VOSEVI 400 MG/100 MG/100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa, código ATC: J05AP56.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del VHC, que se requiere para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS‑461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa como finalizador de cadena. En un ensayo de bioquímica, GS‑461203 inhibió la actividad de la polimerasa de la proteína NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a del VHC. GS‑461203 no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial.

Velpatasvir es un inhibidor pangenotípico del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que se requiere para la replicación del ARN.

Voxilaprevir es un inhibidor pangenotípico de la proteasa NS3/4A del VHC. Se comporta como un inhibidor reversible y no covalente de dicha proteasa.

Actividad antiviral

Los valores de concentración eficaz del 50% (CE50) de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a replicones de longitud completa o quiméricos que codifican secuencias de las proteasas NS5B, NS5A y NS3 a partir de las cepas de laboratorio se presentan en la tabla4. Los valores de CE50 de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a aislados clínicos se presentan en la tabla5.

Tabla4: Actividad de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a replicones de laboratorio de longitud completa o quiméricos

ND = No disponible.

a. Valor medio de múltiples experimentos del mismo replicón de laboratorio.

b. Se utilizaron para los análisis replicones quiméricos1b estables portadores de genes NS5B de los genotipos2b, 5a o 6a.

c. Datos de diversas cepas de replicones de longitud completa con NS5A o replicones quiméricos con NS5A portadores de genes NS5A de longitud completa que contienen polimorfismos L31 o M31.

d. Datos de un replicón quimérico con NS5A portador de los aminoácidos 9‑184 de NS5A.

e. Líneas celulares estables que expresan los replicones que codifican la luciferasa Renilla.

f. Datos obtenidos de replicones transfectados transitoriamente.

Tabla5: Actividad de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a replicones transitorios que contienen las proteasas NS5A, NS5B o NS3 de aislados clínicos

ND = No disponible.

La presencia de suero humano al 40% no tuvo efectos sobre la actividad del sofosbuvir contra el VHC pero redujo 13veces la actividad del velpatasvir y 6,8 veces la del voxilaprevir contra el VHC frente a los replicones del VHC de genotipo1a.

Resistencia

En cultivos celulares

Para sofosbuvir se seleccionó la sustitución S282T en los replicones 1 a 6, con lo que se redujo de 2 a 18veces la sensibilidad a sofosbuvir.

Para velpatasvir en los replicones de los genotipos 1 a 6, las sustituciones asociadas a resistencia seleccionadas en 2o más genotipos fueron L31I/V y Y93H. La mutagénesis dirigida al sitio de las variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A mostró que las sustituciones que confieren una reducción >100veces de la sensibilidad al velpatasvir son M28G, A92K y Y93H/N/R/W en el genotipo1a, A92K en el genotipo1b, C92T y Y93H/N en el genotipo2b, Y93H en el genotipo3 y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo6. Ninguna de las VAR individuales analizadas en los genotipos2a, 4a o 5a confirió una reducción >100veces de la sensibilidad al velpatasvir.

Para voxilaprevir en los replicones de los genotipos 1 a 6, las sustituciones asociadas a resistencia seleccionadas en 2o más genotipos fueron Q41H, A156V/T/L y D168E/H/Y. La mutagénesis dirigida al sitio de las VAR conocidas de la NS3 mostró que las sustituciones que confieren una reducción >100veces de la sensibilidad al voxilaprevir son A156V, A156T o A156L en los genotipos1a, 1b, 2a, 3a y 4. Ninguna de las VAR individuales analizadas en los genotipos2b, 5a o 6a confirió una reducción >100veces de la sensibilidad al voxilaprevir.

Tanto para velpatasvir como para voxilaprevir, con frecuencia las combinaciones de VAR mostraron mayores reducciones de la sensibilidad que la VAR individuales por separado.

Resistencia cruzada en cultivo celular

Voxilaprevir es activo invitro contra la mayor parte de las VAR de la NS3 que confieren resistencia frente a los inhibidores de las proteasas NS3/4A de la primera generación. Además, velpatasvir es activo invitro contra la mayor parte de las VAR de la NS5A que confieren resistencia frente a ledipasvir y daclatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir fueron plenamente activos contra las sustituciones que se asocian a la resistencia a otras clases de AAD con mecanismos de acción diferentes; p. ej., voxilaprevir fue plenamente activo contra las VAR IN de las NS5A y NS5B.

En estudios clínicos

Estudioss en pacientes tratados previamente con AAD

De los 263 pacientes tratados previamente con inhibidores deNS5A que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12semanas en el estudio POLARIS‑1 (ver tabla10), 7(3%) pacientes (2con genotipo1, 4 con genotipo3 y 1con genotipo4) no alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS12), y reunieron los requisitos para el análisis de la resistencia; 6 recayeron y 1 presentó recaída virológica con datos farmacocinéticos compatibles con la falta del cumplimiento del tratamiento. El paciente con genotipo 1a y recaída virológica presentó las VAR de NS5A, L31M y Y93H. Un paciente con genotipo 4d que recayó presentó la VAR Y93H de NS5A. En los otros 5pacientes que recayeron no aparecieron VAR del inhibidor de nucleósidos (IN)NS3, NS5A ni NS5B.

De los 182 pacientes tratados previamente con AAD que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas en el estudio POLARIS‑4 (ver tabla11), 1de182 (1%) pacientes recayó y reunió los requisitos para el análisis de la resistencia. No se observaron VAR IN de lasNS3, NS5A ni NS5B en este paciente infectado por el genotipo 1adel VHC.

Estudios en pacientes no tratados previamente con AAD

En el estudio POLARIS‑2, en el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8semanas (ver tabla 12), 21 de un total de 501 pacientes (4%) (16 con genotipo1, 2 con genotipo2, 2con genotipo 4 y 1 con genotipo5) reunieron los requisitos para someterse a un análisis de la resistencia debido a una recaída. De estos 21 pacientes, 1presentaba las VAR Q30R y L31M de la NS5A en el momento del fracaso. No aparecieron VAR IN de lasNS3 ni NS5B en ninguno de estos 21pacientes en el momento del fracaso. En el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir de 12semanas, un total de 3 de 440 (1%) pacientes (2 con genotipo 1, 1 con genotipo 4) eran aptos para análisis de resistencia debido a una recaída. De estos 3 pacientes, 1 paciente (33%) tenía virus con VAR Y93N de NS5A emergente en el momento del fracaso. No aparecieron VAR IN de NS3 ni NS5B en ninguno de estos 3 pacientes.

En el estudio POLARIS‑3, en el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas (ver tabla 14), 2 de un total 110 pacientes (2%) (genotipo3) reunieron los requisitos para someterse a un análisis de la resistencia debido a una recaída. No aparecieron VAR IN de lasNS3, NS5A ni NS5B en ninguno de estos pacientes. En el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir de 12 semanas, 2de109 (2%) pacientes reunían los requisitos para análisis de la resistencia debido a fracaso virológico. Ambos pacientes presentaban virus de VAR Y93H de NS5Aen el momento del fracaso.

Efecto de las variantes basales del VHC asociadas a resistencia sobre el resultado del tratamiento

Estudios en pacientes tratados previamente con AAD

Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las VAR de las NS3 y NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes tratados con pautas de AAD que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12semanas en los estudios POLARIS-1 y POLARIS-4, como se muestra en la tabla6.

Tabla6: RVS12 en pacientes tratados previamente con AAD con o sin VAR de las NS3 o NS5A basales por estudio

a. Pacientes con fracaso en la secuenciación génica de NS3 y/o de NS5A.

Se alcanzó la RVS12 en 18 de 19 (95%) pacientes con VAR IN de la NS5B basales en el estudio POLARIS-1, incluidos 2 pacientes que presentaban virus con la VAR IN de las S282T y NS5B además de la VAR de la NS5Aen el momento basal. En el estudio POLARIS‑4, 14pacientes presentaban virus con VAR NI de la NS5B en el momento basal, y todos alcanzaron la RVS12.

Estudios en pacientes no tratados previamente con AAD

Se llevaron a cabo análisis para estudiar la asociación entre las VAR de las NS3 y NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes que no habían recibido anteriormente pautas de AAD y que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas en los estudios POLARIS‑2 y POLARIS‑3. Se muestran en la tabla7.

Tabla7: RVS12 en pacientes no tratados previamente con AAD con o sin VAR de las NS3 o NS5A basales, por estudio

a. Pacientes con fracaso en la secuenciación génica de NS3 y/o de NS5A.

Se alcanzó la RVS12 en los 39 pacientes que presentaban VAR IN de la NS5B basal en el estudio POLARIS-2 y en 2 de 3(67%) pacientes en el estudio POLARIS‑3. La VAR IN de la NS5B S282T no se detectó en ningún paciente de los estudios POLARIS‑2 y POLARIS‑3. En los pacientes con genotipo1a del estudio POLARIS‑2, se alcanzó la RVSRVS12 en el 87% (53/61) de los que presentaban las VAR Q80K/L/R y en el 94% (99/105) de los que no las presentaban.

Eficacia clínica

Se evaluó la eficacia de Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) en cuatro estudios de fase 3, en dos estudios en pacientes tratados previamente con AAD y en dos estudios con pacientes no tratados previamente con AAD con infección por los genotipos 1 a 6 del VHC sin cirrosis o con cirrosis compensada, como se resume en la tabla8. En la tabla 9 se detallan las características demográficas y basales de todos los estudios.

Tabla8: Estudios realizados con Vosevi

AAD: antivirales de acción directa; GT: genotipo; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabla 9: Características demográficas y basales de los pacientes inscritos en los estudios POLARIS-1, -2, -3 y -4

Durante los estudios clínicos, los valores séricos de ARN del VHC se determinaron con la prueba de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versión2.0), con un límite inferior de cuantificación (LIdC) de 15UI por ml. La respuesta virológica sostenida (RVS12), definida como niveles de ARN del VHC inferiores al LIdC a las 12semanas después de la finalización del tratamiento, fue la variable principal de valoración para determinar la tasa de curación del VHC.

Estudios clínicos en pacientes tratados previamente con AAD

Adultos tratados previamente con inhibidores de NS5A (POLARIS-1)

En la tabla10 se presenta la RVS12 para el ensayo POLARIS‑1 por genotipo del VHC. La mediana del tiempo transcurrido entre el fracaso del tratamiento con AAD anterior y la primera administración de Vosevi a pacientes incluidos en el estudio POLARIS-1 fue de 39 semanas (intervalo: 11 a 299semanas). Ningún paciente del grupo del placebo alcanzó la RVS4.

Tabla10: RVS12 en pacientes tratados previamente con inhibidor de NS5A por genotipo del VHC en el estudio POLARIS-1*

GT=genotipo

* Los inhibidores de NS5A previos más habituales fueron ledipasvir (LDV) (51%), daclatasvir (27%) y ombitasvir (11%).

a. Un paciente con genotipo no determinado alcanzó la RVS12.

b. Cuatro pacientes presentaban subtipos del genotipo 1 distintos de los genotipos 1a o 1b; los 4 alcanzaron la RVS12.

c. Los datos farmacocinéticos del paciente que presentó fracaso durante el tratamiento virológico fueron compatibles con incumplimiento del tratamiento.

d. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

e. «Otros» incluye a los pacientes con datos ausentes y a los que dejaron de recibir el tratamiento antes de la supresión virológica.

Adultos tratados previamente con AAD que no habían recibido un inhibidor de NS5A (POLARIS-4)

En la tabla 11 se presenta la RVS12 por genotipo del VHC y el resultado virológico en el ensayo POLARIS-4. La mediana del tiempo transcurrido entre el fracaso de AAD anterior y la primera administración de Vosevi o de sofosbuvir/velpatasvir a pacientes incluidos en el estudio POLARIS-4 fue de 76 semanas (intervalo: 10 a 549 semanas).

Tabla11: RVS12 por genotipo del VHC y resultado virológico en el estudio POLARIS-4

a. La mayoría (85%) de los pacientes habían recibido antes una pauta con sofosbuvir que fracasó.

b. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

c. «Otros» incluye a los pacientes con datos ausentes y a los que dejaron de recibir el tratamiento antes de la supresión virológica.

Estudios clínicos en pacientes no tratados previamente con AAD

Adultos no tratados previamente con AAD con infección por los genotipos1, 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC (POLARIS-2)

En la tabla 12 se presentan las RVS12, por genotipo del VHC y por resultado virológico en el ensayo POLARIS-2.

Tabla12: RVS12 por genotipo del VHC y por resultado virológico en el estudio POLARIS-2*

* El 23% de los pacientes inscritos en el estudio POLARIS-2 había recibido tratamiento previo con una pauta basada en interferón.

a. Dos pacientes con genotipo indeterminado en el grupo de SOF/VEL/VOX alcanzaron RVS12.

b. Dos pacientes con subtipos del genotipo 1 distintos de los genotipos1a o1b; ambos alcanzaron RVS12.

c. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

d. «Otros» incluye pacientes con datos ausentes y a los que discontinuaron el tratamiento antes de la supresión virológica.

El tratamiento con Vosevi durante 8 semanas en el estudio POLARIS-2 no demostró no inferioridad con respecto al tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12semanas con un margen especificado previamente del ‑5%. La diferencia en la RVS12 se debió a que la tasa de respuesta fue menor en pacientes con infección por el genotipo 1a y/o cirrosis. En pacientes infectados por el genotipo Ia sin cirrosis y tratados con Vosevi durante 8 semanas, el resultado se vio afectado por los siguientes factores basales: IMC ≥30kg/m2, VAR Q80K/L/R, IL28B no-CC, ARN del VHC ≥800000UI/ml. La RVS12 fue del 98% con dos factores o menos, y del 81% en pacientes con tres o cuatro factores. En la tabla 13 se presentan las RVS12 por genotipo del VHC y por situación con respecto a la cirrosis en el ensayo POLARIS-2.

Tabla13: RVS12 por genotipo del VHC y por resultado virológico en pacientes tratados con Vosevi durante 8 semanas sin cirrosis o con cirrosis en el estudio POLARIS-2

a. Dos pacientes sin cirrosis con genotipo indeterminado en el grupo de SOF/VEL/VOX alcanzaron la RVS12.

b. Un paciente sin cirrosis presentó un subtipo del genotipo 1 distinto del1a o del 1b; el paciente alcanzó la RVS12.

c. Se alcanzó la RVS12 en el 89% de los pacientes con genotipo 1a inscritos en los Estados Unidos y en el 97% de los pacientes con genotipo1a en pacientes inscritos fuera de los Estados Unidos

d. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

e. «Otros» incluye a los pacientes con ausencia de datos y que dejaron de recibir el tratamiento antes de la supresión virológica.

Adultos no tratados previamente con AAD con infección por el genotipo3 del VHC y cirrosis compensada (POLARIS-3)

En la tabla 14 se presentan las RVS12 y el resultado virológico del estudio POLARIS-3.

Tabla14: RVS12 y resultado virológico en el estudio POLARIS-3 (genotipo 3 del VHC con cirrosis compensada)*

* El 29% de los pacientes inscritos en el estudio POLARIS-3 habían recibido tratamiento previo con una pauta basada en interferón.

a. El denominador para la recaída es el número de pacientes con ARN del VHC <LIdC en su última evaluación durante el tratamiento.

b. «Otros» incluye a los pacientes con datos ausentes y que dejaron de recibir el tratamiento antes de la supresión virológica.

Adultos tratados previamente con pautas que contienen sofosbuvir/velpatasvir

Se evaluó Vosevi durante 12 semanas en pacientes que habían sido tratados previamente con pautas que contienen sofosbuvir/velpatasvir. La mediana del tiempo hasta el retratamiento fue de 414 días (intervalo: 198-1271). De los 31 pacientes incluidos, el 74% (23/31) eran hombres, el 81% (25/31) eran de raza blanca, el 71% (22/31) tenían un índice de masa corporal basal <30 kg/m2, el 48% (15/31) tenían cirrosis compensada, el 58% (18/31) habían recibido previamente sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir, y el 42% (13/31) habían recibido previamente sofosbuvir y velpatasvir. La mayoría de los sujetos infectados por VHC presentaban genotipo 1 [61% (19/31), (1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31))] o genotipo 3 [26% (8/31)]. La tasa global de RVS12 fue del 100% (31/31).

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con Vosevi incluyeron a 189pacientes de edad igual o superior a 65años (el17% del número total de pacientes de los estudios clínicos de fases 2 y3). Las tasas de respuesta observadas en los pacientes ≥65años fueron similares a las de los pacientes <65años en todos los grupos de tratamiento.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitisC crónica (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir, GS‑331007, velpatasvir y voxilaprevir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en pacientes con hepatitisC crónica.

Sofosbuvir

Tras la administración oral de Vosevi, sofosbuvir se absorbió rápidamente y la mediana de la concentración plasmática máxima se observó 2horas después de la administración. La mediana de la concentración plasmática máxima de GS‑331007 se observó 4horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0‑24 y de la Cmáx para sofosbuvir (n=1038) fueron de 1665ng•h/ml y 678ng/ml, respectivamente; las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para GS-331007 (n=1593) fueron de 12834ng•h/ml y de 744ng/ml, respectivamente. El AUC0-24 y la Cmáx de sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en sujetos adultos sanos y en pacientes con infección por el VHC.

Velpatasvir

La mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de velpatasvir se observó a las 4horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para velpatasvir (n=1595) fueron de 4041ng•h/ml y de 311ng/ml, respectivamente. Con respecto a los sujetos sanos, (n=137), el AUC0-24 y la Cmáx de velpatasvir fueron un 41% y un 39% menores, respectivamente, en pacientes infectados por el VHC.

Voxilaprevir

La mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de voxilaprevir se observó 4horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para voxilaprevir (n=1591) fueron de 2577ng•h/ml y 192ng/ml, respectivamente. Con respecto a los sujetos sanos, (n=63), el AUC0-24 y la Cmáx de voxilaprevir fueron ambos un 260% mayores en pacientes infectados por el VHC.

Efectos de los alimentos

Cuando Vosevi o sus componentes se administraron juntos y con alimentos, el AUC0-inf y la Cmáx de sofosbuvir fueron un 64% a un 144% y un 9% a un 76% superiores, respectivamente; el AUC0- inf y la Cmáx de velpatasvir fueron un 40% a un 166% y un 37% a un 187% superiores, respectivamente; y el AUC0- inf y la Cmáx de voxilaprevir fueron un 112% a un 435% y un 147% a un 680% superiores, respectivamente. El AUC0- inf de GS‑331007 no varió, y la Cmáx fue un 19% a un 35% menor cuando Vosevi o sus componentes se administraron juntos y con alimentos.

Distribución

El sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 61‑65% y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 1μg/ml y 20μg/ml. La unión de GS‑331007 a proteínas fue mínima en el plasma humano. Tras una dosis única de 400mg de [14C]‑sofosbuvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de aproximadamente 0,7.

Velpatasvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en >99% y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 0,09μg/ml y 1,8μg/ml. Tras una dosis única de 100mg de [14C]‑velpatasvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de 0,5 a 0,7.

Voxilaprevir se une a las proteínas plasmáticas humanas en >99%. Tras una dosis única de 100mg de [14C]‑voxilaprevir en pacientes sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de 0,5 a 0,8.

Biotransformación

El sofosbuvir se metaboliza ampliamente en el hígado para formar el trifosfato análogo nucleosídico farmacológicamente activo GS‑461203. La vía metabólica de activación engloba una hidrólisis secuencial del resto de carboxiléster catalizada por la catepsinaA (CatA) humana o la carboxilesterasa1 (CES1) y una escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de nucleótidos de la tríada de la histidina1 (HINT1) seguida de una fosforilación a través de la vía de biosíntesis nucleotídica de la pirimidina. La desfosforilación da lugar a la formación del metabolito nucleosídico GS‑331007, que no puede refosforilarse eficazmente y carece de actividad contra el VHC invitro. Tras una dosis única por vía oral de 400mg de [14C]-sofosbuvir, GS‑331007 representaba aproximadamente >90% de la exposición sistémica total.

Velpatasvir es principalmente un sustrato del CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con recambio lento. Tras una dosis única de 100mg de [14C]‑velpatasvir, la mayor parte (>98%) de la radioactividad en el plasma era el fármaco parental. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron el velpatasvir monohidroxilado y desmetilado. El velpatasvir inalterado es la principal forma presente en las heces.

Voxilaprevir es principalmente un sustrato de la CYP3A4 con recambio lento. Tras una dosis única de 100mg de [14C]‑voxilaprevir, la mayor parte (aproximadamente el 91%) de la radiactividad en el plasma era el fármaco parental. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron el voxilaprevir hidrolizado y deshidrogenado. El voxilaprevir inalterado es la principal forma presente en las heces.

Eliminación

Tras una dosis única por vía oral de 400mg de [14C]‑sofosbuvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue superior al 92%, con una recuperación aproximada del 80%, el 14% y el 2,5% en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir recuperada en la orina fue GS‑331007 (78%), mientras que el 3,5% se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS‑331007. La mediana de la semivida terminal de sofosbuvir y de GS‑331007 tras la administración de Vosevi fue de 0,5 y 29horas, respectivamente.

Tras una dosis única por vía oral de 100mg de [14C]‑velpatasvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue del 95%, con una recuperación aproximada del 94% y el 0,4% de las heces y la orina, respectivamente. Velpatasvir inalterado fue la principal forma en las heces, pues representó una media del 77% de la dosis administrada, seguida del velpatasvir monohidroxilado (5,9%) y el velpatasvir desmetilado (3,0%). Estos datos indican que la excreción biliar del fármaco parental era la principal vía de eliminación de velpatasvir. La mediana de la semivida terminal del velpatasvir tras la administración de Vosevi fue de unas 17horas.

Tras una dosis única por vía oral de 100mg de [14C]‑voxilaprevir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue del 94%; toda la radiactividad se midió en las heces, nada en la orina. El voxilaprevir inalterado es la principal forma presente en las heces, correspondientes a una media del 40% de la dosis administrada. También se identificaron metabolitos de voxilaprevir en las heces, incluyendo des-[metilciclopropilsulfonamida]-voxilaprevir (22,1%), que se forma en el intestino, deshidro-voxilaprevir (7,5%) y los dos metabolitos des-[metilciclopropilsulfonamida]-oxi-voxilaprevir (5,4% y 3,9%). La excreción biliar del fármaco parental fue la principal vía de eliminación de voxilaprevir. La mediana de la semivida de eliminación terminal de voxilaprevir tras la administración de Vosevi fue de unas 33 horas.

Linealidad/no linealidad

Las AUC del sofosbuvir y GS‑331007 son casi proporcionales a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 200mg y 1200mg. El AUC de velpatasvir aumenta de forma superior a la proporcionalidad desde 5a 50mg, e inferior a la proporcionalidad de 50a 450mg, lo que indica que la absorción de velpatasvir se ve limitada por su solubilidad. El AUC de voxilaprevir (estudiado en condiciones posprandiales) aumenta más que proporcionalmente a la dosis en el intervalo de dosis de 100a 900mg.

Posibilidad de interacciones farmacológicasinvitrode sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir son sustratos de los transportadores de fármacos gp-P y PRCM, mientras que GS‑331007 no lo es. Voxilaprevir, y en menor medida, velpatasvir, también son sustratos de PTAO1B1 y PTAO1B3. Invitro, se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir principalmente por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4, y de voxilaprevir principalmente por CYP3A4.

Ni sofosbuvir ni GS‑331007 son inhibidores de los transportadores de fármacos gp-P, PRCM, proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2), bomba de expulsión de sales biliares (BSEP), PTAO1B1, PTAO1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT)1, y GS‑331007 no es inhibidor de OAT1, OAT3, OCT2 ni de la proteína de expulsión de múltiples fármacos y de toxinas (MATE)1. Ni sofosbuvir ni GS-331007 son inhibidores ni inductores de las enzimas del CYP ni de la uridina glucuronosiltransferasa (UGT)1A1.

Velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos gp-P, PRCM, PTAO1B1, PTAO1B3 y PTAO2B1, ysu participación en interacciones farmacológicas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. En concentraciones clínicamente relevantes, velpatasvir no es inhibidor de los transportadores hepáticos BSEP, la proteína cotransportadora del taurocolato sódico (NTCP), las PTAO1A2 o OCT1, los transportadores renales OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 o MATE1, ni las enzimas CYP ni UGT1A1.

Voxilaprevir es un inhibidor de los transportadores de fármacos gp-P, PRCM, PTAO1B1 y PTAO1B3, y su intervención en las interacciones farmacológicas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de la absorción. En concentraciones clínicamente relevantes, voxilaprevir no es inhibidor de los transportadores hepáticos OCT1, de los transportadores renales OCT2, OAT1, OAT3 o MATE1 ni de las enzimas CYP o UGT1A1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Raza y sexo

No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debidas a la raza o al sexo para sofosbuvir, GS‑331007, velpatasvir o voxilaprevir.

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC mostraron que dentro del intervalo de edad estudiado (18a 85años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir, GS‑331007, velpatasvir o voxilaprevir. Se dispone de los datos farmacocinéticos de 13 pacientes de 75 a 84años de edad; en ellos, la exposición media a voxilaprevir fue un 93% superior a la observada en pacientes de 18 a 64 años.

Insuficiencia renal

En la Tabla15 se muestra un resumen del efecto de diferentes grados de insuficiencia renal (IR) sobre las exposiciones a los componentes de Vosevi comparado con sujetos con función renal normal, como se describe en el texto a continuación.

Tabla 15: Efecto de diferentes grados de insuficiencia renal sobre las exposiciones (AUC) a SOF, GS-331007, velpatasvir y voxilaprevir comparado con sujetos con función renal normal

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal leve (TFGe≥50 y <80ml/min/1,73m2), moderada (TFGe≥30 y <50ml/min/1,73m2), grave (TFGe<30ml/min/1,73m2) y en pacientes con NT que precisan hemodiálisis tras una dosis única de 400mg de sofosbuvir, en comparación con los pacientes con función renal normal (TFGe>80ml/min/1,73m2). GS‑331007 se elimina eficazmente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53%. Tras una dosis única de 400mg de sofosbuvir, una hemodiálisis de 4horas eliminó el 18% de la dosis administrada.

En pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal grave tratados con 200mg de sofosbuvir con ribavirina (n=10) o con 400mg de sofosbuvir con ribavirina (n=10) durante 24semanas o con 90/400mg de ledipasvir/sofosbuvir (n=18) durante 12semanas, las farmacocinéticas de sofosbuvir y GS-331007 fueron consistentes con lo observado en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100mg de velpatasvir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe<30ml/min por Cockcroft-Gault). Voxilaprevir no se elimina por vía renal.

Adicionalmente, la farmacocinética de voxilaprevir se estudió con una dosis única de 100mg de voxilaprevir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe<30ml/min por Cockcroft‑Gault). La farmacocinética de voxilaprevir no ha sido estudiada en sujetos con NT que requerían diálisis (ver sección4.2).

Las farmacocinéticas de sofosbuvir, GS-331007, y velpatasvir se estudiaron en pacientes infectados por el VHC con NT que requerían diálisis tratados con 400/100mg de sofosbuvir/velpatasvir una vez al día durante 12semanas, y se compararon con los pacientes sin insuficiencia renal en los ensayos de fase 2/3 de sofosbuvir/velpatasvir.

Aunque las exposiciones de la combinación de dosis fija de sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir, y voxilaprevir no se evaluaron directamente en pacientes infectados por el VHC con NT que requerían diálisis tras la administración de Vosevi, se espera que las exposiciones de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir sean similares a las observadas después de la administración de 400/100mg de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes infectados por el VHC con NT que requerían diálisis.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras la administración de 400mg de sofosbuvir durante 7días en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clasesB y C de CPT). En comparación con los pacientes con función hepática normal, el AUC0‑24 del sofosbuvir fue un 126% y un 143% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, mientras que el AUC0‑24 de GS‑331007 fue un 18% y un 9% más alta, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (clase A de CPT) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir y a GS‑331007.

La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100mg de velpatasvir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). La exposición plasmática de velpatasvir (AUCinf) fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes control con función hepática normal. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (clase A de CPT) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a velpatasvir.

La farmacocinética de voxilaprevir se estudió con una dosis única de 100mg de voxilaprevir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los pacientes con función hepática normal, el AUCinf de voxilaprevir fue un 299% y un 500% más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada e insuficiencia hepática grave, respectivamente. La fracción no ligada de voxilaprevir fue aproximadamente el doble en los pacientes con insuficiencia hepática grave que los pacientes con insufuciencia hepática moderada o con función hepática normal. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VHC indicó que en pacientes con cirrosis (clase A de CPT) la exposición a voxilaprevir fue un 73% mayor que en pacientes sin cirrosis (ver sección4.2).

Peso corporal

El peso corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a sofosbuvir, a velpatasvir o a voxilaprevir según un análisis farmacocinético poblacional.

Población pediátrica

No se ha establecido la farmacocinética de Vosevi en los pacientes pediátricos (ver sección4.2).

Núcleo del comprimido

Sílice coloidal anhidra

Copovidona

Croscarmelosa sódica

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Celulosa microcristalina

Recubrimiento con película

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Macrogol

Alcohol polivinílico

Talco

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

4 años.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco bien cerrado.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de polipropileno de seguridad a prueba de niños que contienen 28comprimidos recubiertos con película con relleno de poliéster y un desecante con gel de sílice.

Tamaños de envases: cajas con 1frasco de 28comprimidos recubiertos con película.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.