Zavedos, fármaco antimitótico y citotóxico, puede ser utilizado solo o en regímenes de quimioterapia combinada con otros fármacos antineoplásicos.

Zavedos está indicado en el tratamiento de:

Adultos

• Leucemia mieloide aguda para inducción de la remisión como tratamiento de primera línea o para inducción de remisión en pacientes recidivantes o refractarios.

• Leucemia linfocítica aguda como tratamiento de segunda línea.

Población pediátrica

• Leucemia mieloide aguda para inducción de la remisión como tratamiento de primera línea, en combinación con citarabina.

• Leucemia linfocítica aguda como tratamiento de segunda línea.

Posología

La dosis se calcula normalmente basándose en el área de la superficie corporal.

Leucemia mieloide aguda

Adultos: El esquema de dosis aconsejado es 12 mg/m2 diarios, por vía intravenosa, durante 3 días en combinación con citarabina.

Zavedos también puede ser administrado como fármaco único y en combinación a dosis de 8 mg/m2 diarios, por vía intravenosa, durante 5 días.

Población pediátrica: El esquema de dosis aconsejado es 10-12 mg/m2 diarios, por vía intravenosa, durante 3 días, en combinación con citarabina.

Leucemia linfocítica aguda

Adultos: Como fármaco único la dosis aconsejada es 12 mg/m2 diarios, por vía intravenosa, durante 3 días.

Población pediátrica: Como fármaco único la dosis aconsejada es 10 mg/m2 diarios, por vía intravenosa, durante 3 días.

NOTA: Estas son pautas generales. Consulte los protocolos específicos para determinar la dosis exacta.

Insuficiencia renal y/o hepática

No se dispone de datos suficientes para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, pero se debe considerar la reducción de la misma cuando los niveles séricos de bilirrubina y/o creatinina en estos pacientes sean superiores a 2,0 mg/100 ml (ver sección 4.3).

En todos estos esquemas posológicos, deberá tenerse en cuenta el estado hematológico del paciente y las dosis de los otros fármacos antineoplásicos cuando se utilizan en combinación.

Forma de administración

Zavedos concentrado para solución para perfusión solamente se debe administrar lentamente por vía intravenosa a través de un sistema de perfusión intravenoso por el que esté pasando durante 5 a 10 minutos cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5%.

No se recomienda la administración por inyección directa debido al riesgo de extravasación que incluso puede tener lugar aunque haya un retorno adecuado de la sangre mediante la aspiración de la aguja Una administración lenta a través de un sistema de perfusión intravenoso minimizará el riesgo de flebitis y/o extravasación perivenosa que puede conducir a celulitis y necrosis graves. La esclerosis venosa puede originarse por inyecciones en venas pequeñas o por inyecciones repetidas en la misma vena (ver sección 4.4).

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier otra antraciclina o antracenodiona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia hepática y/o renal grave.
• Infecciones no controladas. 
• Miocardiopatías graves, arritmias graves o si se ha padecido recientemente un infarto miocárdico.
• Mielosupresión persistente.
• Tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de hidrocloruro de idarubicina y/o otras antraciclinas y antracenodionas (ver sección 4.4).
• Se debe suprimir la lactancia en madres que estén siendo tratadas con Zavedos (ver sección 4.6).

Zavedos deberá ser administrado sólo bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica.

Esto asegura que pueda llevarse a cabo un tratamiento inmediato y eficaz de las complicaciones graves de la enfermedad (ejemplo: hemorragia, infecciones graves) y/o su tratamiento.

Antes de comenzar el tratamiento con Zavedos los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico previo (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas).

El medicamento puede producir una coloración roja de la orina durante 1-2 días después de su administración y los pacientes deben ser advertidos.

Trastornos cardíacos

La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse por acontecimientos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

Acontecimientos precoces (es decir, agudos).

Los efectos cardiotóxicos precoces de la idarubicina consisten principalmente en taquicardia sinusal y/o anormalidades electrocardiográficas tales como alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T. Además se han notificado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como también bloqueo auriculoventricular y de rama. Estos efectos no anticipan generalmente el desarrollo posterior de un acontecimiento cardiotóxico retardado, rara vez tienen importancia clínica y generalmente no son una razón para interrumpir el tratamiento con idarubicina.

Acontecimientos tardíos (es decir, retardados).

Aunque la cardiotoxicidad retardada se desarrolla, generalmente, de forma tardía en el transcurso del tratamiento con idarubicina o entre los 2 a 3 meses después de finalizar el tratamiento, también se han notificado acontecimientos posteriormente, varios meses o años después de completar el tratamiento. La aparición de una miocardiopatía retardada se manifiesta por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva tales como disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. También se han notificado efectos subagudos tales como pericarditis/miocarditis. La insuficiencia cardiaca congestiva que pone en peligro la vida es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa el efecto tóxico limitante de la dosis acumulativa del fármaco.

No se han definido los límites de la dosis acumulativa para hidrocloruro de idarubicina intravenosa u oral. No obstante, en un 5% de los pacientes que recibieron por vía intravenosa dosis acumulativas de hidrocloruro de idarubicina entre 150 mg/m2 y 290 mg/m2 se notificaron cardiomiopatías asociadas a la terapia. Según los datos disponibles, en los pacientes que recibieron por vía oral dosis totales acumulativas hasta de 400 mg/m2 la probabilidad de padecer cardiotoxicidad era baja.

Un diagnóstico clínico precoz del daño miocárdico inducido por el fármaco, parece ser importante para instaurar un tratamiento farmacológico efectivo.

Deberá evaluarse la función cardíaca antes de que los pacientes se sometan al tratamiento para minimizar el riesgo de que se produzca una alteración cardíaca grave del tipo descrito para otras antraciclinas. El riesgo puede reducirse mediante un seguimiento regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento, interrumpiendo en seguida la administración de idarubicina al primer signo de función alterada. El método cuantitativo apropiado para evaluar repetidamente la función cardiaca (evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) incluye una gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiografía. Se recomienda realizar una evaluación de la función cardiaca previa al tratamiento, mediante un electrocardiograma y, o bien una MUGA o bien una ecocardiografía, especialmente en pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad. Deberán realizarse determinaciones repetidas, por MUGA o por ecocardiografía, de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, particularmente cuando se administren elevadas dosis acumulativas de antraciclinas. La técnica usada para la evaluación deberá concordar a lo largo del seguimiento.

Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área pericárdica/mediastínica, tratamiento anterior con otras antraciclinas o antracenodionas, uso concomitante de fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca u otros fármacos cardiotóxicos (por ejemplo trastuzumab). Las antraciclinas, incluyendo idarubicina, no deberían administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que se realice un cuidadoso seguimiento de la función cardiaca del paciente (ver sección 4.5). En pacientes que reciban antraciclinas tras la finalización del tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente de vida media prolongada como trastuzumab, puede aumentar el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media descrita de trastuzumab es variable. La sustancia puede permanecer en sangre hasta 7 meses. Por ello cuando sea posible, no se deberían administrar antraciclinas hasta pasados 7 meses de la finalización del tratamiento con trastuzumab. En el caso de que no sea posible, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardiaca del paciente.

Se realizará un seguimiento especialmente cuidadoso de la función cardiaca en pacientes que reciban altas dosis acumulativas y en los que tienen factores de riesgo. No obstante, puede aparecer cardiotoxicidad causada por idarubicina con dosis acumulativas más bajas, haya o no factores de riesgo cardiaco.

En lactantes y en niños se debe realizar una evaluación periódica a largo plazo de la función cardiaca puesto que parece que presentan mayor susceptibilidad a la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

Es probable que la toxicidad de idarubicina y de otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.

Trastornos vasculares

Al igual que sucede con otros medicamentos citotóxicos, con el uso de idarubicina se ha notificado la aparición casual de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El medicamento no deberá ser inyectado a pacientes con depresión de médula ósea inducida por terapia previa o radioterapia a menos que el beneficio justifique el riesgo.

Zavedos es un potente supresor de la médula ósea. La mielosupresión ocurrirá en todos los pacientes incluso a las dosis terapéuticas, por lo que se requiere, antes de comenzar el tratamiento y durante cada ciclo de la terapia con idarubicina, la evaluación del perfil hematológico del paciente, incluyendo un recuento diferencial de células blancas en sangre.

La toxicidad hematológica de idarubicina se manifiesta principalmente con leucopenia y /o granulocitopenia (neutropenia) reversibles y dosis dependientes. Éstos son, con más frecuencia, los efectos tóxicos agudos limitantes de la dosis. La leucopenia y la neutropenia son generalmente graves. También pueden producirse trombocitopenia y anemia. Los niveles más bajos de neutrófilos y plaquetas se suelen alcanzar entre los días 10 y 14 después de la administración de idarubucina, pero estos valores suelen normalizarse durante la tercera semana de tratamiento. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia tisular o incluso muerte.

Se deberá disponer de unas instalaciones con laboratorio y de los medios apropiados para monitorizar la tolerancia al fármaco y proteger al paciente de su posible toxicidad. Deberá ser posible instaurar un tratamiento rápido y eficaz en caso de que se produzca un estado hemorrágico grave y/o una infección grave.

Leucemia secundaria

Se han notificado casos de leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo idarubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando tales fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes anteriormente han sido tratados intensamente con medicamentos citotóxicos o cuando se han aumentado escalonadamente las dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de entre 1 y 3 años.

Trastornos gastrointestinales

Idarubicina es emetógena. Generalmente aparece mucositis (principalmente estomatitis y con menor frecuencia esofagitis) de manera temprana, tras la administración del fármaco que, si es grave, puede progresar a ulceraciones de la mucosa en algunos días.  La mayoría de los pacientes se recuperan de este efecto adverso hacia la tercera semana de tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática

La alteración de la función renal y hepática puede afectar a la disponibilidad de idarubicina por lo que estas funciones deberán ser evaluadas mediante las pruebas clínicas convencionales (utilizando como indicadores la bilirrubina y creatinina en suero) antes y durante el tratamiento. En varios ensayos clínicos en Fase III, el medicamento estaba contraindicado cuando los niveles séricos de bilirrubina y/o creatinina excedían de 2 mg/100 ml. Con otras antraciclinas, si los niveles séricos están en un rango de 1,2-2,0 mg/100 ml sus dosis se reducen un 50 % (ver sección 4.2).

Efectos en el lugar de la inyección

Una inyección en un vaso pequeño o inyecciones repetidas en la misma vena pueden causar flebosclerosis. El seguimiento de los procedimientos de administración recomendados puede reducir al mínimo el riesgo de aparición de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2.).

Extravasación

Una extravasación de idarubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares importantes (formación de vesículas, celulitis intensa) y necrosis. En caso de aparición de signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de idarubicina, la perfusión del fármaco deberá interrumpirse inmediatamente.

En casos de extravasación el dexrazoxano puede ser usado para prevenir o reducir las lesiones tisulares.

Síndrome de lisis tumoral

Idarubicina puede inducir hiperuricemia, como consecuencia de un extenso catabolismo purínico que acompaña a una rápida lisis de las células neoplásicas producida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Deberán evaluarse los niveles de ácido úrico en sangre así como los de potasio, fosfato de calcio y creatinina, después del tratamiento inicial. Hidratar, alcalinizar la orina y llevar a cabo una profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede reducir al mínimo las potenciales complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Trastornos inmunológicos

Como consecuencia de la inmunosupresión producida por idarubicina se ve aumentada la susceptibilidad a las infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas (como la de la fiebre amarilla) a pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluyendo idarubicina, puede producir infecciones graves o mortales. La vacunación con vacunas vivas debe ser evitada en pacientes en tratamiento con idarubicina. Las vacunas inactivadas o muertas pueden ser administradas, pero la respuesta a éstas puede verse reducida.

Trastorno en el aparato reproductor

Idarubicina puede causar genotoxicidad. Se recomienda a los hombres y mujeres tratados con hidrocloruro de idarubicina que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante un periodo después del tratamiento.

Se recomienda a los hombres tratados con hidrocloruro de idarubicina, si es apropiado y posible, que pidan consejo referente a la conservación de su esperma antes del tratamiento, debido a que el tratamiento puede causar esterilidad irreversible (ver sección 4.6). Se debe aconsejar a los pacientes que deseen tener hijos tras la finalización del tratamiento, que lo consulten primero con un especialista adecuado.

Zavedos es un potente mielosupresor y su combinación con otros regímenes de quimioterapia que contengan otros medicamentos de acción similar puede llevar a efectos tóxicos aditivos, especialmente sobre la médula ósea, efectos hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4).

El uso de idarubicina junto con otros medicamentos quimioterápicos potencialmente cardiotóxicos o con otros fármacos cardioactivos (por ejemplo bloqueantes de los canales de calcio) requiere un seguimiento de la función cardiaca durante todo el tratamiento (ver sección 4.4).

Puede producirse un efecto mielosupresor aditivo cuando se da radioterapia de forma concomitante o en las 2-3 semanas anteriores al tratamiento con idarubicina.

Los cambios en la función hepática o renal, inducidos por terapias concomitantes pueden afectar al metabolismo, a la farmacocinética, a la eficacia terapéutica y/o a la toxicidad de idarubicina (ver sección 4.4).

No se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas-atenuadas (ejemplo: fiebre amarilla), debido al riesgo de enfermedades sistémicas potencialmente mortales. El riesgo aumenta en pacientes inmunosuprimidos debido a su enfermedad. Se debe utilizar una vacuna inactivada si está disponible.

En la combinación de anticoagulantes orales y la quimioterapia contra el cáncer, se recomienda con frecuencia un aumento de la monitorización del INR (International Normalised Ratio), ya que no se puede excluir el riesgo de una interacción.

Ciclosporina A: La coadministración de ciclosporina A como quimiosensibilizador solo aumentó significativamente la AUC de idarubicina (1,78 veces) y la AUC de idarubicinol (2,46 veces) en pacientes con leucemia aguda. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Puede ser necesario un ajuste de dosificación en algunos pacientes.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de hidrocloruro de idarubicina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). No se debe utilizar idarubicina durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el potencial riesgo al feto. La paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con idarubicina y durante al menos 6,5 meses después de la última dosis. Se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con idarubicina y durante al menos 3,5 meses después de la última dosis (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si idarubicina y sus metabolitos se excretan en leche materna.  Dado que otras antraciclinas se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes causadas por la idarubicina, se debe advertir a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con idarubicina y durante al menos 14 días después de la última dosis. 

Fertilidad

Idarubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Por esta razón, los hombres en tratamiento con idarubicina deben emplear métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 3,5 meses después de la última dosis (ver sección 4.4). Tanto los hombres como las mujeres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

En la tabla a continuación, se listan todas las reacciones adversas de acuerdo a la clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocida (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

* No hay cambios específicos en el segmento ST

** Ver sección 4.4 para signos y síntomas asociados

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Sistema hematopoyético

La mielosupresión pronunciada es la reacción adversa más grave del tratamiento con idarubicina. Sin embargo, es necesaria para la erradicación de las células leucémicas (ver sección 4.4).

Cardiotoxicidad

Es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas con riesgo para la vida y representa una toxicidad acumulativa que limita la dosis.

Gastrointestinal

Estomatitis y causas graves de ulceración de la mucosa, deshidratación causada por vómitos y diarrea; riesgo de perforación de colon, etc.

Vía de administración

Flebitis/tromboflebitis y medidas de prevención, ver sección 4.2; infiltraciones paravenosas no deseadas pueden causar dolor, celulitis grave y necrosis en los tejidos.

Otras reacciones adversas: hiperuricemia

Prevención de los síntomas mediante hidratación, alcalinización de la orina y profilaxis con alopurinol pueden minimizar potencialmente las complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Población pediátrica

Las reacciones adversas son similares en adultos y niños, a excepción de una mayor sensibilidad de los niños a la toxicidad cardíaca inducida por la antraciclina (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Dosis muy altas de idarubicina pueden causar toxicidad miocárdica aguda en 24 h y mielosupresión grave en una o dos semanas. En estos casos se instaurarán diversas medidas tales como transfusiones sanguíneas y protección ambiental del paciente. Se han observado insuficiencias cardíacas retardadas hasta varios meses después de la sobredosis con antraciclinas. Los pacientes deberán ser cuidadosamente observados y en caso de que los signos de insuficiencia cardíaca volviesen a aparecer, deberá instaurarse un tratamiento convencional.