ERWINASE 10.000 UI POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION

Erwinase se utiliza en combinación con otros fármacos quimioterápicos para tratar a pacientes, principalmente niños, con leucemia linfoblástica aguda que han desarrollado hipersensibilidad (alergia clínica o inactivación silente) a la asparaginasa de E.Coli o la asparaginasa pegilada obtenida de E.Coli.

La dosis recomendada es de 25000U/m2 IM o IV, tres veces por semana (lunes, miércoles, viernes) durante dos semanas, para reemplazar cada dosis de pegaspargasa o cada ciclo de tratamiento con asparaginasa.

El tratamiento puede adaptarse en mayor medida de acuerdo con el protocolo local.

Dado que se han observado amplias diferencias en la actividad de la asparaginasa en niños, es posible que la dosis óptima de crisantaspasa varíe de un paciente a otro. Por tanto, se recomienda comprobar el nivel de asparaginasa para poder adaptar la dosis individualmente.

Población pediátrica

La misma posología aplica tanto a niños como a adultos.

La solución de Erwinase se puede administrar por vía intravenosa o por inyección intramuscular.

Para perfusión IV, se recomienda diluir la solución reconstituida de Erwinase en100ml de solución salina normal y administrarla de 1 a 2 horas.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.

• Antecedentes de hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Función hepática gravemente alterada.
• Pancreatitis grave actual o en el pasado asociada al tratamiento con L-asparaginasa.
• Pancreatitis actual no asociada al tratamiento con L-asparaginasa.

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados (o indicados) en la historia clínica del paciente.

La administración de Erwinase puede causar reacciones de hipersensibilidad (reacciones a la perfusión/inyección), entre ellas reacciones que se manifiestan como anafilaxia.

Las reacciones graves son frecuentes.

Se han producido reacciones después de la administración de la primera dosis o las posteriores.

Hay poca o ninguna reactividad cruzada entre la crisantaspasa (L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi) y la L-asparaginasa de E. Coli.

Las reacciones incluyen:

• reacciones limitadas a la zona o cerca del lugar de administración IM o IV y
• otras reacciones, que incluyen:

• reacciones con síntomas compatibles con una reacción anafiláctica y
• reacciones acompañadas de fiebre (ver sección4.8).

Las reacciones pueden comenzar durante la administración o inmediatamente después. En la mayoría de los pacientes, las reacciones locales y no locales se dan en las primeras 24 horas. Se ha notificado el inicio tardío de reacciones dos o más días después de la administración intramuscular de Erwinase.

Aunque la anafilaxia es poco frecuente, debe haber equipamiento disponible para su tratamiento durante la administración, como epinefrina, glucocorticoides IV y oxígeno. En el caso de reacciones de hipersensibilidad graves, se debe suspender el tratamiento con Erwinase (ver sección4.3).

Una vez que un paciente ha recibido tratamiento con una L-asparaginasa concreta como parte de una pauta terapéutica, el retratamiento con la misma L-asparaginasa en un momento posterior (p. ej., uso durante una fase de consolidación posterior) se asocia a un aumento del riesgo de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas. Se han notificado reacciones alérgicas a la asparaginasa de Erwinia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que han desarrollado anteriormente hipersensibilidad a E. Coli, con porcentajes del 3 % al 34%.

El tratamiento con L-asparaginasa, incluyendo crisantaspasa, puede provocar pancreatitis. La pancreatitis inducida por L-asparaginasa puede limitarse a manifestaciones bioquímicas y/o radiológicas, progresar a pancreatitis con síntomas clínicos y ser grave (ver sección4.8). Se ha notificado un desenlace mortal de la pancreatitis debida a productos de L-asparaginasa, incluyendo crisantaspasa.

Es necesario hacer un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática e indicarles que notifiquen inmediatamente los posibles síntomas de pancreatitis. En caso de presunta pancreatitis según los síntomas clínicos, deben determinarse la amilasa y lipasa en suero. En los pacientes tratados con L-asparaginasa, los aumentos de la amilasa y la lipasa en suero pueden ser tardíos o leves o estar ausentes.

Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Erwinase en caso de pancreatitis grave (ver sección4.3).

La hipertrigliceridemia, si es notable, puede contribuir a la aparición de pancreatitis (ver sección4.8).

Se han notificado casos aislados de primera aparición de pancreatitis clínica y detección de formación de pseudoquiste pancreático unos meses después de la administración la última dosis de L-asparaginasa. Es necesario hacer un seguimiento de los pacientes para detectar los signos de pancreatitis de aparición tardía.

Se ha notificado aparición de pancreatitis crónica, así como insuficiencia pancreática persistente (insuficiencia exocrina, p. ej. con malabsorción; intolerancia persistente a la glucosa/diabetes mellitus) con el tratamiento con L-asparaginasa.

El tratamiento con L-asparaginasa, incluyendo crisantaspasa, puede provocar intolerancia a la glucosa e hiperglucemia potencialmente grave.

En algunos pacientes, se ha notificado cetoacidosis.

Es necesario hacer un seguimiento de los pacientes para detectar la aparición de hiperglucemia y sus posibles complicaciones. La hiperglucemia puede tratarse con insulina y posiblemente deba interrumpirse el tratamiento con L-asparaginasa.

La administración de L-asparaginasa, incluyendo crisantaspasa, da lugar a una disminución de la síntesis de proteínas coagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticas, tiempos de coagulación anómalos y anomalías clínicas de la coagulación que pueden causar acontecimientos tromboembólicos y hemorrágicos graves (ver sección4.8).

Los pacientes pueden evaluarse con respecto al inicio en cuanto a los parámetros de coagulación habituales, como el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial, la concentración de fibrinógeno y las concentraciones de antitrombina III, y se les debe hacer un seguimiento con regularidad durante el tratamiento.

Debe considerarse el uso de medidas preventivas. Si se produce una coagulopatía sintomática significativa, además de otras intervenciones clínicamente indicadas, debe interrumpirse el tratamiento con Erwinase hasta que se resuelva el problema. Seguidamente, el tratamiento puede reanudarse de acuerdo con el protocolo local si el beneficio de la administración continuada es mayor que el riesgo de la reexposición.

El tratamiento con L-asparaginasa, y en particular crisantaspasa, puede causar o empeorar una lesión/disfunción hepática (como aumento de las transaminasas y la bilirrubina, esteatosis hepática e insuficiencia hepática). Además, la L-asparaginasa reduce la síntesis de proteínas hepáticas, lo cual da lugar a, p. ej., hipoalbuminemia (ver también Trastornos de coagulación y la sección4.8).

Debe hacerse un seguimiento de la función hepática periódico durante el tratamiento. Ver también sección4.5.

En caso de reacciones adversas hepáticas graves, debe considerarse la suspensión de Erwinase hasta la recuperación completa o casi completa. El tratamiento solo debe reanudarse bajo un seguimiento muy riguroso.

Durante el tratamiento con cualquier asparaginasa como la crisantaspasa, puede producirse toxicidad del SNC, como encefalopatía, convulsiones y depresión del SNC, así como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en inglés) (ver sección4.8).

El PRES se caracteriza en la IRM por lesiones/edema reversibles (de unos días a varios meses), principalmente en la región posterior del cerebro. Los síntomas de PRES son esencialmente presión arterial elevada, convulsiones, cefaleas, alteraciones del estado mental y problemas agudos de visión (sobre todo ceguera cortical o hemianopsia homónima). No está claro si el PRES está causado por la asparaginasa, el tratamiento concomitante o las enfermedades subyacentes. El tratamiento del PRES es sintomático e incluye medidas para tratar las convulsiones. Puede ser necesario suspender o reducir la dosis de los inmunodepresores administrados de forma simultánea. Se debe solicitar asesoramiento a un especialista.

Dado que la hiperamoniemia, si está presente, puede causar toxicidad del SNC o contribuir a la misma, es recomendable medir el amoniaco sérico en los pacientes con toxicidad del SNC. En los pacientes sintomáticos, debe iniciarse el tratamiento pertinente.

Se ha notificado el resultado mortal de la toxicidad del SNC inducida por L-asparaginasa.

La insuficiencia renal puede estar causada o agravarse por el tratamiento de quimioterapia.

Se ha notificado que la L-asparaginasa ejerce actividad inmunodepresora en experimentación animal. Esto debe tenerse en cuenta cuando se use Erwinase de forma simultánea con otros fármacos que pueden reducir la respuesta inmunitaria y aumentar el riesgo de infecciones.

Erwinase solo puede ser administrado por médicos especialistas en el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas.

Este medicamento contiene menos de 23mg de sodio (1mmol) por unidad de dosis; esto es, esencialmente "exento de sodio".

No se han realizado estudios de interacciones.

La asparaginasa no debe mezclarse con otros medicamentos antes de la administración.

El uso concomitante de crisantaspasa y de medicamentos que afectan a la función hepática también puede aumentar el riesgo de alteración de los parámetros hepáticos (p. ej., elevación de la ASTA, ALAT y bilirrubina).

• Metotrexato, citarabina

Los datos preclínicos indican que la administración anterior o simultánea de L-asparaginasa atenúa el efecto del metotrexato y la citarabina. La administración de L-asparaginasa después de metotrexato o citarabina da lugar a un efecto sinérgico. Se desconoce el efecto clínico de la administración de L-asparaginasa dependiente de la secuencia sobre la eficacia del metotrexato y la citarabina.

La crisantaspasa también funciona como “factor de rescate” si se administra 24 horas después de una dosis alta de metotrexato.

• Prednisona

El uso de crisantaspasa en combinación con el tratamiento con prednisona, o inmediatamente antes de este, puede asociarse a un aumento de la toxicidad (puede aumentar el riesgo de alteración de los parámetros de coagulación, como la disminución de los niveles de fibrinógeno y ATIII).

• Vincristina

La administración de crisantaspasa simultánea o inmediatamente antes del tratamiento con vincristina puede asociarse a un aumento de la toxicidad y del riesgo de anafilaxia.

• Imatinib

Se ha notificado que el uso concomitante de imatinib con L-asparaginasa puede asociarse a un aumento de la toxicidad hepática. El uso concomitante de imatinib, por tanto, requiere medidas especiales de precaución.

La crisantaspasa puede afectar a la interpretación de las pruebas de función tiroidea debido a una disminución significativa del nivel de globulina de unión a la tiroxina (TBG) en el suero (ver también “Reacciones adversas”).

Cuando se administre L-asparaginasa, y en particular crisantaspasa, debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones con medicamentos cuya farmacocinética se ve afectada por los cambios inducidos por la L-asparaginasa en la función hepática o en los niveles de proteínas plasmáticas.

Se recomienda administrar alopurinol en caso de nefropatía por ácido úrico, para reducir la hiperuricemia.

Para conocer los efectos relacionados de la coadministracióncon quimioterapia, consulte la Ficha Técnica o el Resumen de Carásterísticas del Producto de la quimioterapia elegida.

Embarazo:

No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de L-asparaginasa en mujeres embarazadas. Se ha observado teratogenicidad en estudios con animales (ver sección5.3).

Erwinase no se recomienda durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil y hombres que deseen engendrar un hijo y que no estén utilizando métodos anticonceptivos, a menos que esté claramente indicado.

Lactancia:

Se desconoce si L-asparaginasa se excreta en la leche materna. La excreción de L-asparaginasa no se ha estudiado en animales. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes, por lo que Erwinase no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad:

Se desconocen los efectos de la crisantaspasa en la fertilidad.

No se dispone de datos. Se debe tener en cuenta la posibilidad de depresión del SNC, náuseas y vómitos al conducir y utilizar máquinas.

a) Resumen del perfil de seguridad

Las dos reacciones adversas más frecuentes son:

• Hipersensibilidad, especialmente urticaria, fiebre, broncoespasmo, artralgia, angioedema, hipotensión, otras reacciones alérgicas o shock anafiláctico.En caso de reacción de hipersensibilidad grave, es necesario suspender el tratamiento de inmediato y no reanudarlo (ver sección4.4).
• Las anomalías de la coagulación, debidas a la alteración de la síntesis de proteínas, representan la segunda clase de reacciones adversas más frecuente.Los trastornos de la coagulación como consecuencia de una reducción del número de factores de coagulación de inhibidores de la coagulación (como antitrombina III, proteínas C y S), la hipofibrinogenemia, el aumento del tiempo de protrombina, el aumento del tiempo de tromboplastina parcial y la disminución del nivel del plasminógeno pueden provocar complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. Se ha notificado trombosis potencialmente mortal de los vasos sanguíneos periféricos, pulmonares o del sistema nervioso central o con efectos tardíos residuales que depende de la ubicación de la oclusión. Otros factores de riesgo que contribuyen a la aparición de anomalías de la coagulación son la propia enfermedad, el tratamiento concomitante con corticoesteroides los y catéteres venosos centrales (ver sección4.4).

Por lo general, las reacciones adversas son reversibles.

b) Lista tabulada de reacciones adversas

Los datos sobre reacciones adversas de la Tabla1 se han establecido a partir de 3 estudios clínicos (100EUSA12, AALL07P2 y Protocolo de tratamiento principal Erwinaze [EMTP]) con crisantaspasa en 1028 pacientes (principalmente pacientes pediátricos), la mayoría de los cuales tenían leucemia linfoblástica, así como de la experiencia postcomercialización con crisantaspasa y otras preparaciones de L-asparaginasa en pacientes pediátricos y adultos.

Se sabe que algunas de las reacciones adversas que se enumeran a continuación están asociadas a tratamientos quimioterápicos de varios fármacos (p. ej., las reacciones derivadas de depresión de la médula ósea e infecciones).

Definiciones de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

c) Descripción de algunas reacciones adversas

Especialmente reacciones compatibles con reacciones anafilácticas (p. ej., hipotensión, broncoespasmo/sibilancias, hipoxia, dificultad respiratoria/disnea, disfagia, rinitis, angioedema, urticaria, erupción cutánea, prurito, eritema, palidez y/o malestar); reacciones febriles, con escalofríos, rubor, hipertensión, taquicardia, vómitos, náuseas y/o cefalea) y reacciones p. ej., con síntomas musculoesqueléticos como artralgia y manifestaciones cutáneas como púrpura/petequias (ver sección4.4).

La pancreatitis inducida por L-asparaginasa puede limitarse a manifestaciones bioquímicas y/o radiológicas, progresar a pancreatitis con síntomas clínicos y ser grave (ver sección4.4).

Se ha notificado un desenlace mortal de la pancreatitis debida a productos de L-asparaginasa, especialmente crisantaspasa.

En casos raros, se ha observado síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) durante el tratamiento con asparaginasa. (ver sección4.4).

Como con la mayoría de las proteínas terapéuticas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antifármaco (AAF) contra la crisantaspasa.

En un estudio con tratamiento con crisantaspasa administrada por vía IM (estudio AALL07P2), 6 de los56 (11%) pacientes tratados con crisantaspasa desarrollaron anticuerpos contra la crisantaspasa. De los 6 pacientes con AAF positivos, uno experimentó una reacción de hipersensibilidad (2%,1de56). Ninguno de los 6 pacientes tenía anticuerpos neutralizantes.

En un estudio con tratamiento con crisantaspasa administrada por vía IV (estudio 100EUSA12), 4 de los 30 (13,3%) pacientes tratados con crisantaspasa desarrollaron anticuerpos contra la crisantaspasa. De estos 4 pacientes, 3 experimentaron una reacción de hipersensibilidad (10%, 3 de 30). Ninguno de los 4 pacientes tenía anticuerpos neutralizantes.

Los análisis de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del análisis y pueden estar influidos por varios factores como la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra la crisantaspasa con la incidencia de los anticuerpos contra otros medicamentos podría ser equívoca.

d) Población pediátrica

En comparación con los niños, la incidencia de toxicidad hepática, pancreática y de acontecimientos tromboembólicos venosos puede ser mayor en adolescentes y adultos jóvenes.

e) Otras poblaciones especiales

No se han identificado poblaciones de pacientes específicas en las que el perfil de seguridad sea diferente del definido anteriormente.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de asparaginasa. No se dispone de datos sobre la eliminación (peritoneal o mediante hemodiálisis) del medicamento. La sobredosis de asparaginasa puede provocar intoxicación crónica, que se caracteriza por el deterioro de la función hepática o renal. A los pacientes que reciban accidentalmente una sobredosis de L-asparaginasa se les debe hacer un seguimiento riguroso y deben recibir algún tratamiento sintomático y de apoyo adecuado. En caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente la administración de L-asparaginasa.