BILPREVDA 120 MG SOLUCION INYECTABLE
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RCP - BILPREVDA 120 MG
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea (ver sección5.1).
Tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave.
Bilprevda debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional sanitario.
Posología
Todos los pacientes deben tomar suplementos de al menos 500mg de calcio y 400UI de vitamina D diarios, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección4.4).
Los pacientes tratados con Bilprevda deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea
La dosis recomendada de Bilprevda es de 120mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 4semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.
Tumor de células gigantes de hueso
La dosis recomendada de Bilprevda es de 120mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 4semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo con unas dosis adicionales de 120mg en los días8 y15 del primer mes de tratamiento.
De acuerdo con el protocolo, los pacientes en el estudio de fase II que presentaban resección completa de tumor de células gigantes de hueso recibieron 6meses de tratamiento adicional después de la cirugía.
Los pacientes con tumor de células gigantes de hueso se deben evaluar en intervalos regulares para determinar si continúan beneficiándose del tratamiento. En pacientes cuya enfermedad está controlada con Bilprevda, no se han evaluado los efectos de la interrupción o cese del tratamiento, no obstante, los datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras la interrupción del tratamiento.
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver las secciones4.4 para consultar las recomendaciones respecto a la monitorización del calcio, 4.8 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).
Pacientes de edad avanzada (edad ≥65)
No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Población pediátrica
La seguridad y la eficacia de denosumab no se ha establecido en pacientes pediátricos (edad <18) excepto en adolescentes (edad 12‑17años) con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso.
Bilprevda no está recomendado en pacientes pediátricos (edad <18) excepto en aquellos adolescentes con el esqueleto maduro (edad 12‑17años) con tumor de células gigantes de hueso (ver sección4.4).
El tratamiento en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave: la posología es la misma que en los adultos.
La inhibición del RANK/ligando del RANK (RANKL) en estudios con animales se ha asociado con la inhibición del crecimiento óseo y con la falta de aparición de la dentición, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la inhibición del RANKL (ver sección5.3).
Forma de administración
Vía subcutánea.
Para consultar las instrucciones de uso, manipulación y eliminación, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Hipocalcemia grave sin tratar (ver sección4.4).
Lesiones no curadas debido a una cirugía dental o bucal.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Suplementos de calcio y vitamina D
Todos los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección4.2).
Hipocalcemia
La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Bilprevda. La hipocalcemia puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con Bilprevda. Se debe monitorizar los niveles de calcio (i) antes de administrar la dosis inicial de Bilprevda, (ii) dentro de las dos semanas siguientes tras la administración de la dosis inicial, (iii) en caso de sospecha de aparición de síntomas de hipocalcemia (consultar los síntomas en la sección4.8). Se debe considerar una monitorización adicional de los niveles de calcio en pacientes con alto riesgo de hipocalcemia, o si por el contrario está indicado en base a la condición clínica del paciente.
Se debe animar a los pacientes a notificar los síntomas indicativos de hipocalcemia. Si se produce hipocalcemia durante el tratamiento con Bilprevda, puede ser necesario un suplemento de calcio adicional y una monitorización adicional.
La hipocalcemia sintomática grave ha sido notificada en el ámbito poscomercialización (incluyendo casos con desenlace mortal) (ver sección4.8), que ocurrieron en la mayoría de los casos en las primeras semanas de iniciar el tratamiento, aunque podría ocurrir posteriormente.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) o en diálisis presentan un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia y elevaciones asociadas de hormona paratiroidea aumenta a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. El control regular de los niveles de calcio en estos pacientes es especialmente importante.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
Se han notificado de forma frecuente casos de ONM en pacientes que reciben denosumab (ver sección4.8).
El inicio de tratamiento/nuevo periodo de tratamiento se debe retrasar en los pacientes que presenten lesiones no curadas y abiertas en el tejido blando de la boca. Se recomienda la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo y una evaluación individual del beneficio‑riesgo antes de iniciar el tratamiento con denosumab.
Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM se deben considerar los siguientes factores de riesgo:
- potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulativa de tratamiento de resorción ósea.
- cáncer, comorbilidades (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), fumar.
- tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.
- higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, historia de enfermedad dental, procedimientos dentales invasivos, (p. ej. extracciones dentales).
Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, a someterse a revisiones dentales rutinarias y a notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o inflamación, o úlceras que no se curan o que supuran durante el tratamiento con denosumab. Mientras se esté en tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar únicamente después de considerarse detenidamente y se deben evitar en periodos cercanos a la administración de Bilprevda.
Se debe establecer el plan de manejo de los pacientes que desarrollen ONM en estrecha colaboración entre el médico que le trata y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con Bilprevda hasta que la situación se resuelva y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.
Osteonecrosis del conducto auditivo externo
Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe tener en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos como infecciones crónicas de oído.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado casos de fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección4.8). Las fracturas atípicas de fémur pueden ocurrir sin trauma o con trauma leve en la región subtrocantérea y diafisaria del fémur. Estos eventos se identifican mediante hallazgos radiográficos específicos. Las fracturas atípicas de fémur también se han notificado en pacientes que presentan ciertas comorbilidades (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos acontecimientos también han ocurrido sin tratamiento con terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bisfosfonatos son a menudo bilaterales; por lo tanto, se debe examinar el fémur contralateral en los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura de la diáfisis del fémur. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Bilprevda en los pacientes con sospecha de fractura atípica de fémur hasta la evaluación del paciente en base a una evaluación individual del beneficio riesgo. Se debe aconsejar a los pacientes que si experimentan un dolor reciente o inusual en muslo, cadera o ingle durante el tratamiento con denosumab lo notifiquen. Los pacientes que presenten estos síntomas se deben evaluar para descartar una fractura femoral incompleta.
Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso y en pacientes con esqueleto en crecimiento
Se han notificado, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso tratados con denosumab, casos de hipercalcemia clínicamente significativos que requirieron hospitalización y se complicaron con lesión renal aguda, semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.
Tras la interrupción del tratamiento, se deben monitorizar los signos y síntomas de hipercalcemia en los pacientes, considerar la evaluación periódica de la concentración de calcio en suero y reevaluar la necesidad de que el paciente reciba suplementos de calcio y vitamina D (ver sección4.8).
Bilprevda no está recomendado en pacientes con esqueleto en crecimiento (ver sección4.2). En este grupo de pacientes también se han notificado casos clínicamente significativos de hipercalcemia semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.
Otras
Los pacientes tratados con Bilprevda no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para indicaciones en osteoporosis).
Los pacientes tratados con Bilprevda no deben ser tratados concomitantemente con bisfosfonatos.
La neoplasia maligna en el tumor de células gigantes de hueso o la progresión de la enfermedad metastásica es un acontecimiento infrecuente y un riesgo conocido en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Los pacientes se deben monitorizar para detectar signos radiológicos de malignidad, nueva radiolucencia u osteolisis. Los datos clínicos disponibles no sugieren un mayor riesgo de neoplasia maligna en pacientes con tumor de células gigantes de hueso tratados con denosumab.
Advertencias sobre los excipientes
Este medicamento contiene sorbitol y polisorbato20. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) y polisorbato20 administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) y polisorbato20 en la dieta.
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por 120mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
No se han realizado estudios de interacciones.
En los ensayos clínicos, denosumab se ha administrado en combinación con un tratamiento antineoplásico estándar y en pacientes que previamente recibieron bisfosfonatos. No hubo alteraciones clínicamente relevantes en la concentración sérica ni en la farmacodinamia de denosumab (telopéptido N urinario ajustado a la creatinina, uNTX/Cr) con la quimioterapia concomitante y/o terapia hormonal o con la exposición previa a bisfosfonatos por vía intravenosa.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de denosumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
No se recomienda utilizar Bilprevda en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres a no quedarse embarazadas durante el tratamiento con Bilprevda y al menos 5meses después. Cualquier efecto de Bilprevda es probable que sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo ya que los anticuerpos monoclonales son transportados a través de la placenta de forma lineal a medida que el embarazo progresa, con la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre.
Lactancia
Se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto (ver sección5.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Bilprevda tras considerar el beneficio de la lactancia para el recién nacido/lactante y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles del efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos relativos a la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Bilprevda sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para denosumab.
Se han notificado casos de hipocalcemia de manera muy frecuente tras la administración de denosumab, mayoritariamente dentro de las 2primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (ver sección4.8 – descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de los niveles de calcio sérico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son los dolores musculoesqueléticos. De forma frecuente, se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ver sección4.4 y sección4.8 – descripción de reacciones adversas) en pacientes que toman denosumab.
Tabla de reacciones adversas
Se utilizó la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas basadas en la tasa de incidencia en cuatro estudios clínicos de faseIII, dos de faseII y en la experiencia poscomercialización (consulte la tabla1): muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras(≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de clasificación por órganos y sistemas y frecuencia.
Tabla1 Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, mieloma múltiple o tumor de células gigantes de hueso
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Categoría de frecuencia | Reacciones adversas |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | Frecuentes | Nuevas neoplasias primarias1 |
| Trastornos del sistema inmunológico | Raras | Hipersensibilidad al medicamento1 |
| Raras | Reacción anafiláctica1 | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy frecuentes | Hipocalcemia1,2 |
| Frecuentes | Hipofosfatemia | |
| Poco frecuentes | Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso3 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy frecuentes | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea |
| Frecuentes | Extracción dental | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Hiperhidrosis |
| Poco frecuentes | Erupción liquenoide medicamentosa1 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Dolor musculoesquelético1 |
| Frecuentes | Osteonecrosis mandibular1 | |
| Poco frecuentes | Fractura atípica de fémur1 | |
| Frecuencia no conocida | Osteonecrosis del conducto auditivo externo3,4 |
1 Ver secciónDescripción de las reacciones adversas seleccionadas
2 Ver secciónOtras poblaciones especiales
3 Ver sección4.4
4 Efecto de clase
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Hipocalcemia
En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico.
La mayor incidencia de hipocalcemia se observó en un ensayo fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia se notificó en un 16,9% de los pacientes tratados con denosumab y en un 12,4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado3 de las concentraciones séricas de calcio en el 1,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,6% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,1% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.
En tres ensayos clínicos de faseIII con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 5,0% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.
El 2,5% de los pacientes tratados con denosumab y el 1,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado3 de las concentraciones séricas de calcio. El 0,6% de los pacientes tratados con denosumab y el 0,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado4 de las concentraciones séricas de calcio (ver sección4.4).
En dos ensayos clínicos de fase II de un solo grupo en pacientes con tumor de células gigantes de hueso, se notificó hipocalcemia en un 5,7%de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.
La hipocalcemia sintomática grave ha sido notificada en el ámbito poscomercialización (incluyendo casos con desenlace mortal), que ocurrieron, en la mayoría de los casos, a las primeras semanas de iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (incluyendo coma) (ver sección4.4). Los síntomas de hipocalcemia en ensayos clínicos incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
En los ensayos clínicos, la incidencia de ONM fue más alta con una duración más prolongada de exposición; la ONM ha sido también diagnosticada después de interrumpir el tratamiento con denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos dentro de los 5meses después de la última dosis. Se excluyeron de los ensayos clínicos pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requiere una cirugía maxilofacial, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.
En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La mayor incidencia de ONM se observó en un ensayo faseIII en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble‑ciego de este ensayo, la ONM se confirmó en un 5,9% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 19,4meses; rango1-52) y en el 3,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Al finalizar la fase de tratamiento doble‑ciego, la incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de 19,4meses; rango1-52), fue del 2,0 por cada 100años‑paciente durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta la ONM fue 18,7meses (rango:1‑44).
En las fases de tratamiento primario de tres ensayos clínicos de faseIII con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el 1,8% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 12,0meses; rango:0,1-40,5) y en el 1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes con ONM confirmada (81% en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de implantes dentales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.
Los ensayos en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de extensión de tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de 14,9meses, rango 0,1-67,2). Se confirmó ONM en un 6,9% de pacientes con cáncer de mama y próstata durante la extensión de la fase de tratamiento.
La incidencia global ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100años‑paciente durante el primer año de tratamiento, 3,7 en el segundo año y del 4,6 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de 20,6meses (rango:4‑53).
En un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado llevado a cabo en 2877pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega, se demostró que la incidencia de ONM confirmada en 5años fue del 5,7% (IC del 95%: 4,4, 7,3; mediana de tiempo de seguimiento de 20meses [rango0,2-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del 1,4% (IC del 95%: 0,8, 2,3; mediana de tiempo de seguimiento de 13meses [rango0,1-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La incidencia de ONM en 5años en pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab fue del 6,6% (IC del 95%: 4,2, 10,0; mediana de tiempo de seguimiento de 13meses [rango0,2-60]).
En un estudio de faseIII en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual denosumab no está indicado), con una exposición más larga al tratamiento de hasta 7años, la incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100años‑paciente durante el primer año de tratamiento, 3,0 en el segundo año y del 7,1 a partir de entonces.
En un ensayo clínico a largo plazo, de faseII, abierto, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso (estudio6, véase sección5.1), la ONM se confirmó en el 6,8% de los pacientes, incluido un adolescente(mediana de 34dosis; rango4-116). Al finalizar el ensayo, la mediana de tiempo del ensayo incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de 60,9meses (rango:0-112,6). La incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue de 1,5 por cada 100años‑paciente en total (0,2 por cada 100años‑paciente durante el primer año de tratamiento, 1,5 en el segundo año, 1,8 en el tercer año, 2,1 en el cuarto año, 1,4 en el quinto año y 2,2 a partir de entonces). La mediana de tiempo hasta la ONM fue de 41meses (rango:11-96).
El estudio7 se llevó a cabo para continuar el seguimiento de los sujetos con tumor de células gigantes de hueso que habían recibido tratamiento en el estudio6 durante al menos 5años más. Se notificó ONM en 6pacientes (11,8%) de los 51pacientes expuestos con una mediana total de 42dosis de denosumab. Tres de estos casos de ONM fueron confirmados clínicamente.
Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento
En la experiencia poscomercialización, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluyendo en raras ocasiones reacciones anafilácticas, en pacientes que recibían denosumab.
Fracturas atípicas de fémur
En el programa global de ensayos clínicos, se han notificado de manera poco frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab y el riesgo se incrementaba conforme aumentaba la duración del tratamiento. Estos eventos han ocurrido durante el tratamiento y hasta 9meses tras haber interrumpido el tratamiento (ver sección4.4).
En el programa de ensayos clínicos para tumor de células gigantes de hueso, se han notificado de manera frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab. En el estudio6, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 0,95% (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. En el estudio7 de seguimiento, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 3,9% (2/51) en los pacientes expuestos a denosumab.
Dolor musculoesquelético
En pacientes que recibían denosumab en el ámbito poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo de ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que provocara la suspensión del tratamiento fue poco frecuente.
Nuevas neoplasias malignas primarias
En las fases primarias de tratamiento doble ciego de cuatro ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificaron nuevas neoplasias primarias en 54/3.691 (1,5%) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 13,8meses; rango: 1,0‑51,7) y en 33/3.688 (0,9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12,9meses; rango: 1,0-50,8).
La incidencia acumulada al año fue del 1,1%para denosumab y del 0,6% para ácido zoledrónico, respectivamente.
No se evidenció ningún patrón relacionado con el tratamiento en cánceres individuales ni los grupos de cáncer.
En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, la incidencia de nuevas neoplasias malignas, incluidas neoplasias malignas con y sin afectación ósea, fue del 3,8% (20/526) en el estudio6. En el estudio7 de seguimiento, la incidencia fue del 11,8% (6/51) en los pacientes expuestos a denosumab.
Erupciones liquenoides medicamentosas
Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en el ámbito poscomercialización.
Población pediátrica
Denosumab se estudió en un ensayo clínico abierto que reclutó a 28adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los acontecimientos adversos parece similar al de los adultos.
Se han notificado en el ámbito poscomercialización, en pacientes pediátricos, casos de hipercalcemia clínicamente significativos, tras la interrupción del tratamiento (ver sección4.4).
Otras poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un ensayo clínico de pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) o en diálisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia a falta de administración de suplementos de calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento de denosumab es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un ensayo clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el 19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) y un 63% de pacientes en diálisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de tomar suplementos de calcio. La incidencia global de hipocalcemia clínicamente relevante fue de 9%.
En pacientes que recibían denosumab con insuficiencia renal grave o en diálisis también se ha observado aumento de la hormona paratiroidea. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver sección4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - BILPREVDA 120 MG
Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas – Otros fármacos que afectan la estructura ósea y la mineralización. Código ATC: M05BX04
Bilprevda es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.
Mecanismo de acción
El RANKL se expresa como una proteína soluble o transmembrana. El RANKL es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de célula responsable de la resorción ósea. El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el RANKL, es un mediador clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y mieloma múltiple. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, lo que impide que la interacción del RANKL/RANK se produzca y provoca la reducción del número y la función de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por el cáncer.
Los tumores de células gigantes de hueso se caracterizan por la expresión del ligando del RANK por células neoplásicas del estroma y por la expresión del RANK por células gigantes osteoclastos. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, denosumab se une al ligando del RANK, reduciendo significativamente o eliminando las células gigantes osteoclastos. Consecuentemente, la osteolisis se reduce y el estroma del tumor proliferativo se remplaza por no proliferativo, diferenciándose un tejido denso en el nuevo hueso.
Efectos farmacodinámicos
En ensayos clínicos de faseII realizados en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, las dosis subcutáneas (SC) de denosumab administradas ya fuese cada 4semanas o cada 12semanas produjeron una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea (uNTX/Cr, CTx sérico), con reducciones medianas de uNTX/Cr de aproximadamente el80% producidas en el plazo de 1semana, independientemente del tratamiento previo con bisfosfonatos o el valor basal de uNTX/Cr. En ensayos clínicos de faseIII en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, las reducciones medianas de aproximadamente el80% de uNTX/Cr se mantuvieron a lo largo de 49semanas de tratamiento con denosumab (120mg cada 4semanas).
Inmunogenicidad
Se pueden desarrollar anticuerpos antidenosumab durante el tratamiento con denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente de desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o acontecimientos adversos.
Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos
La eficacia y la seguridad de 120mg de denosumab por vía SC cada 4semanas o 4mg de ácido zoledrónico (dosis ajustada a la función renal reducida) por vía I.V. cada 4semanas se compararon en tres ensayos aleatorizados, a doble ciego y con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea que nunca habían sido tratados con bisfosfonatos por vía I.V.: adultos con cáncer de mama (ensayo1), otros tumores sólidos o mieloma múltiple (ensayo2) y cáncer de próstata resistente a la castración (ensayo3). En estos ensayos clínicos controlados con fármaco activo, se evaluó la seguridad en 5931pacientes. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requería cirugía maxilofacial, cirugía dental u oral sin cicatrizar o un procedimiento dental invasivo previsto no se eligieron para ser incluidos en estos ensayos. Las variables primarias y secundarias evaluaron la aparición de uno o más eventos relacionados con el esqueleto (ERE). En estudios que demuestran la superioridad de denosumab frente a ácido zoledrónico, se ofreció a los pacientes participar en un ensayo abierto de denosumab con fase de extensión de tratamiento preestablecido de 2años. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes eventos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.
Denosumab redujo el riesgo de desarrollar uno o varios ERE (primero y posteriores) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos (consulte la tabla2).
Tabla2 Resultados de eficacia en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea
| Ensayo1 cáncer de mama | Ensayo2 otros tumores sólidos** o mieloma múltiple | Ensayo3 cáncer de próstata | Cáncer avanzado combinado | |||||
| Denosumab | Ácido zole drónico | Denosumab | Ácido zole drónico | Denosumab | Ácido zole- drónico | Denosumab | Ácido zole- drónico | |
| N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Primer ERE | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Diferencia en la mediana de tiempo (meses) | ND | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (IC del 95%) / RRR (%) | 0,82 (0,71‑ 0,95) / 18 | 0,84 (0,71‑ 0,98) / 16 | 0,82 (0,71‑ 0,95) / 18 | 0,83 (0,76‑ 0,90) / 17 | ||||
| Valores p de no inferioridad / superioridad | <0,0001†/ 0,0101† | 0,0007†/ 0,0619† | 0,0002†/ 0,0085† | <0,0001/ <0,0001 | ||||
| Proporción de pacientes (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Primer y posteriores ERE* | ||||||||
| Número medio/ paciente | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Razón de tasas (IC del 95%) / RRR (%) | 0,77 (0,66‑ 0,89)/ 23 | 0,90 (0,77‑ 1,04)/ 10 | 0,82 (0,71‑ 0,94)/ 18 | 0,82 (0,75‑ 0,89)/ 18 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | <0,0001 | ||||
| SMR por año | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Primer ERE o HCM | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (IC del 95%) / RRR (%) | 0,82 (0,70‑ 0,95)/ 18 | 0,83 (0,71‑ 0,97)/ 17 | 0,83 (0,72‑ 0,96)/ 17 | 0,83 (0,76‑ 0,90)/ 17 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | <0,0001 | ||||
| Primera radioterapia ósea | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | NA | NA | NA | NA | 28,6 | NA | 33,2 |
| HR (IC del 95%) / RRR (%) | 0,74 (0,59‑ 0,94)/ 26 | 0,78 (0,63‑ 0,97)/ 22 | 0,78 (0,66‑ 0,94)/ 22 | 0,77 (0,69‑ 0,87)/ 23 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | <0,0001 | ||||
NA=no alcanzado; ND=no disponible; HCM=hipercalcemia maligna; SMR=tasa de morbilidad esquelética; HR=hazard ratio; RRR=reducción del riesgo relativo † Se presentan valores p ajustados para los estudios1, 2 y 3 (variables del primer ERE y del primer y posteriores ERE); * Abarca todos los eventos esqueléticos a lo largo del tiempo; sólo se tienen en cuenta los eventos ocurridos≥21días después del evento previo.
** Incluidos el CPNM, el cáncer de células renales, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón microcítico, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer genitourinario/GI y otros, excepto el cáncer de próstata y de mama.
Figura1 Gráficos de Kaplan‑Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio
Progresión de la enfermedad y supervivencia global con metástasis ósea de tumores sólidos.
La progresión de la enfermedad fue similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en los tres ensayos y en el análisis preespecificado de los tres ensayos combinados.
En los estudios1, 2 y3, la supervivencia global estuvo equilibrada entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95[0,81‑ 1,11]), pacientes con cáncer de próstata (hazard ratio e IC del 95% fue de 1,03[0,91‑ 1,17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95[0,83‑ 1,08]). En un análisis post‑hoc del ensayo2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) se examinó la supervivencia global en los 3tipos de tumores utilizados para la estratificación (cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue mayor para denosumab en el cáncer de pulmón no microcítico (hazard ratio [IC del 95%] de 0,79[0,65‑ 0,95]; n=702), mayor para el ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (hazard ratio [IC del 95%] de 2,26[1,13‑ 4,50]; n=180) y similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (hazard ratio [IC del 95%] de 1,08[0,90‑ 1,30]; n=894). En este ensayo no se controlaron los factores de pronóstico ni los tratamientos antineoplásicos. En un análisis preespecificado combinado de los ensayos1, 2 y3, la supervivencia global fue similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico (hazard ratio e IC del 95%: 0,99[0,91‑ 1,07]).
Efecto sobre el dolor
El tiempo hasta la mejora del dolor (es decir, disminución ≥2puntos respecto al nivel basal en la puntuación del peor dolor de BPI‑SF) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada ensayo y en los análisis integrados. En un análisis post‑hoc del conjunto de datos combinados, la mediana de tiempo hasta el empeoramiento del dolor (>4puntos en la puntuación del peor dolor), en pacientes con dolor leve o sin dolor a nivel basal, se retrasó con denosumab en comparación con ácido zoledrónico (198frente a 143días) (p=0,0002).
Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple
Denosumab se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado(1:1), doble‑ciego, con control activo que comparaba denosumab con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, estudio4.
En este estudio, 1.718pacientes con mieloma múltiple con al menos una lesión ósea fueron aleatorizados para recibir 120mg de denosumab por vía subcutánea cada 4semanas o 4mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4semanas (dosis ajustada a la función renal). La primera medición de resultados fue la demostración de no inferioridad en el tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (ERE) durante el estudio en comparación con ácido zoledrónico. La segunda medición de resultados incluyó superioridad en el tiempo hasta el primer ERE, superioridad en el tiempo hasta el primer ERE y posteriores, y supervivencia global. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes eventos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.
En ambos brazos del estudio, un 54,5% de los pacientes tuvieron la intención de someterse a trasplante autólogo CMSP, un 95,8%de los pacientes utilizaron/planificaron utilizar un agente anti‑melanoma novedoso (tratamiento novedoso incluye bortezomib, lenalidomida, o talidomida) en la primera línea de tratamiento, y el 60,7%de los pacientes habían presentado un ERE previo. El número de pacientes en ambos brazos del estudio con ISS estadioI, estadioII y estadioIII al diagnóstico fueron32,4%, 38,2% y29,3%, respectivamente.
La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para denosumab y 15 para ácido zoledrónico.
Los resultados de eficacia del estudio4 se presentan en la figura2 y en la tabla3.
Figura2 Gráfico Kaplan‑Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
Tabla3 Resultados de eficacia de denosumab en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
| Denosumab (n=859) | Ácido zoledrónico (n=859) | |
| Primer ERE | ||
| Número de pacientes que han presentado EREs (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Tiempo medio hasta el ERE (meses) | 22,8 (14,7; NE) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Hazard ratio (ICdel 95%) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Primer ERE y posteriores | ||
| Número medio de eventos/paciente | 0,66 | 0,66 |
| Razón de tasas (ICdel 95%) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Tasa de morbilidad esquelética por año | 0,61 | 0,62 |
| Primer ERE o HCM | ||
| Mediana de tiempo (meses) | 22,14 (14,26; NE) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Hazard ratio (ICdel 95%) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| Primera radiación ósea | ||
| Hazard ratio (ICdel 95%) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Supervivencia global | ||
| Hazard ratio (ICdel 95%) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NE=no se puede estimar; HCM=hipercalcemia maligna
Eficacia clínica y seguridad en adultos y en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso
La seguridad y eficacia de denosumab se estudió en dos ensayos de fase II abiertos, de un solo brazo (estudios5 y6), que reclutaron a 554pacientes con tumor de células gigantes de hueso tanto no resecable como en pacientes en los que la cirugía se asociaba a una morbilidad grave. Los pacientes recibieron 120mg de denosumab por vía subcutánea cada 4semanas con una dosis de carga de 120mg en los días8 y15. Los pacientes que interrumpieron denosumab pasaron a la fase de seguimiento de seguridad durante un mínimo de 60meses. Durante el seguimiento de seguridad se permitió volver a tratar con denosumab a pacientes que mostraron inicialmente una respuesta a denosumab (por ejemplo, en el caso de recurrencia).
El estudio5 reclutó a 37pacientes adultos con histología confirmada de tumor de células gigantes de hueso no resecable o recurrente. La medición principal de resultados del ensayo fue la tasa de respuesta, definida como una eliminación de al menos el 90% de las células gigantes en relación con el nivel basal (o una eliminación completa de las células gigantes en los casos en que las células gigantes constituyeran <5% de las células tumorales), o la ausencia de progresión de la lesión diana mediante valoraciones radiográficas en los casos en que no se contaba con estudio histopatológico. De los 35pacientes incluidos en el análisis de eficacia, 85,7% (ICdel 95%:69,7; 95,2) obtuvieron una respuesta al tratamiento de denosumab. Los 20pacientes (100%) con valoraciones histológicas cumplieron los criterios de respuesta. De los 15pacientes restantes, las evaluaciones por radiografía de 10 (67%) no mostraron progresión de la lesión diana.
El estudio6 reclutó 535adultos o adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. De estos pacientes, 28 tenían entre 12 y 17años de edad. Los pacientes se asignaron a una de las tres cohortes: la cohorte1 incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente insalvable (por ejemplo, lesiones sacras, espinales o múltiples lesiones, incluida metástasis pulmonar); la cohorte2 incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada a morbilidad grave (por ejemplo, resección articular, amputación de miembro o hemipelvectomía); la cohorte3 incluyó pacientes que participaron previamente en el estudio5 y que pasaron a este estudio. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Las mediciones secundarias de resultados del estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (según la valoración del investigador) para la cohorte1 y la proporción de pacientes sin cirugía en el mes6 para la cohorte2.
En el análisis final de la cohorte1, 28 de los 260 pacientes tratados (10,8%) tuvieron progresión de la enfermedad. En la cohorte2, 219 de los 238 (92,0%; IC del 95%: 87,8%, 95,1%) pacientes evaluables tratados con denosumab no se habían sometido a cirugía en el mes6. De los 239pacientes de la cohorte2 con localización de lesión diana basal o localización en el estudio fuera de los pulmones o de los tejidos blandos, un total de 82sujetos (34,3%) lograron evitar la cirugía durante el estudio. En total, los resultados de eficacia en adolescentes con esqueleto maduro fueron similares a los observados en adultos.
El estudio7 reclutó a 85pacientes adultos que previamente habían estado inscritos y habían completado el estudio6. Se permitió que los pacientes con tumor de células gigantes de hueso recibieran tratamiento con denosumab y se realizó un seguimiento de todos los pacientes durante 5años. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad a largo plazo de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso.
Efecto sobre el dolor
En el análisis final de las cohortes1 y 2 combinadas, se notificó una reducción clínicamente significativa del peor dolor (es decir, disminución≥2puntos respecto al nivel basal) para 30,8% de pacientes en riesgo (es decir, aquellos que tenían una puntuación del peor dolor≥2 al nivel basal) en 1semana de tratamiento, y ≥50% a la semana5. Estas mejoras del dolor se mantuvieron en las evaluaciones siguientes.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con denosumab en los diferentes grupos de la población pediátrica en prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas y subgrupos de población pediátrica por debajo de 12años en el tratamiento de tumor de células gigantes de hueso (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
En el estudio6, denosumab se evaluó en un subgrupo de 28pacientes adolescentes (13‑17años) con tumor de células gigantes de hueso que habían alcanzado madurez esquelética definida por presentar al menos 1hueso largo maduro (p ej., húmero con la placa de crecimiento epifisaria cerrada) y peso corporal≥45kg. Un paciente adolescente con enfermedad quirúrgicamente insalvable (N=14) presentó recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento inicial. Trece de los 14pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada con morbilidad grave no se habían sometido a cirugía en el mes6.
Absorción
Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62%.
Biotransformación
Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos e hidratos de carbono como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.
Eliminación
En pacientes con cáncer avanzado, que recibieron múltiples dosis de 120mg cada 4semanas, se observó una acumulación aproximadamente 2veces mayor en las concentraciones séricas de denosumab y el estado estacionario se alcanzó al cabo de 6meses, lo que coincide con una farmacocinética independiente del tiempo. En pacientes con mieloma múltiple que recibieron 120mg cada 4semanas, los niveles valle medianos variaron en menos del8% entre los meses6 y12. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso que recibieron 120mg cada 4semanas con dosis de carga en el día8 y15, los niveles de estado estacionario se alcanzaron en el primer mes de tratamiento. Entre las semanas9 y49, los niveles valle medianos variaron menos del 9%. En los pacientes que interrumpieron el tratamiento con 120mg cada 4semanas, la semivida media fue de 28días (intervalo de14 a 55días).
Un análisis farmacocinético de la población no indicó cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de denosumab en estado estacionario en relación con la edad (de18 a 87años), la raza/etnia (negros, hispanos, asiáticos y caucásicos), el sexo o el tipo de tumor sólido o pacientes con mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció con disminuciones en la exposición sistémica y viceversa. Las alteraciones no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de remodelación ósea fueron constantes en un amplio intervalo de pesos corporales.
Linealidad/No linealidad
Denosumab presentó una farmacocinética no lineal con una dosis superior respecto a una amplia gama de dosis, pero aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones de dosis de 60mg (o 1mg/kg) y mayores. La no linealidad probablemente se debe a una vía importante de eliminación mediada por células diana saturables en concentraciones bajas.
Insuficiencia renal
En ensayos realizados con denosumab (60mg, n=55 y 120mg, n=32) en pacientes sin cáncer avanzado pero con distintos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab; en consecuencia no se requiere el ajuste de dosis para insuficiencia renal. No es necesario realizar una monitorización de la función renal con denosumab.
Insuficiencia hepática
No se realizó ningún ensayo específico en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de denosumab.
Pacientes de edad avanzada
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Los ensayos clínicos controlados de denosumab en pacientes mayores de 65años con neoplasias avanzadas con afectación ósea revelaron una eficacia y una seguridad similares entre los pacientes mayores y los más jóvenes. No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
En el caso de adolescentes con esqueleto maduro (12‑17años de edad) con tumor de células gigantes de hueso que recibieron 120mg cada 4semanas con una dosis de carga en los días8 y15, las valoraciones farmacocinéticas de denosumab fueron similares a las observadas en pacientes adultos con tumor de células gigantes de hueso.
Datos farmacéuticos - BILPREVDA 120 MG
Ácido acético, glacial*
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)*
Sorbitol (E420)
Polisorbato20 (E432)
Agua para preparaciones inyectables
*La solución tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con hidróxido de sodio
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
24 meses.
Una vez fuera de la nevera, Bilprevda puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) durante un máximo de 30 días en el envase original; no vuelva a introducir el medicamento en la nevera. Se debe utilizar dentro de este plazo de 30 días.
Conservar en nevera (entre 2°Cy8°C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Solución de 1,7ml en un vial de un solo uso (vidrio de tipoI) con un tapón de caucho de bromobutilo y cierre combinado de aluminio y plástico.
El tamaño del envase es de uno.
- La solución de Bilprevda debe examinarse visualmente antes de su administración. La solución puede contener cantidades residuales de partículas proteicas de translúcidas a blancas. No inyecte la solución si está turbia o descolorida.
- No agitar.
- Para evitar molestias en la zona de inyección, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta 25°C) antes de inyectarlo y realice la inyección lentamente.
- Todo el contenido del vial debe ser inyectado.
- Para la administración de denosumab se recomienda utilizar una aguja de calibre 27G.
- No reinserte la aguja en el vial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.