Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, agentes de la dermatitis, excluyendo corticosteroides, código ATC: D11AH07.

Mecanismo de acción

Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4completamente humano que se une específicamente a la interleucina 13 (IL‑13), una citocina de tipo2, e inhibe su interacción con los receptores de la IL-13. Tralokinumab neutraliza la actividad biológica de la IL-13bloqueando su interacción con el receptor IL-13Rα1/IL-4Rα. La IL-13 es el principal impulsor en las enfermedades inflamatorias tipo2 como la dermatitis atópica. La inhibición de la vía de señalización de la IL-13 a través de tralokinumab disminuye gran parte de los mediadores de la inflamación de tipo 2.

Efectos farmacodinámicos

En los ensayos clínicos, el tratamiento con tralokinumab se asoció a reducciones en los niveles de los biomarcadores tipo 2 tanto en la piel con lesiones (CCL17, CCL18 y CCL26) como en sangre (CCL17, la periostina y la IgE). En la piel con lesiones, el tratamiento con tralokinumab dio lugar a reducciones en el grosor epidérmico y un aumento en la expresión de un marcador de la integridad de la barrera cutánea (loricrina). Los pacientes tratados con tralokinumab obtuvieron una reducción de más de 10 veces en los niveles de colonización por Staphylococcus aureus. El tratamiento con tralokinumab también dio lugar a un cambio del perfil lípido del estrato córneo, que pasó de ser una piel lesionada a una piel no lesionada, lo cual indica una mejora de la integridad de la barrera cutánea.

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos-antifármaco (AAF) frecuentemente. No se observó evidencia de impacto de los AAF en la farmacocinética, eficacia o seguridad.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de tralokinumab en monoterapia y en combinación con corticoides tópicos (CST) se evaluó en tres ensayos pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ECZTRA1, ECZTRA2y ECZTRA3) en1976pacientes adultos (≥18años de edad) con dermatitis atópica de moderada a grave definida por una puntuación de3o4(moderada o grave) según la escala de evaluación global del investigador (Investigator’s Global Assessment, IGA), una puntuación de ≥16en el momento basal según el índice de gravedad y área del eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI) y una afectación mínima del área de superficie corporal (Body Surface Area, BSA) ≥10%. Los pacientes incluidos en los tres ensayos habían presentado previamente una respuesta insuficiente a medicamentos tópicos.

En los tres ensayos, los pacientes recibieron 1)una dosis inicial de600mg de tralokinumab (cuatro inyecciones de150mg) el día1, seguida de300mg cada dos semanas(c2s) hasta la semana16 o 2) el placebo correspondiente. En el ensayo ECZTRA3, los pacientes recibieron tralokinumab en combinación con corticoides tópicos en las lesiones activas según era necesario. Tralokinumab se administró mediante inyección subcutánea(SC) en todos los ensayos.

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta en los ensayos ECZTRA1y ECZTRA2 los pacientes que respondieron en el periodo inicial del tratamiento de16 semanas con tralokinumab (es decir, alcanzaron respuesta IGA 0o1, o EASI75) se aleatorizaron a 1)tralokinumab300mgc2s o 2)tralokinumab300mgc4s (alternando tralokinumab300mg y placeboc2s) o 3)placeboc2s hastala semana52. Las variables primarias para evaluar el mantenimiento de la respuesta fueron la obtención de respuesta de IGA0o1y EASI75en la semana52. Los pacientes que respondieron en el periodo inicial del tratamiento de16semanas con placebo continuaron en el grupo de placebo. Los pacientes que no alcanzaron respuesta IGA 0o1,o un EASI75en la semana16y los pacientes que no mantuvieron esta respuesta durante el periodo de mantenimiento fueron transferidos al grupo abierto de tralokinumab300mgc2s con uso opcional de corticoides tópicos. Ambos ensayos tuvieron una duración total de tratamiento de52semanas.

En el ensayo ECZTRA3, los pacientes que respondieron en el periodo inicial del tratamiento de16semanas con tralokinumab + CST (es decir, alcanzaron respuesta IGA0o1, o EASI75) se aleatorizaron a 1)tralokinumab300mgc2s+CST o 2)tralokinumab300mgc4s+CST (alternando tralokinumab300mg y placeboc2s) hastala semana32. Las variables primarias para evaluar el mantenimiento de respuesta fueron la obtención de respuesta IGA 0o1y EASI75en la semana32. Los pacientes que respondieron al periodo inicial del tratamiento de16semanas con placebo+CST continuaron en el grupo de placebo+CST. Los pacientes que no alcanzaron respuesta IGA0o1,oun EASI75,en la semana16continuaron el tratamiento con tralokinumab300mgc2s+CST, independientemente de su tratamiento inicial. El ensayo tuvo una duración total de tratamiento de 32semanas.

ECZTRA1 incluyó 802pacientes (199en el grupo de placebo y603en el grupo de tralokinumab300mgc2s).

ECZTRA2 incluyó 794pacientes (201en el grupo de placebo y593en el grupo de tralokinumab300mgc2s).

ECZTRA3 incluyó 380pacientes (127en el grupo de placebo+CST y253en el grupo de tralokinumab300mgc2s+CST).

Variables

En los tres ensayos pivotales, las variables primarias fueron la proporción de pacientes que alcanzó respuesta IGA 0o1(“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”) y una reducción de al menos el75% del EASI (EASI75) desde el momento basal hasta la semana16. Las variables secundarias incluyeron la disminución del picor definido por una mejora de al menos4puntos del prurito más intenso diario medido por la Escala de Valoración Numérica (Worst Daily PruritusNumerical Rating Scale, NRS), una disminución en la Escala de Puntuación de la Dermatitis Atópica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD), y un cambioen el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI) desde el momento basal hasta la semana16. Las variables secundarias adicionales fueron la disminución de al menos el50% y el90% en EASI (EASI50y EASI90, respectivamente) y la disminución del prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) (promedio semanal) desde el momento basal hasta la semana16. Otros resultados evaluados fueron el cambio desde el momento basal hasta la semana16en la Medición del Eccema Orientada al Paciente (Patient-Oriented Eczema Measure, POEM), con una mejora de al menos4puntos en la POEM y en la NRS del Sueño relacionado con Eccema (Eczema-related Sleep, NRS).

Características basales

En todos los grupos de tratamiento de los ensayos de tralokinumab en monoterapia (ECZTRA1y ECZTRA2), la edad media de los pacientes fue de37,8años,donde el 5,0% de los pacientes tenían65años o más; el peso medio fue de76,0kg;el 40,7% eran mujeres;el 66,5% eran de raza blanca,el 22,9% eran asiáticos, y el7,5% eran de raza negra. En estos ensayos, el49,9% de los pacientes tenían una puntuación IGA inicial de3(dermatitis atópica moderada); el49,7% de los pacientes tenían un IGA inicial de4(dermatitis atópica grave). El42,5% de los pacientes habían recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos (ciclosporina, metotrexato, azatioprina y micofenolato) anteriormente. La puntuación media de EASI basal fue de32,3 puntos; la media basal del prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) fue de7,8; la media del DLQI basal fue de17,3; la puntuación media de SCORAD basal fue de70,4; la media de la POEM inicial fue de22,8; y la media de los componentes físicos y mentales basales en el cuestionario corto de salud de 36 ítems (SF‑36)fueron43,4y44,3, respectivamente.

En todos los grupos de tratamiento del ensayo en combinación con corticoides tópicos (ECZTRA3), la edad media fue de39,1años, el6,3% de los pacientes tenían65años o más; el peso medio fue de79,4kg; el45,0% eran mujeres; el75,8% eran de raza blanca, el10,8% eran asiáticos, y el9,2% eran de raza negra. En este ensayo, el53,2% de los pacientes tenían una puntuación IGA en el momento basal de3; el46,3% de los pacientes tenían un IGA basal de4; y el39,2% de los pacientes habían recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos anteriormente. La puntuación media de EASI en el momento basal fue de29,4; la media basal del prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) fue de7,7; la media del DLQI medio basal fue de17,5; la puntuación media de SCORAD basal fue de67,6; la media de la POEM basal fue de22,3.

Respuesta clínica

Ensayos en monoterapia (ECZTRA1y ECZTRA2) – Periodo inicial del tratamiento, 0-16semanas

En ECZTRA 1 y ECZTRA 2, desde el momento basal hasta la semana 16, una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados y tratados con tralokinumab alcanzaron respuesta IGA de 0 o 1, un EASI 75 y/o una mejora ≥ 4 puntos del prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) en comparación con el grupo placebo (ver Tabla 2).

Tabla2: Resultados de eficacia de tralokinumab monoterapia en la semana16de ECZTRA1y ECZTRA2(FAS)

LS=mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); SE=error estándar (del inglés “Standard Error”); FAS=conjunto completo de análisis (del inglés “Full Analysis Set”; incluye a todos los pacientes aleatorizados y tratados)

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes no respondedores.
2. Un paciente respondedor se definió como un paciente con una puntuación IGA0o1(“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”, en una escala IGA de0a4).
3. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del tratamiento se consideraron como datos no disponibles. Se utilizó la imputación múltiple para los datos no disponibles del grupo placebo.
4. El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial ≥4.
5. No ajustado para multiplicidad.

*p<0,05, #p<0,01, §p<0,001

En ambos ensayos en monoterapia (ECZTRA1y ECZTRA2), tralokinumab redujo el picor ya en la semana 1 en comparación con el placebo, según el cambio porcentual desde el inicio en el prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS). La reducción del picor se observó en paralelo a la mejora de los signos y síntomas objetivos de la dermatitis atópica y de la calidad de vida.

En estos dos ensayos, menos pacientes aleatorizados a Adtralza300mg c2s necesitaron un tratamiento de rescate (corticoides tópicos, corticoides sistémicos, inmunodepresores no esteroideos) en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo (29,3% frente al45,3%, respectivamente, en ambos ensayos). El uso de tratamiento de rescate fue mayor si los pacientes tenían dermatitis atópica grave al inicio (39,3% si recibían tratamiento con tralokinumab 300 mg c2s frente al 56,7% en el grupo de placebo).

Ensayos en monoterapia (ECZTRA1y ECZTRA2) – Periodo de mantenimiento, semanas16-52

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta,185pacientes del ensayo ECZTRA1y227pacientes del ensayo ECZTRA2tratados con tralokinumab 300mgc2s durante16semanas que obtuvieron respuesta IGA0o1o EASI75en la semana16se aleatorizaron a un tratamiento adicional de36semanas de 1)300mg tralokinumab cada dos semanas (c2s) o 2)tralokinumab300mg y placebo alternosc2s (tralokinumabc4s) o 3)placebo c2s, durante un tratamiento acumulativo de52semanas a lo largo del ensayo. El porcentaje de pacientes respondedores (IGA0/1o EASI75) en la semana52en el grupo de monoterapia fueron del56,2% y el50% con tralokinumab300mg c2s y tralokinumab300mg c4s entre los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica en la semana16, respectivamente.

Tabla3: Resultados de eficacia (IGA0o1o EASI75) en la semana52de los pacientes que respondieron a tralokinumab 300mg c2s en la semana16

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento. El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes respondedores a la semana16.
2. p<0,001en comparación con el grupo de placebo
3. p<0,05en comparación con el grupo de placebo
4. p>0,05en comparación con el grupo de placebo
5. Todos los pacientes se trataron inicialmente con tralokinumab300mg c2s entre la semana0y la semana16.
6. La respuesta IGA0/1en la semana52se evaluó en aquellos pacientes que alcanzaron un IGA0/1en la semana16.

La respuesta EASI75en la semana52se evaluó en aquellos pacientes que alcanzaron un EASI75en la semana16.

De los pacientes aleatorizados a tralokinumab, que no alcanzaron respuesta IGA0o1o un EASI75en la semana16y se transfirieron a tratamiento abierto con tralokinumab300mg c2s + CST opcionales,el 20,8% en ECZTRA1y el19,3% en ECZTRA2alcanzaron respuesta IGA0o1en la semana52, y un46,1% en ECZTRA1yun 39,3% en ECZTRA2alcanzaron respuesta EASI75en la semana52. La respuesta clínica se vio impulsada principalmente por el tratamiento continuado con tralokinumab y no tanto por el uso opcional de corticoides tópicos.

Ensayo en combinación con CST de 32 semanas (ECZTRA3) – Periodo inicial del tratamiento, 0-16semanas

Desde el momento basal hasta la semana16, en el ensayo ECZTRA3, una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados y tratados con tralokinumab300mg c2s + CST alcanzaron respuesta IGA0o1, un EASI75 y/o una mejora ≥4puntos en el prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) en comparación con los pacientes que recibieron placebo + CST (ver Tabla4).

Tabla4: Resultados de eficacia de tralokinumab en combinación con CST en la semana16de ECZTRA3(FAS)

LS=mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); SE=error estándar (del inglés “Standard Error”); FAS=conjunto completo de análisis (del inglés “Full Analysis Set”; incluye a todos los pacientes aleatorizados y tratados)

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate. Los CST suministrados no se consideraron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes no respondedores.
2. Un paciente con respuesta se define como un paciente que alcanzó una puntuación IGA0o1(“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel” en una escala IGA de0a4).
3. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del tratamiento se consideraron como datos no disponibles. Se utilizó la imputación múltiple para losdatos no disponibles del grupo placebo.
4. El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial≥4.
5. No ajustado para multiplicidad.

*p<0,05, #p<0,01, §p<0,001.

En ECZTRA3, los pacientes que recibieron tralokinumab300mg c2s desde la semana0hasta la semana16utilizaron el50% menos de los corticoides tópicos suministradosen comparación con los pacientes que recibieron placebo durante el mismo periodo.

En el ensayo en combinación con CST (ECZTRA 3), tralokinumab + CST redujo el picor ya en la semana 2 en comparación con placebo + CST, según el cambio porcentual desde el inicio en el prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS). La reducción del picor se observó en paralelo a la mejora de los signos y síntomas objetivos de la dermatitis atópica y de la calidad de vida.

Ensayo en combinación con CST de 32 semanas (ECZTRA3) – Periodo de mantenimiento, semanas16-32

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta, los pacientes tratados con tralokinumab 300mg+CST durante16semanas en el ensayo ECZTRA3y que alcanzaron respuesta IGA0o1o un EASI75en la semana16se aleatorizaron a un tratamiento adicional de16semanas de 1)tralokinumab300mg cada dos semanas (c2s)+CST o 2)tralokinumab300mg+CST y placebo cada dos semanas (tralokinumabc4s) alternos durante un periodo de tratamiento acumulativo de32semanas a lo largo del ensayo. Se observó una elevada tasa de mantenimiento de la eficacia clínica en la semana32en los grupos tratados con tralokinumab300mg c2s + CST y tralokinumab300mg c4s+CST que habían alcanzado respuesta clínica en la semana16(ver Tabla5).

Tabla5: Resultados de eficacia en la semana32de los pacientes que presentaron respuesta clínica a tralokinumab300mg + CST c2s en la semana16

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento. El porcentaje se calculó según el número de pacientes respondedores en la semana16.
2. La respuesta IGA0/1en la semana32se evaluó en aquellos pacientes que alcanzaron IGA0/1en la semana16.
3. La respuesta EASI75en la semana32se evaluó en aquellos pacientes que alcanzaron un EASI75en la semana16.

Entre todos los pacientes que alcanzaron IGA0o1o un EASI75en la semana16, la mejora media porcentual en la puntuación del EASI desde el momento basal fue del93,5% en la semana32en el grupo de mantenimiento con tralokinumab300mg c2s+CST y del91,5% en la semana32para los pacientes con tralokinumab300mg c4s+CST.

De los pacientes asignados aleatoriamente a tralokinumab300mg c2s + CST que no alcanzaron respuesta IGA0o1o un EASI75en la semana16,el 30,5% alcanzaron IGA0/1y el55,8% alcanzaron un EASI75en la semana32al tratarse de manera continua con tralokinumab 300mgc2s+CSTdurante 16semanas adicionales.

La mejora continuada entre los pacientes que no alcanzaron respuesta IGA0o1o un EASI75en la semana16se produjo junto con la mejora del prurito más intenso diario según NRS (Worst Daily Pruritus NRS) y de índices objetivos de dermatitis atópica, incluido el SCORAD.

Tabla6: Resultados de la eficacia de tralokinumab en combinación con CST en las semanas16y32de ECZTRA3en pacientes inicialmente tratados con tralokinumab c2s + CST

LS=mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); SE=error estándar (del inglés “Standard Error”)

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento en el análisis.
2. Se han excluido del análisis los datos tras la iniciación del tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del tratamiento.
3. El porcentaje se calcula según el número de pacientes con un valor inicial ≥4.
4. Todos los pacientes se trataron inicialmente con tralokinumab300mg c2s + CST de la semana0a la semana16. Posteriormente se les trató con tralokinumab300mg c2s + CST o c4s + CST.
5. Los pacientes respondedores en la semana16se identifican como los pacientes que alcanzaron IGA0/1y/o un EASI75 a semana 16.

Resultados percibidos por los pacientes

En ambos ensayos en monoterapia (ECZTRA 1 y ECZTRA 2) y en el ensayo en combinación con CST (ECZTRA-3), tralokinumab mejoró los síntomas reportados por los pacientes con dermatitis atópica en la semana 16 en comparación con el grupo de placebo, medido por la POEM, y el impacto de la dermatitis atópica en la calidad del sueño, medido por la NRS del Sueño relacionado con Eccema (Eczema-related Sleep, NRS). Una mayor proporción de pacientes a los que se les administró tralokinumab presentaron reducciones clínicamente significativas en la POEM (definida como una mejora de al menos 4 puntos) desde el momento basal hasta la semana 16 en comparación con el grupo de placebo.

Eficacia clínica y seguridad en adolescentes

La eficacia y la seguridad de tralokinumab en monoterapia en pacientes adolescentes se evaluó en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ECZTRA6) en289 pacientes adolescentes de 12 a 17años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave definida por una puntuación de ≥3 según la escala de evaluación global del investigador (Investigator's Global Assessment, IGA)en la evaluación global de las lesiones de dermatitis atópica en una escala de gravedad de 0 a 4, una puntuación de ≥16 en el momento basal según el índice de gravedad y área del eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI) y una afectación mínima del área de superficie corporal (Body Surface Area, BSA) ≥10%. Los pacientes incluidos en este ensayo habían presentado previamente una respuesta insuficiente a tratamientos tópicos.

Los pacientes recibieron una dosis inicial de 600mg de tralokinumab o 300mg el día1 seguido de 300mgc2s o 150mgc2s, respectivamente, hasta la semana16. Para evaluar el mantenimiento de la respuesta hasta la semana52, los pacientes que respondieron (es decir, alcanzaron respuesta IGA0o1, o EASI 75) en el tratamiento inicial de 16semanas con tralokinumab 150mgc2s o 300mgc2s, sin el uso de tratamiento de rescate, se volvieron a aleatorizar a c2s o c4s (se volvió a aleatorizar a los sujetos tratados inicialmente con tralokinumab 300mg 1:1 a tralokinumab 300mgc2s o tralokinumab 300mgc4s; se volvió a aleatorizar a los sujetos tratados inicialmente con tralokinumab 150mg 1:1 a tralokinumab 150mg c2s o tralokinumab 150mgc4s). Los pacientes que no alcanzaron respuesta IGA0 o 1, o EASI75en la semana16y los pacientes que no mantuvieron la respuesta durante el periodo de tratamiento de mantenimiento y aquellos que usaron tratamiento de rescate durante el periodo inicial fueron transferidos al grupo abierto de tralokinumab300mg c2s con uso opcional de corticoides tópicos. Los pacientes aleatorizados a placebo en el periodo inicial de tratamiento que lograron una respuesta clínica en la semana16 continuaron recibiendo placebo c2s en el periodo de tratamiento de mantenimiento.

En este ensayo, la edad media de los pacientes fue de 14,6 años; el peso medio fue de 61,5kg; el 48,4% eran mujeres; el 56,7% eran de raza blanca, el 24,6% eran asiáticos, y el 11,1% eran de raza negra. En el momento basal, el 53,3% de los pacientes tenían una puntuación IGA inicial de3(dermatitis atópica moderada), el46,7% de los pacientes tenían un IGA inicial de4(dermatitis atópica grave), la afectación mínima del BSA fue del 51,1% y el21,1% de los pacientes habían recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos (ciclosporina, metotrexato, azatioprina y micofenolato) anteriormente. Además, la puntuación media de EASI basal fue de31,7; la puntuación basal del prurito más intenso en adolescentes según NRS (Worst Pruritus, NRS) fue de 7,6; la puntuación media de SCORAD basal fue de67,8; la puntuación media de la POEM inicial fue de20,4 y la media del índice de calidad de vida en dermatología para niños (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) basal fue de 13,2. En general, el 84,4% de los pacientes presentaban al menos una afección alérgica comórbida; el 68,2% teníarinitis alérgica, el 50,9% asma y el 57,1% alergias alimentarias. Las variables principales fueron la proporción de pacientes con respuesta IGA0o1 en la semana 16 (“aclaramiento total de la piel" o “aclaramiento casi total de la piel”) y la proporción de pacientes con EASI 75 (mejora de al menos el 75 % en EASI desde el momento basal) en la semana16. Las variables secundarias incluían la reducción en el picor, según la medición de la proporción de pacientes con una mejora de ≥4puntos en el prurito más intenso en adolescentes según NRS (Worst Pruritus, NRS) desde el momento basal, el cambio total en SCORAD desde el momento basal hasta la semana16 y el cambio total en el CDLQI desde el momento basal hasta la semana16. Las variables secundarias adicionales incluyeron la proporción de pacientes con EASI 50 y EASI 90. Otras variables incluyeron la proporción de pacientes con una mejora de ≥6 puntos en el CDLQI y la POEM en la semana16.

Respuesta clínica

Los resultados de la eficacia en la semana16 en los pacientes adolescentes se presentan en la Tabla7.

Tabla7: Resultados de eficacia de tralokinumab monoterapia en los pacientes adolescentes en la semana16 (FAS)

LS=mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); SE=error estándar (del inglés “Standard Error”); FAS=conjunto completo de análisis (del inglés “Full Analysis Set”; incluye a todos los pacientes aleatorizados y tratados

A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron tratamiento de rescate.

1. Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate desde la semana2 a la16 o con datos no disponibles se consideraron pacientes no respondedores.
2. Un paciente respondedor se definió como un paciente con una puntuación IGA0o1 (“aclaramiento total de la piel" o “aclaramiento casi total de la piel” en una escala IGA de 0 a 4).
3. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del tratamiento se consideraron como datos no disponibles. Se utilizó la imputación múltiple para los datos no disponibles del grupo placebo.
4. El porcentaje se calcula en relación con el número de pacientes con un valor inicial ≥4.
5. No ajustado para multiplicidad.

*p<0,05, #p<0,01, §p<0,001

Una proporción mayor de pacientes alcanzaron EASI 90 en la semana 16 en el grupo de tralokinumab 150mg (19,4%) y en el grupo de tralokinumab 300mg (17,5%) en comparación con el grupo de placebo (4,3%).

Se observaron mejoras mayores en los síntomas notificados por los pacientes y repercusión en la calidad de vida (p. ej., sueño) en la semana16 en los grupos de tralokinumab 150mg y tralokinumab 300mg en comparación con placebo, según la medición de la proporción de pacientes con una mejora de ≥6 puntos en la POEM y la proporción de pacientes con una mejora de ≥6 puntos en el CDLQI.

En consonancia con los resultados de monoterapia en adultos, los datos de la eficacia en adolescentes indican que el beneficio clínico que se alcanzó en la semana16 se mantiene en la semana52.

De los pacientes aleatorizados a tralokinumab que no alcanzaron respuesta IGA 0 o 1, o un EASI 75 en la semana16 o utilizaron tratamiento de rescate durante el periodo inicial y se transfirieron al grupo abierto de tralokinumab 300mgc2s+ CST opcionales, el 33,3% alcanzaron respuesta IGA0 o 1 en la semana52 y un 57,8% alcanzaron respuesta EASI 75 en la semana52. La respuesta clínica se vio impulsada principalmente por el tratamiento continuado con tralokinumab y no tanto por el uso opcional de corticoides tópicos.

Ensayo abierto de extensión (ECZTEND)

La eficacia a largo plazo de tralokinumab fue adicionalmente evaluada en el ensayo abierto de extensión (ECZTEND) en adultos (1545pacientes) y en adolescentes a partir de12 años (127pacientes) con dermatitis atópica de moderada a grave que habían participado hasta 1año en los ensayos previos de tralokinumab. Para toda la población, la mediana y el tiempo máximo de exposición en ECZTEND fue 2,6 y 5,1años; para pacientes adolescentes, la mediana y el tiempo máximo de exposición en ECZTEND fue 1,8 y 2,2años.

Los datos de eficacia de ECZTEND indican que el beneficio clínico obtenido durante el tratamiento inicial y el tratamiento de mantenimiento se mantiene durante el tratamiento de largo plazo con 300mg de tralokinumab cada 2semanas (c2s) y corticoides tópicos opcionales si son necesarios.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con tralokinumab en uno o más grupos de la población pediátrica en dermatitis atópica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras una dosis subcutánea (SC) de tralokinumab, la mediana de tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima en suero (tmáx) fueron5-8días. La biodisponibilidad absoluta de tralokinumab tras la dosificación SC se estimó en un76% según un ensayo farmacocinético de la población En el ensayo de fase 1 (10 pacientes por grupo), se estimó que la biodisponibilidad fue del 62% para la dosis de 150mg y de 60% para la dosis de 300mg.

Las concentraciones en estado estacionario se consiguieron para la semana16tras una dosis inicial de600mg y300mg cada dos semanas. En los ensayos clínicos (ECZTRA1, ECZTRA2y ECZTRA3), la concentración mínima en equilibro dinámico de la ±DE media osciló entre98,0±41,1µg/ml y101,4±42,7µg/ml para una dosis de300mg administrada cada dos semanas.

Distribución

Se estimó un volumen de distribución de tralokinumab de aproximadamente4,2l por análisis FC de la población.

Biotransformación

No se realizaron ensayos sobre metabolismo específicos porque tralokinumab es una proteína. Se prevé que tralokinumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación

Tralokinumab se elimina mediante una vía proteolítica no saturable. La semivida es de22días, que es coherente con la estimación típica de anticuerpos monoclonales de tipo IgG4humanos dirigidos a las citocinas solubles. En el análisis FC de la población de ECZTRA 1, ECZTRA 2 y ECZTRA 3 se estimó que la eliminación fue0,149l/día. En ensayos de fase 1 con dosis intravenosa, la eliminación estimada fue entre 0,179 y 0,211l/día.

Linealidad/No linealidad

La exposición a tralokinumab aumenta proporcionalmente con la dosis de tralokinumab de150‑600mg.

Poblaciones especiales

Sexo

No se ha encontrado que el sexo esté asociado a ningún efecto clínicamente significativo en la exposición sistémica a tralokinumab según el análisis FC de la población.

Edad

No se ha encontrado que la edad esté asociada a ningún efecto clínicamente pertinente en la exposición sistémica a tralokinumab según el análisis FC de la población.Se incluyeron a 109pacientes de más de65años de edad en el análisis.

Raza

No se ha encontrado que la raza esté asociada a ningún efecto clínicamente significativo en la exposición sistémica a tralokinumab según el análisis FC de la población.

Insuficiencia hepática

No se prevé que tralokinumab, como anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación hepática significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tralokinumab. No se ha encontrado que la insuficiencia hepática leve afecte a la FC de tralokinumab determinada según el análisis FC de la población. Los datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderado o grave son muy limitados.

Insuficiencia renal

No se prevé que tralokinumab, como anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación renal significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de tralokinumab. En el análisis FC de la población, no se encontró que la insuficiencia renal leve o moderada tenga una influencia clínicamente significativa en la exposición sistémica a tralokinumab. Los datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal grave son muy limitados.

Elevado peso corporal

La exposición de tralokinumab (AUC) fue menor en pacientes con elevado peso corporal (ver sección 4.2).

Tabla8: Área bajo la curva (Area under the curve, AUC) por peso

AUC calculado en estado estacionario para el intervalo de dosificación de 300 mg c2s para un paciente de un peso determinado, basado en la relación entre el Aclaramiento y el peso. Aclaramiento=0,149×(P/75)^0,873. AUC=F×Aclaramiento de Dosis, donde F=0,761.

Población pediátrica

Aún no se han estudiado la farmacocinética de tralokinumab en pacientes pediátricos menores de 12años. Para adolescentes de 12 a 17años de edad con dermatitis atópica, la media de la concentración mínima en equilibrio dinámico ±DE (en la semana16) fue 112,8±39,2mcg/ml para una dosis de 300mg administrada cada dos semanas.

Acetato de sodio trihidrato (E262)

Ácido acético (E260)

Cloruro de sodio

Polisorbato80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de ensayos de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

5 años.

Si es necesario, las jeringas precargadas o plumas precargadas pueden conservarse a temperatura ambiente de hasta 30°C en el envase original durante un máximo de 14días, dentro de su periodo de validez, sin refrigerarse de nuevo durante este periodo. No conservar a temperatura superior a 30°C. Si es necesario extraer el envase de la nevera de manera permanente, se deberá registrar la fecha de extracción en el envase. Después de sacarlo de la nevera, Adtralza se debe utilizar en los 14días siguientes o bien desecharse.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Adtralza 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

1ml de solución en una jeringa precargada de vidrio transparente siliconado tipo 1 con una aguja insertada fija de acero inoxidabley pared fina, de 27G1/2”, cubierta por un capuchón protector elastomérico. La jeringa precargada cuenta con una amplia ala de sujeción y un protector de la aguja.

Tamaño del envase:

• 2jeringas precargadas
• Envase múltiple que contiene4(2envases de2)jeringas precargadas
• Envase múltipleque contiene12(6envases de2)jeringas precargadas

Adtralza 300mg solución inyectable en pluma precargada

2ml de solución en una jeringa de vidrio transparente siliconado tipo1 en una pluma precargada, con una aguja insertada fija de acero inoxidable y pared fina, de 27G1/2”.

Tamaño del envase:

• 2plumas precargadas

• Envase múltiple que contiene 6(3 envases de 2)plumas precargadas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La solución debe ser de transparente a opalescente, de incolora a amarillo pálido. Si la solución está turbia, decolorada o contiene partículas visibles, no se debe utilizar. La jeringa precargada o la pluma precargada no se debe utilizar si está dañada o se ha caído sobre una superficie dura.

Tras extraer la jeringa precargada o la pluma precargada de la nevera, se debe esperar para que alcance la temperatura ambiente:

• 30minutos antes de inyectar la jeringa precargada
• 45minutos antes de inyectar la pluma precargada

Adtralza contiene una solución inyectable estéril. Deseche el producto no utilizado que quede en la jeringa precargada o en la pluma precargada.