OMVOH 300 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC24

Mecanismo de acción

Mirikizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado, anti-interleucina-23 (anti-IL-23) que se une de forma selectiva a la subunidad p19 de la citocina IL-23 humana e inhibe su interacción con el receptor de IL-23.

La IL-23, una citocina reguladora, afecta sobre la diferenciación, expansión y supervivencia de subconjuntos de células T (p. ej., célulasTh17 y célulasTc17) y subconjuntos de células inmunitarias innatas, que representan fuentes de citocinas efectoras, incluyendo IL‑17A, IL‑17F e IL‑22 que desencadenan la enfermedad inflamatoria. En humanos, el bloqueo selectivo de la IL-23 demostró normalizar la producción de estas citocinas.

Efectos farmacodinámicos

Los biomarcadores inflamatorios se midieron en los estudios de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de fase3. Mirikizumab administrado por vía intravenosa cada 4semanas durante la dosis de inducción redujo significativamente los niveles de calprotectina fecal y proteína C-reactiva desde el inicio hasta la semana12. Además, mirikizumab administrado por vía subcutánea cada 4semanas durante la dosis de mantenimiento mantuvo niveles significativamente reducidos de calprotectina fecal y proteína C-reactiva hasta 52semanas.

Eficacia clínica y seguridad

Colitis ulcerosa

La eficacia y la seguridad de mirikizumab se evaluó en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos. Los pacientes reclutados tenían un diagnóstico confirmado de colitis ulcerosa desde al menos 3meses y una enfermedad activa de moderada a grave, definida como una puntuación Mayo modificada de4a9, incluyendo una subpuntuación endoscópica Mayo≥2. Los pacientes debían haber fallado (definido como pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia) a corticosteroides o inmunomoduladores (6-mercaptopurina, azatioprina) o al menos a un medicamento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab) o a tofacitinib.

LUCENT-1 fue un estudio de inducción con tratamiento intravenoso de hasta 12semanas, seguido de un estudio de mantenimiento subcutáneo, de retirada aleatorizada, de 40semanas (LUCENT-2), que representan al menos 52semanas de tratamiento. La edad media fue de 42,5años. El 7,8% de los pacientes eran≥65 años de edad y el 1,0% de los pacientes≥75 años de edad. El 59,8% eran hombres, el 40,2% eran mujeres. El 53,2 % tenían enfermedad gravemente activa con puntuación Mayo modificada de7a9.

Los resultados de eficacia presentados para los estudios LUCENT-1 y LUCENT-2 se basaron en la lectura central de endoscopias e histología.

LUCENT-1

En el estudio LUCENT-1 se incluyeron 1162pacientes en la población de eficacia primaria. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis de 300mg de mirikizumab mediante perfusión intravenosa o placebo, en la semana0, en la semana4 y en la semana8 con una proporción de asignación de tratamiento de 3:1. La variable primaria para el estudio de inducción fue la proporción de pacientes en remisión clínica [puntuación Mayo modificada (MMS, modified Mayo score por sus siglas en inglés) definida como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF, stool frequency por sus siglas en inglés)=0 o 1 con una disminución de≥1punto con respecto al valor basal, subpuntuación de sangrado rectal (RB, rectal bleeding por sus siglas en inglés)=0, y subpuntuación endoscópica (ES, endoscopic subscore por sus siglas en inglés)=0o1 (excluida la friabilidad)] en la semana12.

Los pacientes en estos estudios pueden haber sido tratados con otros tratamientos concomitantes incluyendo aminosalicilatos (74,3%), agentes inmunomoduladores (24,1% como azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato), y corticosteroides orales (39,9%; dosis diaria de prednisona hasta 20mg o equivalente) con una dosis estable antes y durante el periodo de inducción. Según el protocolo, los corticosteroides orales se redujeron tras la inducción.

De la población de eficacia primaria, el 57,1% eran biológicos-naïve y tofacitinib-naïve. El 41,2% de los pacientes habían fallado a un medicamento biológico o a tofacitinib. El 36,3% de los pacientes habían fallado al menos a 1 tratamiento anti-TNF previo, el 18,8% había fallado a vedolizumab y el 3,4% de los pacientes había fallado a tofacitinib. El 20,1% había fallado a más de un medicamento biológico o a tofacitinib. Un 1,7% adicional había sido tratado previamente pero no había fallado a un medicamento biológico o a tofacitinib.

En el estudio LUCENT-1, una proporción significativamente mayor de pacientes estaba en remisión clínica en el grupo tratado con mirikizumab en comparación con el grupo placebo en la semana12 (Tabla2). A partir de la semana2, los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una reducción mayor en las subpuntuaciones de RB y disminuciones en las subpuntuaciones de SF.

Tabla2: Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio LUCENT‑1 (semana12 a menos que se indique lo contrario)

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; IV=intravenoso; MC=mínimos cuadrados

*1 La remisión clínica se basa en la puntuación Mayo modificada (MMS) y se define como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF)=0o1 con una disminución de ≥1punto con respecto al valor basal, subpuntuación de hemorragia rectal (RB)=0 y subpuntuación endoscópica (ES)=0o1 (excluida la friabilidad)

*2 La remisión clínica alterna se basa en la puntuación Mayo modificada (MMS) y se define como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF)=0 o 1, subpuntuación de la hemorragia rectal (RB)=0, y subpuntuación endoscópica (ES)=0o1 (excluida la friabilidad)

*3 La respuesta clínica se basa en la MMS y se define como: una disminución en la MMS de ≥2puntos y disminución de ≥30% con respecto al valor basal, y una disminución de ≥1punto en la subpuntuación RB con respecto al valor basal o una puntuación RB de 0o1

*4 Mejoría endoscópica definida como: ES=0 o1 (excluida la friabilidad)

*5 Remisión sintomática definida como: SF=0 o SF=1 con una disminución de ≥1 punto con respecto al valor basal y RB=0

*6 Mejoría histo-endoscópica de la mucosa definida como la obtención de ambos: 1.Mejoría histológica, definida mediante el sistema de puntuación de Geboes con infiltración de neutrófilos en <5% de las criptas, sin destrucción de criptas, sin erosiones, ulceraciones ni tejido de granulación. 2.Mejoría endoscópica, definida como ES=0o1 (excluida la friabilidad).

*7 Cambio con respecto al valor basal en la puntuación de la Escala de Calificación Numérica de Urgencia

1. Otros 5pacientes tratados con placebo y 15pacientes tratados con mirikizumab habían estado expuestos previamente pero no habían fallado a un medicamento biológico o a un inhibidor de JAK.
2. Pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia.
3. p<0,001
4. Los resultados de mirikizumab en el subgrupo de pacientes que habían fallado a más de un medicamento biológico o un inhibidor de JAK fueron consistentes con los resultados en la población general.

LUCENT-2

En el estudio LUCENT-2 se evaluaron a 544pacientes de los 551pacientes que alcanzaron una respuesta clínica con mirikizumab en el estudio LUCENT-1 en la semana12 (ver Tabla2). Los pacientes se re-aleatorizaron en una proporción de asignación de tratamiento de 2:1 para recibir un tratamiento de mantenimiento subcutáneo de 200mg de mirikizumab o placebo cada 4semanas durante 40semanas (que son 52semanas desde el inicio de la dosis de inducción). La variable primaria para el estudio de mantenimiento fue la proporción de pacientes en remisión clínica (misma definición que en el estudio LUCENT-1) en la semana40. Se requirió una disminución de corticosteroides al entrar en el estudio LUCENT-2 para los pacientes que estaban en tratamiento con corticosteroides durante el estudio LUCENT-1. Las proporciones de pacientes que se encontraban en remisión clínica fueron significativamente mayores en el grupo tratado con mirikizumab en comparación con el grupo placebo en la semana40 (ver Tabla3).

Tabla3: Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio LUCENT‑2 (semana40; 52semanas desde el inicio de la dosis de inducción)

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; SC=subcutáneo; MC=mínimos cuadrados

*1,2VerlasnotasapiedepáginaenlaTabla2

*3Laproporcióndepacientesqueestabanenremisiónclínicaenlasemana40entrelospacientesen remisión clínica en la semana 12, definiéndose remisión clínica como: subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SF) = 0 o SF = 1 con una disminución de ≥ 1 punto con respecto al valor basal, subpuntuación de hemorragia rectal (RB) = 0 y subpuntuación endoscópica(ES) =0o 1(excluidalafriabilidad)

*4Remisión libre de corticosteroides sincirugía, definida como: remisión clínica en la semana 40 y remisiónsintomáticaenlasemana28,ysinusodecorticosteroidesdurante≥ 12semanasantesde la semana 40

*5Mejoríaendoscópicadefinidacomo:ES=0o1(excluidalafriabilidad)

*6Remisión histo-endoscópica de la mucosa, definida como la obtención de ambos: 1. Remisión histológica, definidacomosubpuntuaciones de Geboesde 0 para los grados: 2b(neutrófilos dela láminapropria),3(neutrófilosenelepitelio),4(destruccióndecriptas)y5(erosiónoulceración) y 2. Puntuación endoscópica Mayo 0 o 1 (excluida la friabilidad)

*7EscaladeCalificaciónNumérica(NumericRatingScale,NRSporsussiglaseninglés) 0o1en pacientes con NRS de urgencia ≥ 3 con respecto al valor basal en el estudio LUCENT-1

*8CambioconrespectoalvalorbasalenlapuntuacióndelaNRSdeUrgencia

1. 1paciente adicional tratado con placebo y 8pacientes tratados con mirikizumab habían estado expuestos previamente pero no habían fallado a un medicamento biológico o a un inhibidor de JAK.
2. Pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia.
3. p<0,001
4. Los resultados de mirikizumab en el subgrupo de pacientes que habían fallado a más de un medicamento biológico o un inhibidor de JAK fueron consistentes con los resultados en la población general.

El perfil de eficacia y seguridad de mirikizumab fue consistente en todos los subgrupos, es decir, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la actividad de la enfermedad al inicio del estudio y región. El tamaño del efecto puede variar.

En la semana40, una mayor proporción de pacientes alcanzaron respuesta clínica (definida como una disminución en el MMS de≥2puntos y una disminución de≥30% con respecto al valor basal, y una disminución de≥1 punto en la subpuntuación de RB con respecto al valor basal o una puntuación de RB de 0o1) en el grupo con respuesta a mirikizumab reasignado aleatoriamente a mirikizumab (80%) en comparación con el grupo con respuesta a mirikizumab reasignado aleatoriamente a placebo (49%).

Pacientes con respuesta a la inducción extendida con mirikizumab (LUCENT-2) en la semana24

De los pacientes tratados con mirikizumab que no alcanzaron respuesta en la semana12 del estudio LUCENT-1 y que recibieron 3 dosis adicionales, abiertas, de 300 mg de mirikizumab IV cada 4semanas (Q4W), el 53,7% alcanzó una respuesta clínica en la semana12 del estudio LUCENT-2 y el 52,9% de los pacientes con mirikizumab continuaron con el tratamiento de mantenimiento recibiendo 200mg de mirikizumab Q4W SC, y entre estos pacientes, el 72,2% alcanzaron la respuesta clínica y el 36,1% lograron la remisión clínica en la semana40.

Recuperación de la eficacia tras la pérdida de respuesta al tratamiento de mantenimiento con mirikizumab (LUCENT-2)

19pacientes que experimentaron una primera pérdida de respuesta (5,2%) entre la semana12y28 del estudio LUCENT-2, recibieron una dosis de rescate, abierta, de 300mg de mirikizumab Q4W IV por 3dosis, 12 de estos pacientes (63,2%) lograron una respuesta sintomática y 7 pacientes (36,8%) alcanzaron la remisión sintomática después de 12semanas.

Normalización endoscópica en la semana40

La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0. En la semana40 del estudio LUCENT-2, se alcanzó la normalización endoscópica en 81/365 (22,2%) de los pacientes tratados con mirikizumab y en 24/179 (13,4%) de los pacientes del grupo placebo.

Resultados histológicos

En la semana12, una proporción mayor de pacientes en el grupo de mirikizumab alcanzaron una mejoría histológica (39,2%) en comparación con los pacientes del grupo de placebo (20,7%). En la semana40, se observó remisión histológica con más pacientes en el grupo de mirikizumab (48,5%) en comparación con placebo (24,6%).

Mantenimiento estable de la remisión sintomática

El mantenimiento estable de la remisión sintomática se definió como la proporción de pacientes en remisión sintomática durante al menos 7de9visitas desde la semana4 hasta la semana36 y en remisión sintomática en la semana40 entre pacientes en remisión sintomática y respuesta clínica en la semana12 del estudio LUCENT-1. En la semana40 del estudio LUCENT-2, la proporción de pacientes que alcanzaron un mantenimiento estable de la remisión sintomática fue mayor en pacientes tratados con mirikizumab (69,7%) frente a placebo (38,4%).

Calidad de vida relacionada con la salud

En la semana12 del estudio LUCENT-1, los pacientes tratados con mirikizumab mostraron mejorías significativamente mayores y clínicamente relevantes en la puntuación total del Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire por sus siglas en inglés) (p≤0,001) en comparación con placebo. La respuesta IBDQ se definió como una mejoría de al menos 16puntos con respecto al valor basal en la puntuación IBDQ y la remisión IBDQ se definió como una puntuación de al menos 170. En la semana12 del estudio LUCENT-1, el 57,5% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la remisión IBDQ frente al 39,8% con placebo (p<0,001) y el 72,7% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una respuesta IBDQ frente al 55,8% en el grupo placebo. En el estudio LUCENT-2 en la semana40, el 72,3% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron el mantenimiento de la remisión del IBDQ frente al 43,0% de los pacientes tratados con placebo y el 79,2% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la respuesta del IBDQ frente al 49,2% de los pacientes tratados con placebo.

Resultados notificados por el paciente

Se observó una disminución de la gravedad de la urgencia defecatoria a partir de la semana2 en pacientes tratados con mirikizumab en el estudio LUCENT-1. Los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron una remisión significativa de la urgencia defecatoria en comparación con los pacientes del grupo placebo en la semana12 en el estudio LUCENT-1 (22,1% frente a 12,3%) y en la semana40 en el estudio LUCENT-2 (42,9% frente a 25%). Los pacientes tratados con mirikizumab mostraron mejorías significativas en la fatiga a partir de la semana2 del estudio LUCENT-1 y las mejorías se mantuvieron en la semana40 del estudio LUCENT-2. A partir de la semana4 también hubo una reducción significativamente mayor del dolor abdominal.

Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la colitis ulcerosa

Hasta la semana12 del estudio LUCENT-1, la proporción de pacientes con hospitalizaciones relacionadas con la CU fue del 0,3% (3/868) en el grupo de mirikizumab y del 3,4 % (10/294) en el de placebo. Se notificaron cirugías relacionadas con la CU en el 0,3% (3/868) de los pacientes tratados con mirikizumab y en el 0,7% (2/294) de los pacientes del grupo de placebo. No hubo hospitalizaciones relacionadas con CU ni cirugías relacionadas con CU en el estudio LUCENT-2 en el grupo de mirikizumab.

Enfermedad de Crohn

La eficacia y seguridad de mirikizumab se evaluó en el ensayo clínico VIVID-1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y tratamiento activo y con un diseño sin re-aleatorización en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, que tuvieron una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, 6-mercaptopurina) o a un tratamiento biológico (p. ej., antagonista del TNFα o antagonista del receptor de integrina). Este estudio incluyó un período de inducción mediante perfusión intravenosa con mirikizumab de 12semanas seguido de un período de mantenimiento mediante inyección subcutánea de 40semanas. Este estudio también incluyó un grupo comparador de ustekinumab en los períodos de inducción y mantenimiento.

VIVID-1

En el estudio VIVID-1, se evaluó la eficacia en 1065 pacientes que fueron aleatorizados 6:3:2 para recibir 900mg de mirikizumab por perfusión intravenosa (IV) en la semana0, semana4 y semana8 seguido de una dosis de mantenimiento de 300mg por inyección subcutánea (SC) en la semana12 y luego cada 4semanas (Q4W) durante 40semanas, ustekinumab aproximadamente 6mg/kg por administración intravenosa en la semana0 seguida de la administración de 90mg SC cada 8semanas (Q8W) comenzando en la semana8, o placebo. Los pacientes aleatorizados a placebo al inicio del estudio que alcanzaron una respuesta clínica según el resultado informado por el paciente (PRO, Patient-Reported Outcome, por sus siglas en inglés) en la semana12 (definido como una disminución de al menos el 30% en la frecuencia de deposiciones (SF) y/o el dolor abdominal (AP, abdominal pain, por sus siglas en inglés) sin que ninguna de las puntuaciones fuera peor que la inicial) permanecieron en tratamiento con placebo. Los pacientes aleatorizados a placebo al inicio del estudio que no lograron una respuesta clínica medida por PRO en la semana12 recibieron 900mg de mirikizumab por perfusión IV en la semana12, semana16 y semana20, seguidos de una dosis de mantenimiento de 300mg Q4W SC desde lasemana24 hasta la semana48.

La actividad de la enfermedad al inicio del estudio se evaluó por (1) la media diaria no ponderada de SF (2) la media diaria no ponderada de AP (que varió de 0 a 3) y (3) la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) (que varió de 0 a 56).

La EC de moderada a gravemente activa se definió por SF ≥4 y/o AP ≥2 y SES-CD ≥7 (lectura central) para pacientes con enfermedad íleo-colónica y colónica aislada o ≥4 para pacientes con enfermedad ileal aislada. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una mediana de SF de 6, AP de 2 y SES-CD de 12.

Los pacientes tenían una edad media de 36años (rango de 18 a 76años); el 45% eran mujeres; y el 72% identificados como blancos, el 25% como asiáticos, el 2% como negros y el 1% como otro grupo racial. A los pacientes se les permitió usar dosis estables de corticosteroides, inmunomoduladores (p. ej., 6-mercatopurina, azatioprina o metotrexato) y/o aminosalicilatos. Al inicio del estudio, el 31% de los pacientes estaba en tratamiento con corticosteroides orales, el 27% estaba en tratamiento con inmunomoduladores, y el 44% estaba en tratamiento con aminosalicilatos.

Al inicio del estudio, el 49% presentaba pérdida de respuesta, respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos biológicos (fallo biológico previo); el 46% de los pacientes habían fallado a los inhibidores del TNFα y el 11% al tratamiento con vedolizumab.

Las variables co-primarias del estudio VIVID-1 fueron (1) la respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y la respuesta endoscópica en la semana52 frente a placebo y (2) la respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y la remisión clínica medida por el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI, Crohn’s Disease Activity Index, por sus siglas en inglés) en la semana52; en la tabla4 se presentan los resultados de las variables co-primarias y las variables secundarias principales en la semana52 frente a placebo.

Las principales variables secundarias en la semana12 frente a placebo se presentan en la tabla5.

Tabla 4. Proporción de pacientes con enfermedad de Crohn que cumplen las variables de eficacia en el estudio VIVID-1 en la semana52

Abreviaturas: AP=dolor abdominal; CDAI=Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn; IC=intervalo de confianza; PRO=2 de los ítems informados por pacientes en el CDAI (SF y AP); SES-CD=puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn; SF=frecuencia de deposiciones.

1. Después de 900 mg de mirikizumab por perfusión IV en la semana 0, semana 4, y semana 8 los pacientesrecibieron300mgdemirikizumabporinyecciónSCenlasemana12ycada4semanasa partir de entonces durante un máximo de 40 semanas adicionales.
2. Paralasvariablesbinarias,ladiferenciadetratamientoajustadasebasóenelmétododeCochran- Mantel-Haenszel ajustado por las covariables basales.
3. LarespuestaclínicamedidaporPROsedefinecomounadisminucióndealmenosel 30% enla SF y/o el AP y ninguna de las puntuaciones peor que la basal.
4. Larespuestaendoscópicasedefinecomounareduccióndel≥50%conrespectoalvalorbasalen la puntuación total de SES-CD, basada en la lectura central.
5. p<0,000001
6. El fallobiológicoprevioincluyepérdidaderespuesta,respuestainadecuadaointoleranciaaunoo mástratamientosbiológicos (p.ej.: antagonista del TNFα o antagonista del receptor deintegrina).
7. LaremisiónclínicamedidaporCDAIsedefinecomolapuntuacióntotalCDAI<150.
8. El tamañodelamuestradeplaceboincluyeatodoslospacientesaleatorizadosaplaceboalinicio del estudio.Lospacientestratadosconplaceboquenoalcanzaronlarespuestaclínicamedidapor PRO en la semana 12 se consideraron no respondedores en la semana 52.
9. Laremisiónclínicamedidapor PROsedefinecomoSF≤3ynopeor quealinicio(segúnlaEscaladeHecesdeBristol Categoría6o7)yAP≤1ynopeorquealinicio.
10. LaremisiónendoscópicasedefinecomopuntuacióntotaldeSES-CD≤ 4yunareduccióndeal menos 2 puntos en comparación con el valor basal y ninguna subpuntuación > 1 en ninguna variable individual, según la lectura central.
11. Libredecorticosteroidessedefinecomopacientesqueestuvieronlibresdecorticosteroidesdesde la semana 40 hasta la semana 52.

Remisión de urgencia defecatoria

La remisión de la urgencia defecatoria se evaluó durante el estudio VIVID-1 con una escala de calificación numérica de urgencia (NRS) de 0 a 10. Una mayor proporción de pacientes con una media semanal en la NRS de urgencia con puntuación basal ≥3 tratados con mirikizumab en comparación con placebo alcanzaron una respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y una puntuación media semanal en la NRS de urgencia ≤2 en la semana52 (33% frente a 11%).

Tabla 5. Proporción de pacientes con enfermedad de Crohn que cumplen las variables de eficacia en el estudio VIVID-1 en la semana12

Abreviaturas: FACIT-fatiga=evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas - fatiga; Media de MC=Media de mínimos cuadrados, EE=Error estándar; otros ver tabla4 anterior.

1. Semanas0,4,8
2. vertabla4.Tambiénvernotaalpiedepáginak.

c, d, e, g, j ver tabla 4

6. p-valor<0,005

8. Parael cambiodesdeelvalor basalenlaFACIT-fatiga,lasmediasdeMCyladiferenciade tratamiento se basaron en el modelo ANCOVA ajustado por la FACIT-fatiga basal y otras covariables.Aliniciodelestudio,losvaloresmediosdelaFACIT-fatigafueronsimilaresentodos los grupos de tratamiento y oscilaron entre 32,3 - 31,5.

A partir de la semana4 se observaron mejoras en la remisión clínica medida por CDAI en una mayor proporción de pacientes tratados con mirikizumab en comparación con placebo.

Se observaron reducciones en el dolor abdominal a partir de la semana4 y en la frecuencia de las deposiciones a partir de la semana6 en los pacientes tratados con mirikizumab en comparación con placebo.

El perfil de eficacia y seguridad de mirikizumab fue consistente en todos los subgrupos, es decir, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la actividad de la enfermedad al inicio del estudio y región. El tamaño del efecto puede variar.

Grupo comparador activo

En la semana52, mirikizumab demostró no inferioridad (margen preespecificado de -10%) frente a ustekinumab en remisión clínica medida por CDAI (mirikizumab 54%; ustekinumab 48%). No se alcanzó superioridad sobre ustekinumab en la respuesta endoscópica de la semana52 (mirikizumab 48%, ustekinumab 46%).

Resultado histológico

En los cinco segmentos intestinales, el 44% de los pacientes tratados con mirikizumab alcanzaron la variable compuesta de respuesta clínica medida por PRO en la semana12 y respuesta histológica en la semana52, en comparación con el 16% de los pacientes tratados con placebo. La respuesta histológica en la semana52 se alcanzó por el 58% de los pacientes en comparación con el 49% de los tratados con ustekinumab.

Calidad de vida relacionada con la salud

En la semana12, el cambio en la puntuación del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) fue de 36,9 para mirikizumab y de 17,4 para placebo; la respuesta y la remisión del IBDQ se lograron en el 69% y el52% de los pacientes tratados con mirikizumab frente al 45 % y el 28 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Estas mejoras se mantuvieron en la semana52.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Omvoh en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

No hubo acumulación aparente en la concentración sérica de mirikizumab a lo largo del tiempo cuando se administró por vía subcutánea cada 4 semanas.

Exposición

Colitis ulcerosa

La Cmáx media (coeficiente de variación en%) y el área bajo la curva (AUC) después de la dosis de inducción (300mg cada 4semanas administrados por perfusión intravenosa) en pacientes con colitis ulcerosa fue 99,7µg/ml (22,7%) y 538µg*día/ml (34,4%), respectivamente. La Cmáx media (%CV) y el AUC después de la dosis de mantenimiento (200mg cada 4semanas por inyección subcutánea) fue 10,1µg/ml (52,1%) y 160µg*día/ml (57,6%), respectivamente.

Enfermedad de Crohn

La Cmáx media (coeficiente de variación en%) y el área bajo la curva (AUC) después de la dosis de inducción (900mg cada 4semanas administrados por perfusión intravenosa) en pacientes con enfermedad de Crohn fue 332µg/ml (20,6%) y 1820µg*día/ml (38,1%), respectivamente. La Cmáx media (%CV) y el AUC después de la dosis de mantenimiento (300mg cada 4semanas por inyección subcutánea) fue 13,6µg/ml (48,1%) y 220µg*día/ml (55,9%), respectivamente.

Absorción

Después de la administración subcutánea de mirikizumab para colitis ulcerosa, la mediana (rango) de Tmáx fue 5 (3,08-6,75)días después de la dosis y la media geométrica de la biodisponibilidad absoluta (%CV) fue del 44% (34%).

Después de la administración subcutánea de mirikizumab para enfermedad de Crohn, la mediana (rango) de Tmáx fue 5 (3 a 6,83)días después de la dosis y la media geométrica de la biodisponibilidad absoluta (%CV) fue del 36,3% (31%).

La localización del lugar de inyección no influyó significativamente en la absorción de mirikizumab.

Distribución

La media geométrica del volumen total de distribución fue de 4,83l (21%) en pacientes con colitis ulcerosa y 4,40l (14%) en pacientes con enfermedad de Crohn.

Biotransformación

Mirikizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado y se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas del mismo modo que las IgGs endógenas.

Eliminación

En el análisis farmacocinético poblacional, la media geométrica (%CV) del aclaramiento fue de 0,0229l/h (34%) y la semivida media geométrica es de aproximadamente 9,3días (40%) en pacientes con colitis ulcerosa. La media geométrica (%CV) del aclaramiento fue de 0,0202 l/h (38%) y la vida media geométrica (%CV) también es de aproximadamente 9,3días (26%) en pacientes con enfermedad de Crohn. El aclaramiento es independiente de la dosis.

Proporcionalidad de dosis

Mirikizumab mostró una farmacocinética lineal con un aumento proporcional a la dosis en la exposición durante un rango de dosis de 5 a 2400mg administrados como perfusión intravenosa o en un rango de dosis de 120 a 400mg administrado como inyección subcutánea en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn o en voluntarios sanos.

Poblaciones especiales

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la edad, el sexo, el peso o la raza/etnia no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de mirikizumab (ver también la sección4.8, “inmunogenicidad”). Entre los 1362pacientes con colitis ulcerosa expuestos a mirikizumab en los estudios de fase2 y fase3, 99(7,3%) pacientes tenían 65años de edad o más y 11(0,8%) pacientes tenían 75años o más.

Insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios de farmacología clínica específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mirikizumab.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que, en pacientes con colitis ulcerosa, el aclaramiento de creatinina (rango de 36,2 a 291ml/min) o la bilirrubina total (rango de 1,5 a 29μmol/l) no afectaron a la farmacocinética de mirikizumab.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que, en pacientes con enfermedad de Crohn, el aclaramiento de creatinina (rango de 26,5 a 269ml/min) o la bilirrubina total (rango de 1,5 a 36μmol/l) no afectaron a la farmacocinética de mirikizumab.

Citrato de sodio dihidratado (E 331)

Ácido cítrico, anhidro (E 330)

Cloruro de sodio

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

No se debe administrar Omvoh de forma concomitante en la misma línea intravenosa con otros medicamentos.

2 años.

Después de la dilución

Se ha demostrado estabilidad química y física del producto reconstituido para perfusión preparado con una solución de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) durante 96horas entre 2°C a 8°C, de las cuales no se permiten más de 10horas a temperaturas no refrigeradas superiores a 25ºC, a partir del momento de la punción del vial.

Se ha demostrado estabilidad química y física del producto reconstituido para perfusión preparado con glucosa al 5% durante 48horas entre 2°C a 8°C, de las cuales no se permiten más de 5horas a temperaturas no refrigeradas superiores a 25°C, a partir del momento de la punción del vial.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación del producto reconstituido son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura de 2º C a 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Mantener la solución diluida alejada del calor o la luz directa. No congelar la solución diluida.

Vial sin abrir

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Concentrado de 15 ml en un vial de vidrio transparente tipo I con tapón de goma de clorobutilo, sello de aluminio y tapa abatible de polipropileno.

Tamaños de envases de 1 vial y 3 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

No se debe utilizar Omvoh si se ha congelado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dilución antes de la perfusión intravenosa

1. Cada vial es para un solo uso.
2. Preparar la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica para garantizar la esterilidad de la solución preparada.
3. Inspeccionar el contenido del vial. El concentrado debe ser transparente, de incoloro a ligeramente amarillo y sin partículas visibles. De lo contrario, debe desecharse.
4. Preparar la bolsa de perfusión para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn como se especifica a continuación. Tenga en cuenta que hay instrucciones y volúmenes únicos especificados para cada indicación.

Colitis ulcerosa: un vial de 15ml (300mg)

Extraer 15ml del vial de mirikizumab (300mg) utilizando una aguja de tamaño adecuado (se recomienda de calibre 18 a 21G) y transferir a la bolsa de perfusión. Si se administra para colitis ulcerosa, el concentrado se debe diluir solo en bolsas de perfusión (el tamaño de la bolsa oscila de 50-250ml) que contengan una solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) o una solución inyectable de glucosa al 5%. La concentración final después de la dilución es de aproximadamente 1,1mg/ml a aproximadamente 4,6mg/ml.

Enfermedad de Crohn: tres viales de 15ml; volumen total = 45ml (900mg)

Primero, extraer y desechar 45ml de diluyente de la bolsa de perfusión. A continuación, extraer 15ml de cada uno de los tres viales de mirikizumab (900mg) y transferir a la bolsa de perfusión, utilizando una jeringa y una aguja de tamaño adecuado (se recomienda un calibre de 18 a 21G). Si se administra para la enfermedad de Crohn, el concentrado se debe diluir solo en bolsas de perfusión (el tamaño de bolsa oscila de 100-250ml) que contengan una solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) o una solución inyectable de glucosa al 5%.

La concentración final después de la dilución es de aproximadamente 3,6mg/ml a aproximadamente 9mg/ml.

5. Invertir suavemente la bolsa de perfusión para mezclar. No agitar la bolsa preparada.