características demográficas y basales de los pacientes con LF en el estudio GCT3013‑01
| Características | (N=128) |
| Edad | |
| Mediana, años (mín., máx.) | 65 (39; 84) |
| <65años, n (%) | 61 (48) |
| 65a <75años, n (%) | 50 (39) |
| ≥75años, n (%) | 17 (13) |
| Hombres, n (%) | 79 (62) |
| Raza, n (%) | |
| Blanca | 77 (60) |
| Asiática | 7 (6) |
| Otras | 2 (1,6) |
| No notificada | 42 (33) |
| Estado funcional del ECOG; n (%) | |
| 0 | 70 (55) |
| 1 | 51 (40) |
| 2 | 7 (6) |
| Número de líneas previas de tratamiento, n (%) | |
| Mediana (mín., máx.) | 3 (2; 9) |
| 2 | 47 (37) |
| 3 | 41 (32) |
| ≥4 | 40 (31) |
| Clasificación de Ann Arbor; (%) | |
| Estadio III/IV | 109 (85) |
| Índice FLIPI basal, n (%) | |
| 2 | 31 (24) |
| 3-5 | 78 (61) |
| Enfermedad voluminosa, n (%) | 33 (26) |
| Tratamiento previo; n (%) | |
| Trasplante autólogo de células madre | 24 (19) |
| Terapia con células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) | 6 (5) |
| Tratamiento con rituximab más lenalidomida | 27 (21) |
| Inhibidor de PI3K | 29 (23) |
| Progresión de la enfermedad en los 24meses siguientes al primer tratamiento sistémico | 67 (52) |
| Refractaria a: | |
| ≥2líneas previas consecutivas de tratamiento contra el linfoma | 70 (55) |
| La última línea de tratamiento antineoplásico sistémico | 88 (69) |
| Un tratamiento anti-CD20 anterior | 101 (79) |
| Tanto el anticuerpo monoclonal anti-CD20 como el tratamiento con alquilantes | 90 (70) |
La eficacia se estableció en función de la tasa de respuesta global (TRG) determinada por los criterios de Lugano (2014) y evaluada por el Comité de Revisión Independiente (CRI). La mediana de seguimiento de la duración de la respuesta fue de 16,2meses. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla11.
Tabla11 Resultados de eficacia del estudio GCT3013‑01 en pacientes con LF
| Variablea Evaluación del CRI | Epcoritamab (N=128) |
| TRGb, n (%) | 106 (83) |
| (IC 95%) | (75,1; 88,9) |
| RCb, n (%) | 81 (63) |
| (IC 95%) | (54,3; 71,6) |
| RPb, n (%) | 25 (20) |
| (IC 95%) | (13,1; 27,5) |
| DdRb | |
| Mediana (IC 95%), meses | 21,4 (13,7; NR) |
| DdRCb | |
| Mediana (IC 95%), meses | NR (21,4; NR) |
| Estimación a los 12meses, % (IC 95%) | 78,6 (67,3; 86,4) |
| ThR, mediana (intervalo), meses | 1,4 (1; 3) |
| IC=intervalo de confianza; RC=respuesta completa; DdR=duración de respuesta; DdRC=duración de respuesta completa; CRI=comité de revisión independiente; TRG=tasa de respuesta global; ThR=tiempo hasta respuesta aDeterminada por los criterios de Lugano (2014), según la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI). bIncluidos los pacientes con PE inicial según Lugano o RI según LYRIC que más tarde alcanzaron RP/RC. | |
La mediana de tiempo hasta RC fue de 1,5meses (intervalo: 1,2a11,1meses).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con epcoritamab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de células B maduras, según la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrico (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
La farmacocinética de la población tras la administración subcutánea de epcoritamab se ha descrito mediante un modelo bicompartimental con absorción subcutánea de primer orden y eliminación del fármaco mediada por la diana. Se observó y caracterizó una variabilidad farmacocinética de moderada a alta para epcoritamab, que se refleja en una variabilidad interindividual (VII) con un rango entre el 25,7% y el 137,5% del coeficiente de variación (CV) para los parámetros farmacocinéticos de epcoritamab.
En pacientes con LBCG del estudio GCT3013-01, sobre la base de exposiciones estimadas de manera individual mediante el modelado farmacocinético de la población, siguiendo la dosis SC de la pauta posológica escalonada recomendada en 2 fases de epcoritamab de 48 mg, la media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es de 10,8 µg/ml (41,7%) y AUC0-7d es de 68,9 día*µg/ml (45,1%) al final del periodo de dosificación semanal. El valor de Cmín en la Semana 12 es 8,4 (53,3%) µg/ml.
La media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es 7,52 µg/ml (41,1%) y AUC0-14d es 82,6 día*µg/ml (49,3%) al final de la pauta cada dos semanas. El valor de Cmín para la pauta cada dos semanas es 4,1 (73,9%) µg/ml.
La media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es 4,76 µg/ml (51,6%) y AUC0-28d es 74,3 día*/ml (69,5%) en estado estacionario durante la pauta cada cuatro semanas. El valor de Cmín para la pauta cada 4 semanas es 1,2 (130%) µg/ml.
Los parámetros de exposición de epcoritamab en pacientes con LF fueron consistentes con los parámetros de exposición observados en los pacientes con LBCG. Las exposiciones a epcoritamab son similares entre los sujetos con LF que recibieron la pauta posológica escalonada en 3fases y la pauta posológica escalonada en 2fases, excepto por las concentraciones mínimas transitoriamente más bajas, como era de esperar, en el Día15 del Ciclo1 después de la segunda dosis intermedia (3mg) a la pauta posológica escalonada en 3fases en comparación con la primera dosis completa de 48mg a la pauta posológica escalonada en 2fases.
Absorción
Los picos de concentración se produjeron alrededor de los 3-4 días (Tmáx) en pacientes con LBCG recibiendo la dosis completa de 48 mg.
Distribución
La media geométrica (% CV) del volumen central de distribución es 8,27 l (27,5%) y el volumen aparente de distribución en estado estacionario es 25,6 l (81,8%) según el modelado PK de la población.
Biotransformación
La ruta metabólica de epcoritamab no se ha estudiado directamente. Como otros agentes terapéuticos proteicos, se prevé que epcoritamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos a través de rutas catabólicas.
Eliminación
Se prevé que epcoritamab experimente aclaramiento mediado por la diana saturable. La media geométrica (% CV) del aclaramiento (l/día) es 0,441 (27,8 %). La semivida de epcoritamab depende de la concentración. La media geométrica de la semivida derivada de modelo PK de la dosis completa de epcoritamab (48 mg) con un rango entre 22 y 25 días en función de la frecuencia de administración.
Poblaciones especiales
No se han observado efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de epcoritamab (AUC del Ciclo 1 dentro de aproximadamente el 36%) en función de la edad (20 a 89 años), sexo, raza o grupo étnico (blancos, asiáticos y otros), insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina CLcr ≥ 30 ml/min a CLcr < 90 ml/min) e insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina total de 1 a 1,5 veces LSN y cualquier AST) después de tener en cuenta las diferencias en peso corporal. No se ha estudiado a ningún paciente con enfermedad renal en fase terminal (CLcr < 30 ml/min) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces LSN y cualquier AST). Los datos con insuficiencia hepática moderado son muy limitados (bilirrubina total > 1,5 a 3 veces LSN y cualquier AST, N = 1). En consecuencia, se desconoce la farmacocinética de epcoritamab en estas poblaciones.
Como otras proteínas terapéuticas, el peso corporal (39 a 172 kg) tiene un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de epcoritamab. Sobre la base del análisis de exposición- respuesta y los datos clínicos, considerando las exposiciones en pacientes con bajo peso corporal (p. ej., 46 kg) o alto peso corporal (p. ej., 105 kg) y entre categorías de peso corporal (<65 kg, 65-<85, ≥ 85), el efecto sobre la exposición no tiene relevancia clínica.
Población pediátrica
No se ha establecido la farmacocinética de epcoritamab en pacientes pediátricos.
Datos farmacéuticos - TEPKINLY 48 MG
Trihidrato de acetato de sodio
Ácido acético
Sorbitol (E420)
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos ni con diluyentes, excepto los que se enumeran en la sección 6.6.
Vial sin abrir
2 años.
Epcoritamab preparado
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, incluidas hasta 12 horas a temperatura ambiente (20-25 ºC).
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben superar 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la preparación haya tenido lugar en condiciones asépticas y validadas.
Minimice la exposición a la luz natural. Permita que la solución de epcoritamab se equilibre con la temperatura ambiente antes de la administración. Deseche la solución de epcoritamab que no se haya usado después del tiempo de conservación admitido.
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.
Vial de vidrio de tipo I con tapón de goma de bromobutilo revestido con fluoropolímero en el sitio de contacto y sello de aluminio con cápsula de cierre a presión de plástico naranja, que contiene 48 mg por 0,8 ml de solución inyectable.
Cada caja contiene 1 vial.
Epcoritamab debe ser preparado y administrado por un profesional sanitario en forma de inyección subcutánea.
Cada vial de epcoritamab es para un solo uso únicamente.
Cada vial contiene un sobrellenado que permite la extracción de la cantidad indicada.
La administración de epcoritamab tiene lugar a lo largo de ciclos de 28 días, de acuerdo con la pauta de administración de la sección 4.2.
Epcoritamab se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de su administración. El concentrado debe ser una solución incolora a ligeramente amarilla. No utilizar si la solución presenta cambios de color, está turbia o contiene partículas extrañas.
Instrucciones de preparación de la dosis completa de 48 mg -No se requiere dilución
El vial de Tepkinly 48 mg se suministra como una solución lista para usarse que no requiere dilución antes de la administración.
Epcoritamab se debe preparar utilizando una técnica aséptica. No es necesario filtrar la solución.
| Preparar el vial de epcoritamab Saque un vial de 48 mg de epcoritamab con la cápsula de cierre naranja de la nevera. Deje que el vial alcance la temperatura ambiente durante no más de 1 hora. Agite suavemente el vial de epcoritamab. NO agite en vórtice ni agite vigorosamente el vial. |
| Extraer la dosis Extraiga 0,8 ml de epcoritamab con una jeringa. |
| Etiquetar la jeringa Etiquete la jeringa con el nombre del producto, la concentración de dosis (48 mg), la fecha y la hora del día. Para la conservación de epcoritamab preparado, ver sección 6.3 |
| Deseche el vial y la parte de epcoritamab que no se haya utilizado de acuerdo con la normativa local. |
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.