LEVOSIMENDAN CARINOPHARM 12,5 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: otros estimulantes cardiacos (sensibilizadores del calcio), código ATC: C01CX08; C01 Terapia cardiaca; C01CX Otros estimulantes cardiacos

Efectos farmacodinámicos

El levosimendán potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la unión a la troponina C cardiaca por un mecanismo dependiente del calcio. El levosimendán aumenta la fuerza de contracción, pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, el levosimendán abre los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como los vasos venosos sistémicos de capacidad. In vitro, el levosimendán es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. No está clara la importancia clínica de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con insuficiencia cardiaca, las acciones inotrópicas y vasodilatadoras del levosimendán producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción tanto de la precarga como de la poscarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica. El levosimendán activa el miocardio aturdido en pacientes que han sufrido angioplastia coronaria transluminal percutánea o trombólisis.

Los estudios hemodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardiaca estable e inestable han mostrado un efecto dependiente de la dosis de levosimendán administrado por vía intravenosa, con una dosis de carga (3microgramos/kg a 24microgramos/kg) seguida de una perfusión continua (0,05 a 0,2microgramos/kg/min). Comparado con el placebo, el levosimendán aumentó el gasto cardiaco, el volumen sistólico, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y redujo la tensión arterial sistólica, la presión de enclavamiento capilar pulmonar, la presión de la aurícula derecha y la resistencia vascular periférica.

La perfusión de levosimendán aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se recuperan de una operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de oxígeno del miocardio. El tratamiento con perfusión de levosimendán disminuye significativamente el nivel circulante de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. A las velocidades de perfusión recomendadas no se produce un aumento del nivel de catecolamina plasmática.

Ensayos clínicos

El levosimendán ha sido evaluado en ensayos clínicos que incluían 2800pacientes con insuficiencia cardiaca. Se ha evaluado la eficacia y la seguridad del levosimendán para el tratamiento de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca en los siguientes ensayos clínicos multinacionales, aleatorizados y con doble enmascaramiento:

Programa REVIVE

REVIVE I

En un estudio piloto con doble enmascaramiento y controlado con placebo, 100pacientes con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca recibieron una perfusión de levosimendán durante 24horas. Se observó una respuesta beneficiosa, valorada según la variable compuesta del estudio, en los pacientes tratados con levosimendán frente a los pacientes tratados con placebo junto con el tratamiento estándar.

REVIVE II

En un estudio pivotal con doble enmascaramiento y controlado con placebo, se administró a 600pacientes una dosis de carga de 6-12microgramos/kg durante 10minutos, seguida de una dosificación escalonada de levosimendán, especificada en el protocolo, de 0,05-0,2microgramos/kg/minuto durante 24horas, que proporcionó una mejora en el estado clínico de los pacientes con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca que continuaban disneicos tras ser tratados con diuréticos intravenosos.

El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la eficacia del levosimendán junto al tratamiento estándar frente al placebo junto al tratamiento estándar en el tratamiento de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca.

Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual al 35% dentro de los 12meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todos los tratamientos basales, a excepción de la milrinona intravenosa. Los criterios de exclusión fueron obstrucción grave del tracto de salida ventricular, shock cardiogénico, tensión arterial sistólica ≤90mmHg o frecuencia cardiaca ≥120latidos por minuto (persistente como mínimo durante 5minutos) o requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados del objetivo principal mostraron que se consideró que una mayor proporción de pacientes mejoraron respecto a una proporción menor de pacientes que empeoraron (valor de p=0,015), según la variable compuesta, reflejando beneficios en el estado clínico constantes en tres momentos: 6horas, 24horas y 5días. El péptido natriurético de tipo B disminuyó de forma significativa, en comparación con el placebo junto al tratamiento estándar, a las 24horas y durante 5días (valor de p=0,001).

La tasa de mortalidad en el grupo de levosimendán fue ligeramente superior, aunque no estadísticamente significativa, a los 90días, en comparación con el grupo de control (15% frente a 12%). Los análisis realizados posteriormente identificaron los valores basales de tensión arterial sistólica <100mmHg o los valores de tensión arterial diastólica <60mmHg como factores que incrementan el riesgo de la mortalidad.

SURVIVE

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, doble enmascaramiento y doble simulación, que comparaba el levosimendán y la dobutamina, se evaluó la mortalidad tras 180días en 1327pacientes con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca que requerían tratamiento adicional después de una respuesta inadecuada a diuréticos intravenosos o vasodilatadores. La población de pacientes fue, en términos generales, similar a la del estudio REVIVE II. Sin embargo, se incluyeron pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca (por ejemplo, infarto agudo de miocardio), así como pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes entraron en el estudio debido a la disnea en reposo.

Los resultados de SURVIVE no demostraron una diferencia estadísticamente significativa entre el levosimendán y la dobutamina en la mortalidad a los 180días {Razón de riesgos instantáneos, hazard ratio=0,91 (IC del 95% [0,74; 1,13] valor de p=0,401)}, aunque el levosimendán presentó una ventaja numérica en la mortalidad en el día 5 (4% para el levosimendán frente a 6% para la dobutamina). Esta diferencia persistió durante el periodo de 31días (12% para el levosimendán frente a 14% para la dobutamina) y fue más importante en aquellos pacientes que habían recibido un tratamiento de partida con betabloqueantes. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con una tensión arterial basal baja experimentaron mayores tasas de mortalidad que aquellos con mayor tensión arterial basal.

LIDO

Se ha demostrado que el levosimendán da lugar a un incremento dependiente de la dosis del gasto cardiaco y del volumen sistólico, así como una disminución dependiente de la dosis de la presión de enclavamiento capilar pulmonar, la presión arterial media y la resistencia periférica total.

En un ensayo multicéntrico con doble enmascaramiento, 203pacientes con insuficiencia cardiaca de bajo gasto grave (fracción de eyección ≤ 0,35, índice cardiaco < 2,5l/min/m2, presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) > 15mmHg) y con necesidad de soporte inotrópico recibieron levosimendán (dosis de carga de 24microgramos/kg durante 10minutos, seguida de perfusión continua de 0,1-0,2microgramos/kg/min) o dobutamina (5-10microgramos/kg/min) durante 24horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca era isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tenía una miocardiopatía dilatada idiopática. El 76% de los pacientes tenía disnea en reposo. Los principales criterios de exclusión fueron tensión arterial sistólica por debajo de 90mmHg y frecuencia cardiaca por encima de 120latidos por minuto. La variable de valoración principal fue el aumento del gasto cardiaco ≥30% y el descenso simultáneo de la PCP ≥25% a las 24horas. Esto se consiguió en el 28% de los pacientes tratados con levosimendán, comparado con el 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p=0,025). El 68% de los pacientes sintomáticos tuvieron una mejoría en la disnea después del tratamiento con levosimendán, comparado con el 59% después del tratamiento con dobutamina. La mejoría en los parámetros de fatiga fue del 63% y del 47% después del tratamiento con levosimendán y con dobutamina, respectivamente. La mortalidad por cualquier causa a los 31días fue del 7,8% para el levosimendán y del 17% para el grupo tratado con dobutamina.

RUSSLAN

En otro ensayo multicéntrico con doble enmascaramiento, que se llevó a cabo para evaluar la seguridad, 504pacientes con descompensación de la insuficiencia cardiaca después de infarto agudo de miocardio, que se consideró que necesitaban soporte inotrópico, recibieron levosimendán o placebo durante 6horas. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento.

En un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos LIDO y RUSSLAN, no se observaron efectos adversos sobre la supervivencia durante 6meses.

Ensayos clínicos en cirugía cardiaca

A continuación se presentan dos de los mayores estudios controlados con placebo.

LEVO-CTS

En un estudio doble ciego, controlado con placebo en 882 pacientes sometidos a cirugía cardiaca, se inició levosimendán (0,2 µg/kg/min durante 60 minutos, seguido de 0,1 µg/kg/min durante 23 h) en la inducción de la anestesia en pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda preoperatoria menor o igual a 35%. El estudio no logró cumplir los criterios de valoración primarios compuestos. La variable principal compuesta por cuatro componentes (muerte hasta el día 30, terapia de sustitución renal hasta el día 30, infarto de miocardio perioperatorio hasta el día 5 o uso de un dispositivo de asistencia cardiaca mecánica hasta el día 5) se alcanzó en el 24,5% en el grupo de levosimendán y en el 24,5% en el grupo de placebo (OR ajustado, 1,00; IC del 99%, 0,66 a 1,54). La variable principal compuesta por dos componentes (muerte hasta el día 30 o uso de un dispositivo de asistencia cardiaca mecánica hasta el día 5) se alcanzó en el 13,1% del grupo de levosimendán y en el 11,4% del grupo de placebo (odds ratio ajustada, 1,18; IC del 96%, 0,76 a 1,82). A los 90 días, se había producido la muerte en el 4,7% de los pacientes en el grupo de levosimendán y en el 7,1% de los pacientes en el grupo de placebo (hazard ratio no ajustado, 0,64; IC del 95%, 0,37 a 1,13). Se observó hipotensión en el 36% de los pacientes en el grupo de levosimendán y en el 33% del grupo de placebo. Se observó fibrilación auricular en el 38% de los pacientes tratados con levosimendán y en el 33% de los pacientes en el grupo de placebo.

LICORN

Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, iniciado por el investigador, que incluyó a 336 pacientes adultos con FEVI ≤40% programados para someterse a un bypass arterial coronario (con o sin cirugía valvular). Se administró una perfusión de levosimendán de 0,1 μg/kg/min, sin dosis de carga, durante 24 horas tras la inducción de la anestesia. La variable principal primaria compuesta incluía perfusión de catecolaminas que persistía más allá de las 48 horas, la necesidad de dispositivos de asistencia mecánica circulatoria en el período postoperatorio o la necesidad de tratamiento de sustitución renal. La variable principal se alcanzó en el 52% de los pacientes con levosimendán y en el 61% de los pacientes con placebo (diferencia de riesgo absoluta, –7%; IC del 95%, –17% a 3%). La reducción del riesgo estimada en un 10% estaba relacionada principalmente con la necesidad de perfusión de catecolamina a las 48 horas. La mortalidad a 180 días fue del 8% en el grupo de levosimendán y 10% en el grupo de placebo. Se observó hipotensión en el 57% de los pacientes en el grupo de levosimendán y el 48% del grupo de placebo. Se observó fibrilación auricular en el 50% de los pacientes tratados con levosimendán y en el 40% de los pacientes en el grupo de placebo.

General

Las propiedades farmacocinéticas del levosimendán son lineales en el rango terapéutico de dosis 0,05-0,2microgramos/kg/min.

Distribución

El volumen de distribución de levosimendán (Vss) es aproximadamente 0,2l/kg. El levosimendán se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a la albúmina. Para OR-1855 y OR-1896, los valores medios de unión a proteínas en los pacientes son del 42% y del 39%, respectivamente.

Biotransformación

El levosimendán se metaboliza por completo, y una cantidad insignificante de medicamento original inalterado se secreta en la orina y las heces. El levosimendán se metaboliza principalmente mediante la conjugación a conjugados cíclicos inactivos o N-acetilado cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5% de la dosis de levosimendán se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que después de la reabsorción se metaboliza por la N-acetiltransferasa hasta el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación se determina genéticamente. En acetiladores rápidos, la concentración del metabolito OR-1896 es ligeramente superior que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicaciones en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica, los únicos metabolitos detectables de forma significativa tras la administración de levosimendán son OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos in vivo alcanzan el equilibrio a consecuencia de las vías metabólicas de acetilación y desacetilación, dirigidas por la enzima polimórfica N-acetiltransferasa-2. En los acetiladores lentos, predomina el metabolito OR-1855, mientras que en los acetiladores rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de la exposición para los dos metabolitos es similar entre acetiladores lentos y rápidos, y no hay ninguna diferencia en los efectos hemodinámicos de los dos grupos. Los efectos hemodinámicos prolongados (que duran hasta 7-9días después de la interrupción de una perfusión de levosimendán de 24horas) se atribuyen a estos metabolitos.

Se ha observado en estudios in vitro que el levosimendán y sus metabolitos OR-1855 y OR-1896 no inhiben el CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 a las concentraciones conseguidas con las dosis recomendadas. Además, el levosimendán no inhibe el CYP1A1, y ni OR-1855 ni OR-1896 inhiben el CYP2C9. Los resultados de los estudios sobre la interacción del fármaco con warfarina, felodipina e itraconazol, realizados en humanos, confirmaron que el levosimendán no inhibe el CYP3A4 ni el CYP2C9, y que el metabolismo de levosimendán no se ve afectado por los inhibidores de CYP3A.

Eliminación

El aclaramiento de levosimendán es de unos 3,0ml/min/kg y la semivida es de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis de levosimendán se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más del 95% de la dosis se elimina en 1 semana. Una cantidad insignificante (<0,05% de la dosis) se elimina como levosimendán inalterado en la orina. Los metabolitos menores OR-1855 y OR-1896 (aproximadamente el 5% de la dosis de levosimendán) se forman y se eliminan lentamente de la circulación. La concentración plasmática máxima de los metabolitos activos de levosimendán, OR-1855 y OR-1896, se alcanza aproximadamente 2días después de terminar la perfusión con levosimendán. La semivida de los metabolitos es de unas 75-80horas. OR-1855 y OR-1896 sufren conjugación y filtración renal y se excretan principalmente por la orina.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes:

No se debe administrar levosimendán a niños ni adolescentes (ver sección4.4).

Los datos limitados indican que la farmacocinética del levosimendán después de una dosis única en niños (entre 3meses y 6años de edad) es similar a la de los adultos. No se ha investigado la farmacocinética del metabolito activo en niños.

Insuficiencia renal:

Se ha estudiado la farmacocinética del levosimendán en sujetos con grados variables de insuficiencia renal que no han sufrido insuficiencia cardiaca. La exposición de levosimendán fue similar en sujetos con insuficiencia renal leve o moderada que en sujetos sometidos a hemodiálisis, mientras que pudo ser ligeramente menor en pacientes con insuficiencia renal grave.

En comparación con sujetos sanos, la fracción desligada de levosimendán aparecía ligeramente incrementada y la AUC de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fue un 170% superior en sujetos que insuficiencia renal grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos de la insuficiencia renal leve o moderada en la farmacocinética de OR-1855 y OR-1896 sean menores que los de la insuficiencia renal grave.

El levosimendán no es dializable. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, el aclaramiento en diálisis es bajo (aproximadamente 8-23ml/min) y el efecto neto de una sesión de 4horas de diálisis en la exposición global a estos metabolitos es bajo.

Insuficiencia hepática:

No se han observado diferencias en la farmacocinética o en la unión a proteínas del levosimendán en sujetos con cirrosis leve o moderada frente a sujetos sanos. La farmacocinética del levosimendán, de OR-1855 y OR-1896 es similar en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), a excepción de que la semivida de eliminación de OR-1855 y OR-1896 se prolonga ligeramente en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

Los análisis de población han demostrado que ni la edad, ni el origen étnico, ni el sexo influyen en la farmacocinética del levosimendán. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso.

Sulfobutiléter betaciclodextrina de sodio

Hidróxido de sodio para ajuste del pH

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos o diluyentes, excepto los indicados en la sección6.6

3 años.

Después de la reconstitución y la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberán ser mayores de 24horas a 2-8°C. El almacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución y la reconstitución no debe exceder nunca las 24horas.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Para consultar las condiciones de almacenamiento después de la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección6.3.

Los viales están fabricados con vidrio incoloro (tipo I, Ph.Eur.) y están cerrados con un tapón de goma de bromobutilo y una cápsula de cierre de aluminio de tipo flip-off con un disco amarillo de polipropileno.

Levosimendán Carinopharm se envasa en cajas que contienen 1vial cada una.

Levosimendán Carinopharm está destinado únicamente para un solo uso.

Como con otros productos parenterales, hay que inspeccionar visualmente la solución reconstituida y diluida para comprobar si hay partículas y decoloración antes de su administración. La solución reconstituida es un concentrado transparente y amarillento para solución para perfusión.

Para preparar la perfusión de 0,025mg/ml, reconstituir el contenido de un vial con 5ml de agua para inyectables y transferir el concentrado resultante a 500ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de Ringer.

Para preparar la perfusión de 0,05mg/ml, reconstituir el contenido de dos viales con 5ml de agua para inyectables cada uno y transferir el concentrado resultante a 500ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de Ringer.

Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Levosimendán Carinopharm en líneas intravenosas conectadas:

• Furosemida 10mg/ml
• Digoxina 0,25mg/ml
• Gliceril trinitrato 0,1mg/ml

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.