TRYDONIS 88 MICROGRAMOS/5 MICROGRAMOS/9 MICROGRAMOS POLVO PARA INHALACION

Grupo farmacoterapéutico: fármacos para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluidas combinaciones triples con corticoesteroides. Código ATC: R03AL09.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Trydonis contiene dipropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio (DPB/FF/G) en una formulación en polvo seco que genera una dosis formada por partículas extrafinas y depósito conjunto de los tres componentes. Las partículas por dosis de Trydonis son en promedio mucho más pequeñas que las suministradas con las formulaciones no extrafinas. Para el dipropionato de beclometasona, esto da lugar a un efecto más potente que el de las formulaciones con una distribución de tamaño de las partículas no extrafina (100microgramos de dipropionato de beclometasona extrafino en Trydonis equivalen a 250microgramos de dipropionato de beclometasona en una formulación no extrafina).

Dipropionato de beclometasona

El dipropionato de beclometasona administrado por vía inhalatoria en las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea en los pulmones. Los glucocorticoides se utilizan comúnmente para la supresión de la inflamación en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias. Su acción está mediada por la unión a receptores glucocorticoideos en el citoplasma, lo que origina un aumento de la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias.

Formoterol

El formoterol es un agonista adrenérgico beta2 selectivo que produce una relajación del músculo liso bronquial en los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador se establece rápidamente, en un plazo de 1‑3minutos después de la inhalación, y tiene una duración de 12horas tras una dosis única.

Glicopirronio

El glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos (anticolinérgico) de acción prolongada y elevada afinidad, utilizado por vía inhalatoria como tratamiento broncodilatador. El glicopirronio actúa bloqueando la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las células del músculo liso de las vías respiratorias, lo que provoca su dilatación. El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad de los receptores muscarínicos con una selectividad más de 4veces mayor para los receptoresM3 humanos que para el receptorM2 humano, tal como se ha demostrado.

Eficacia clínica y seguridad

Trydonis polvo para inhalación

El programa de desarrollo de Trydonis polvo para inhalación se llevó a cabo con DPB/FF/G 88/5/9 e incluyó un ensayo de no inferioridad de 4semanas de duración. El ensayo TRI‑D fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con fármaco activo, doble ciego, triple cruzado y con doble simulación, en el que se compararon 3periodos de tratamiento de 4semanas de duración cada uno, con DPB/FF/G polvo para inhalación, DPB/FF/G solución para inhalación en envase a presión y una combinación de dosis fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6microgramos solución para inhalación en envase a presión, cada uno suministrado en forma de 2inhalaciones dos veces al día, separados por periodos de lavado de 2semanas, en pacientes con EPOC estable de moderada a grave. Las variables coprimarias de la eficacia fueron el cambio con respecto a la situación basal del AUC0‑12h del VEF1 normalizado en función del tiempo y del VEF1 valle a las 24horas el día28.

Efectos sobre la función pulmonar

Se aleatorizaron 366pacientes. Se demostró la no inferioridad de DPB/FF/G polvo para inhalación frente a DPB/FF/G solución para inhalación en envase a presión para ambas variables coprimarias, con unos límites inferiores del intervalo de confianza de las diferencias de medias ajustadas en niveles por encima del umbral de no inferioridad de ‑50ml: las diferencias medias ajustadas (IC del 95%) fueron ‑20ml (‑35; ‑6) para el AUC0‑12h del VEF1 y 3ml (‑15; 20) para el VEF1 valle a las 24horas el día28.

Tanto DPB/FF/G polvo para inhalación como la solución para inhalación en envase a presión mejoraron significativamente el AUC0‑12h del VEF1 frente a la combinación de dosis fija de dipropionato de beclometasona y formoterol solución para inhalación en envase a presión en 85ml (IC del 95%: 70; 99) y 105ml (IC del 95%: 90; 120), respectivamente (p<0,001 para ambos).

Flujo inspiratorio

Se realizó un ensayo abierto con placebo para verificar que el flujo inspiratorio que podía generarse a través del inhalador no estaba condicionado por la edad del paciente, la enfermedad y la gravedad de la misma y, por lo tanto, se podía conseguir la activación y el suministro de los principios activos a partir del dispositivo en todos los pacientes. La variable primaria fue el porcentaje de pacientes en cada grupo etario y de enfermedad capaces de activar el inhalador. En el ensayo participaron 89pacientes, con un intervalo de edad de 5‑84años, incluidos pacientes con asma moderada y grave (VEF1 >60% y ≤60% del previsto, respectivamente) y pacientes con EPOC moderada y grave (VEF 1 ≥50% y <50% del previsto, respectivamente). Todos los pacientes, independientemente de su edad, enfermedad y gravedad de la misma, fueron capaces de generar un flujo inspiratorio suficiente para activar el inhalador. En un ensayo adicional abierto con placebo, los pacientes con EPOC de leve a grave, independientemente de su limitación funcional, fueron capaces de activar y usar el inhalador de forma efectiva.

Trydonissolución en envase a presión

El programa de desarrollo de Trydonis solución en envase a presión en la EPOC se llevó a cabo con DPB/FF/G 87/5/9 e incluyó dos ensayos controlados con fármaco activo de 52semanas de duración. En el ensayo TRILOGY, DPB/FF/G se comparó con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6microgramos, dos inhalaciones dos veces al día (1.368pacientes aleatorizados). En el ensayo TRINITY, DPB/FF/G se comparó con tiotropio 18microgramos polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día; además, se compararon sus efectos con una combinación triple por separado compuesta por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6microgramos (correspondientes a una dosis liberada de 84,6/5,0microgramos), dos inhalaciones dos veces al día, más tiotropio 18microgramos polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (2.691pacientes aleatorizados). En el ensayo TRIBUTE, DPB/FF/G se comparó con una combinación fija de indacaterol/glicopirronio 85/43microgramos polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (1,532pacientes aleatorizados).

Reducción de las exacerbaciones de la EPOC

DPB/FF/G redujo la tasa de exacerbaciones moderadas/graves a lo largo de 52semanas en un 23% en comparación con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol (tasa: 0,41 frente a 0,53eventos por paciente/año; p=0,005) , en un 20% en comparación con el tiotropio (tasa: 0,46 frente a 0,57eventos por paciente/año; p=0,003) y en un 15% en comparación con una combinación fija de indacaterol y glicopirronio (tasa: 0,50 frente a 0,59eventos por paciente/año; p=0,043). No se observaron diferencias al comparar DPB/FF/G con la combinación triple por separado compuesta por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio (tasa de exacerbaciones moderadas/graves: 0,46 frente a 0,45eventos por paciente/año).

Efectos sobre la función pulmonar

En comparación con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, DPB/FF/G mejoró el VEF1 previo a la dosis en 71ml tras 28días, en 81ml tras 26semanas de tratamiento y en 63ml tras 52semanas de tratamiento. En comparación con el tiotropio, DPB/FF/G mejoró el VEF1 previo a la dosis en 51ml tras 26semanas de tratamiento y en 61ml tras 52semanas de tratamiento. Estas mejorías fueron estadísticamente significativas (p<0,001). En comparación con una combinación fija de indacaterol y glicopirronio, DPB/FF/G mejoró el VEF1 previo a la dosis promedio a lo largo del periodo de tratamiento de 52semanas en 22ml (p=0,018). Se observaron mejorías similares, aunque no estadísticamente significativas, en las semanas26 y 52.

No se observaron diferencias al comparar DPB/FF/G con la combinación triple por separado compuesta por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio (diferencia de 3ml en el VEF1 previo a la dosis tras 52semanas de tratamiento).

Resultados sintomáticos

DPB/FF/G fue superior en un grado estadísticamente significativo frente a una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, al tiotropio y a una combinación fija de indacaterol y glicopirronio en cuanto a mejoría de la calidad de vida (medida como la puntuación total en el SGRQ [Saint George Respiratory Questionnaire]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Trydonis en todos los grupos de la población pediátrica en la EPOC (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Trydonis–combinación fija

La farmacocinética del dipropionato de beclometasona (y de su metabolito activo 17‑monopropionato de beclometasona), el formoterol y el bromuro de glicopirronio se investigó en un estudio farmacocinético realizado en sujetos sanos en el que se comparó Trydonis polvo para inhalación con la formulación en solución en envase a presión, ambos con una dosis liberada de dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y bromuro de glicopirronio de 100/6/12,5µg/inhalación (8inhalaciones correspondían a una dosis total de 800/48/100µg). La exposición sistémica total relativa se evaluó sin la ingestión de carbón activado para abarcar el principio activo absorbido tanto por los pulmones como por el tracto gastrointestinal, mientras que la biodisponibilidad pulmonar relativa se investigó utilizando una ingestión de carbón activado para excluir la absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal.

El dipropionato de beclometasona se absorbió rápidamente, con una concentración plasmática máxima a los 10minutos de la dosis, tanto para Trydonis polvo para inhalación como para la solución para inhalación en envase a presión. La administración del polvo para inhalación dio lugar a un aumento de la exposición sistémica total (1,2veces mayor para la Cmax y 2,4veces mayor para el AUC0‑t) y de la biodisponibilidad pulmonar (1,3veces mayor para la Cmax y 2,5veces mayor para el AUC0‑t) en comparación con la solución en envase a presión. El 17‑monopropionato de beclometasona se formó rápidamente, mostrando una concentración plasmática máxima al cabo de unos 15‑30minutos después de la administración del medicamento. La administración del polvo para inhalación dio lugar a una exposición sistémica total ligeramente inferior en comparación con la solución en envase a presión (‑17% para la Cmax y ‑16% para el AUC0‑t), mientras que la biodisponibilidad pulmonar fue equivalente para el AUC0‑t, pero ligeramente inferior para la Cmax (‑13%).

El formoterol se absorbió rápidamente, con una concentración plasmática máxima a los 10minutos de la dosis, tanto para el polvo para inhalación como para la solución para inhalación en envase a presión. La administración del polvo para inhalación dio lugar a un aumento de la exposición sistémica total (1,6veces mayor para la Cmax y 1,2veces mayor para el AUC0‑t) y de la biodisponibilidad pulmonar (1,8veces mayor para la Cmax y 1,9veces mayor para el AUC0‑t) en comparación con la solución en envase a presión.

El perfil farmacocinético del bromuro de glicopirronio se caracterizó por una absorción rápida, con una concentración plasmática máxima a los 10minutos de la dosis, tanto para el polvo para inhalación como para la solución para inhalación en envase a presión. La exposición sistémica total fue equivalente para el polvo para inhalación en comparación con la solución en envase a presión, pero fue 2,2veces mayor cuando se evaluó como concentración máxima. La biodisponibilidad pulmonar fue mayor en el caso del polvo para inhalación, con una magnitud 2,9veces mayor en la Cmax y 1,2veces mayor en el AUC0‑t.

Efecto de la insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve a grave no afectó a la exposición sistémica (AUC0‑t) al dipropionato de beclometasona, a su metabolito 17‑monopropionato de beclometasona ni al formoterol. En el caso del glicopirronio, no hubo repercusión en los sujetos con insuficiencia renal leve y moderada. Sin embargo, en los sujetos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 30ml/min/1,73m2), se observó un aumento hasta por 2,5 de la exposición sistémica total, como consecuencia de una reducción significativa de la cantidad excretada en la orina (una reducción de aproximadamente el 90% del aclaramiento renal del glicopirronio). Las simulaciones realizadas con un modelo farmacocinético mostraron que incluso cuando las covariables presentaban valores extremos (peso corporal inferior a 40kg y tasa de filtración glomerular concomitante inferior a 27ml/min/1,73m2), la exposición a los principios activos de Trydonis seguía encontrándose en un intervalo de aproximadamente por 2,5 en comparación con la exposición en un paciente típico con valores de covariables medianos.

Dipropionato de beclometasona

El dipropionato de beclometasona es un profármaco con débil afinidad de unión a los receptores de los glucocorticoides, que se hidroliza a través de enzimas esterasas a un metabolito activo, el 17‑monopropionato de beclometasona, que tiene una actividad antiinflamatoria tópica más potente que el profármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y biotransformación

El dipropionato de beclometasona inhalado se absorbe rápidamente a través de los pulmones; antes de la absorción, tiene lugar una amplia conversión a 17‑monopropionato de beclometasona mediada por las enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo proviene de la absorción pulmonar (36%) y de la absorción gastrointestinal de la dosis ingerida. La disponibilidad del dipropionato de beclometasona ingerido es insignificante; no obstante, la conversión presistémica a 17‑monopropionato de beclometasona da lugar a que el 41% de la dosis se absorba en forma de metabolito activo. Existe un incremento aproximadamente lineal de la exposición sistémica a medida que aumenta la dosis inhalada. La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación es de alrededor del 2% y el 62% de la dosis nominal para el dipropionato de beclometasona inalterado y el 17‑monopropionato de beclometasona, respectivamente. Tras la administración intravenosa, la disposición del dipropionato de beclometasona y su metabolito activo se caracteriza por un elevado aclaramiento plasmático (150 y 120l/h, respectivamente), con un pequeño volumen de distribución en el estado estacionario para el dipropionato de beclometasona (20l) y una distribución tisular más amplia para su metabolito activo (424l). La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente alta.

Eliminación

La excreción por las heces es la principal vía de eliminación del dipropionato de beclometasona, sobre todo en forma de metabolitos polares. La excreción renal del dipropionato de beclometasona y sus metabolitos es insignificante. Las semividas de eliminación terminales son de 0,5horas y 2,7horas para el dipropionato de beclometasona y el 17‑monopropionato de beclometasona, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética del dipropionato de beclometasona en los pacientes con insuficiencia hepática, pero, dado que el del dipropionato de beclometasona sufre un metabolismo muy rápido a través de las enzimas esterasas presentes en el líquido intestinal, el suero, los pulmones y el hígado para formar los productos más polares 21‑monopropionato de beclometasona, 17‑monopropionato de beclometasona y beclometasona, no se prevé que la insuficiencia hepática modifique la farmacocinética ni el perfil de seguridad del dipropionato de beclometasona.

Formoterol

Absorción y distribución

Tras la inhalación, el formoterol se absorbe tanto por el pulmón como por el tubo digestivo. La fracción de una dosis inhalada que se ingiere tras la administración con un inhalador de dosis medida puede oscilar entre un 60% y un 90%. Al menos el 65% de la fracción ingerida se absorbe a través del tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas del principio activo inalterado se producen en un plazo de 0,5 a 1horas después de la administración oral. La unión a proteínas plasmáticas del formoterol es del 61‑64%, con un 34% unido a la albúmina. No hubo saturación de la unión en el intervalo de concentraciones alcanzado con las dosis terapéuticas. La semivida de eliminación determinada tras la administración oral es de 2‑3horas. La absorción del formoterol es lineal tras la inhalación de 12 a 96microgramos de formoterol.

Biotransformación

El formoterol se metaboliza ampliamente y la vía fundamental implica una conjugación directa en el grupo hidroxilo fenólico. El conjugado con ácido glucurónido es inactivo. La segunda vía principal implica una O‑desmetilación seguida de una conjugación en el grupo 2'‑hidroxilo fenólico. Las isoenzimas del citocromoP450 CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 están implicadas en la O‑desmetilación del formoterol. El hígado parece ser el principal lugar de metabolismo. El formoterol no inhibe a las enzimasCYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Eliminación

La excreción urinaria acumulada de formoterol tras una única inhalación mediante un inhalador de polvo seco aumentó linealmente en el intervalo posológico de 12‑96microgramos. En promedio, el 8% y el 25% de la dosis se excretó en forma de formoterol inalterado y total, respectivamente. De acuerdo con las concentraciones plasmáticas medidas tras la inhalación de una dosis única de 120microgramos por 12sujetos sanos, se determinó que la semivida de eliminación terminal media era de 10horas. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron alrededor de un 40% y un 60% del principio activo inalterado excretado con la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros permaneció constante a lo largo del intervalo posológico estudiado y no hubo datos indicativos de una acumulación relativa de uno de ellos más que el otro tras la administración repetida. Tras la administración oral (40 a 80microgramos), del 6% al 10% de la dosis se recuperó en la orina en forma de principio activo inalterado en los sujetos sanos; hasta el 8% de la dosis se recuperó en forma de glucurónido. Un total del 67% de una dosis oral de formoterol se excreta con la orina (principalmente en forma de metabolitos) y el resto con las heces. El aclaramiento renal del formoterol es de 150ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética del formoterol en pacientes con insuficiencia hepática; no obstante, dado que el formoterol se elimina principalmente mediante el metabolismo hepático, es previsible que se produzca una exposición aumentada en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Glicopirronio

Absorción y distribución

El glicopirronio tiene una estructura de amonio cuaternario que limita su paso a través de las membranas biológicas y genera una absorción gastrointestinal lenta, variable e incompleta. Tras la inhalación del glicopirronio, la biodisponibilidad pulmonar fue del 10,5% (con ingestión de carbón activado), mientras que la biodisponibilidad absoluta fue del 12,8% (sin ingestión de carbón activado), lo que confirma su limitada absorción gastrointestinal e indica que más del 80% de la exposición sistémica al glicopirronio se debió a su absorción pulmonar. Tras la inhalación repetida de dosis dos veces al día de 12,5 a 50microgramos a través de un inhalador a presión de dosis medida en pacientes con EPOC, el glicopirronio mostró una farmacocinética lineal con escasa acumulación sistémica en el estado estacionario (mediana del cociente de acumulación: 2,2‑2,5).

El volumen de distribución (Vz) aparente del glicopirronio inhalado aumentó en comparación con la perfusión intravenosa (6.420l frente a 323l), lo que refleja su eliminación más lenta tras la inhalación.

Biotransformación

El patrón metabólico del glicopirronio invitro (microsomas hepáticos y hepatocitos de seres humanos, perros, ratas, ratones y conejos) fue similar entre las distintas especies y la principal reacción metabólica fue la hidroxilación de los anillos fenilo o ciclopentilo. Se constató que CYP2D6 es la única enzima responsable del metabolismo del glicopirronio.

Eliminación

La semivida de eliminación media del glicopirronio en voluntarios sanos fue de aproximadamente 6horas tras su inyección intravenosa, mientras que tras su inhalación en pacientes con EPOC osciló entre 5 y 12horas en el estado estacionario. Tras una inyección intravenosa única de glicopirronio, el 40% de la dosis se excretó en la orina en un plazo de 24horas. En los pacientes con EPOC tratados con una administración repetida dos veces al día de glicopirronio inhalado, la fracción de la dosis excretada con la orina osciló entre un 13,0% y un 14,5% en el estado estacionario. El aclaramiento renal medio fue similar a lo largo del intervalo de dosis estudiadas y tras la inhalación única y repetida (intervalo: 281‑396ml/min).

Lactosa monohidrato (puede contener proteínas de la leche)

Estearato de magnesio

No procede.

21meses.

Tras la primera apertura de la bolsa, el medicamento se debe utilizar en un plazo de 6semanas y conservar en un lugar seco.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar el inhalador en el embalaje original para protegerlo de la humedad y solo sacarlo de la bolsa inmediatamente antes del primer uso.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección6.3.

El inhalador es un inhalador blanco con una cubierta para el aplicador bucal de color gris y un contador para las inhalaciones. Consiste en un conjunto compuesto por una carcasa inferior con una ventana para mostrar el número de inhalaciones restantes y una cubierta integral. Cuando se abre la cubierta, que también acciona el mecanismo del contador de dosis, deja al descubierto un aplicador bucal a través del que se inhala el medicamento.

La carcasa inferior y el aplicador bucal están hechos de acrilonitrilo butadieno estireno y la cubierta de polipropileno.

El inhalador está envasado en una bolsa termosoldada de poliamida/aluminio/polietileno (PA/Al/PE) o polietileno tereftalato/aluminio/polietileno (PET/Al/PE).

Tamaños de envases:

Envase de 1inhalador con 120inhalaciones

Envase múltiple de 240inhalaciones (2inhaladores de 120inhalaciones cada uno).

Envase múltiple de 360inhalaciones (3inhaladores de 120inhalaciones cada uno).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.